Хвороба Каролі (вроджена сполучена кавернозна ектазія жовчних проток) — рідкісне спадкове захворювання, що характеризується сегментарною дилатацією великих внутрішньопечінкових жовчних проток (ВЖП), які при візуалізації та гістопатологічному дослідженні виглядають, як кісти. Хворобу Каролі зазвичай діагностують у осіб підліткового віку, та у пацієнтів часто відмічають рецидивні епізоди холангіту.

Хворобу Каролі діагностують спорадично, без сімейного анамнезу цього захворювання, хоча існують рідкісні випадки аутосомно-домінантного наслідування та асоціації з аутосомно-домінантним полікістозом нирок.

Хвороба Каролі може бути дифузною або обмеженою. Класична хвороба Каролі — вада розвитку жовчовивідних шляхів, тоді як синдром Каролі належить до супутнього вродженого фіброзу печінки (Umar J. et al., 2023).

Охарактеризовано 2 типи хвороби Каролі:

• тип I, або проста хвороба Каролі: кістозне розширення великих ВЖП;
• тип II, також відомий як синдром Каролі: поєднання невеликого розширення жовчних проток і вродженого фіброзу печінки або цирозу печінки з/або портальною гіпертензією.

Точні показники рівня захворюваності невідомі, оскільки цей патологічний стан діагностують рідко, але його виявляють у близько 1 з 10 000 осіб. До захворювання однаково схильні чоловіки та жінки, частіше особи азійського походження.

Причини хвороби Каролі

Хворобу Каролі вперше охарактеризовано у 1958 р. доктором Жаком Каролі, французьким гастроентерологом, який побачив «необструктивне мультифокальне сегментарне розширення інтрапечінкових жовчних проток». Хвороба Каролі — генетичне захворювання з патологією гена PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1 — полікістозна ниркова та печінкова хвороба 1), при якому уражується білок, що називається фіброцистином.

Цей білок експресується в кількох системах органів: ниркових трубчастих клітинах, холангіоцитах печінки та підшлунковій залозі. Генетичні аномалії в цьому білку призводять до фіброцистових змін у нирках та печінці.

У печінці цей білок знаходиться на війках на люмінальній стороні холангіоцитів і є важливим рецептором сигнального білкового шляху, який контролює склад жовчі. Цей білок сприймає механічні, хімічні та осмотичні стимули у жовчі, які за допомогою складних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів змінюють склад жовчі. Цей білок також відіграє роль у нормальному розвитку печінки і нирок, контролюючи проліферацію клітин. Отже, повна відсутність або серйозна аномалія цього білка може спричинити структурне ушкодження паренхіми печінки, що проявляється у грубих кістозних розширеннях під час хвороби Каролі, яке зрештою призводить до фіброзу печінки. Це кістозне розширення зумовлює застій жовчі та формування сладжу, які викликають внутрішньопечінковий літіаз та обструкцію, а на ранніх стадіях проявляються у вигляді холангіту.

Хворобу Каролі часто діагностують при аутосомно-рецесивному захворюванні нирок (autosomal recessive polycystic kidney disease — ARPKD).

Симптоми хвороби Каролі

Оскільки при хворобі Каролі можуть уражатися як нирки, так і печінка, клінічні прояви захворювання проявляються у вигляді ниркових та печінкових ускладнень.

Першим проявом захворювання є полікістоз нирок, що відмічається у новонароджених (ARPKD). Порушення функції печінки розвиваються у пізнішому віці, оскільки експресія ураженого гена фіброцистину в холангіоцитах відносно нижча, ніж у клітинах ниркових канальців.

У пацієнтів фіксуються епізоди рецидивного бактеріального холангіту:

• біль в животі;
• гарячка;
• озноб;
• жовтяниця;
• нудота та блювання;
• свербіж (викликаний гіпербілірубінемією внаслідок розвитку внутрішньопечінкового холестазу).

Рідко патологія проявляється у осіб старшого віку, після розвитку фіброзу печінки у пацієнтів розвиваються симптоми та ознаки портальної гіпертензії, такі як асцит та кровотеча з варикозно розширених вен. Пацієнти з хворобою Каролі наражаються на підвищений ризик розвитку холангіокарциноми.

При фізичному огляді у пацієнта відмічається:

• болісність у правому верхньому квадранті з негативним симптомом Мерфі;
• гепатомегалія;
• жовтушність склер;
• після розвитку фіброзу печінки можна діагностувати усунення тупості печінки при перкусії, що вказує на асцит;
• зірчасті невуси (ознака цирозу печінки).

Діагностика хвороби Каролі

При хворобі Каролі за результатами лабораторних досліджень у плазмі крові можливе встановлення лейкоцитозу, підвищених рівнів лужної фосфатази та прямого білірубіну, що вказує на холангіт. Синтетична функція печінки зазвичай зберігається.

Інструментальні дослідження:

• ультразвукове дослідження (УЗД) — діагностуються мішкоподібні розширення ВЖП, внутрішньопротокові перемички: ехогенні перегородки, що перетинають розширений просвіт жовчної протоки; дрібні гілки ворітної вени, частково або повністю оточені розширеними жовчними протоками; внутрішньопротокове каміння;
• комп’ютерна томографія (КТ) черевної порожнини — діагностується дисморфія печінки з грубими розширеннями й іноді характерною ознакою «центральної точки», яка є темним кістозним розширенням навколо центральної світлої плями, що позначає портальний тракт. Також можна діагностувати внутрішньопечінкові канальці жовчних проток;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) — Т₁ (гіпоінтенсивна дилатація вродженого або первинного ВЖП), Т₂ (гіперінтенсивний сигнал), T₁ C+ (Gd): посилення центральних портальних корінців у розширеному вродженому або первинному ВЖП);
• ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) або магнітна ретроградна холангіопанкреатографія (МРХПГ) — виявляються необструктивні кістозні розширення, що сполучаються з жовчним деревом;
• біопсія печінки — проводиться рідко, і під час її виконання показанням є пошук ознак супутнього фіброзу печінки (Suchy F. et al., 2023).

Лікування хвороби Каролі

Основою терапії хвороби Каролі є індивідуалізована та підтримувальна терапія. Холангіт, викликаний обструкцією жовчовивідних шляхів, лікують антибіотиками, механізм дії яких спрямований на грамнегативні та анаеробні палички.

Згідно з результатами дослідження карбапенеми та цефазолін погано проникають у рідину кісти печінки. При кістах нирок триметоприм-сульфаметоксазол діє краще, але дані про кісти печінки відсутні. На дифузію антибіотиків та інфіковані кісти може додатково впливати підвищена проникність кровоносних судин, викликана запаленням. Повторні курси антибіотиків, дренування та хірургічні процедури можуть призвести до появи бактеріальних резистентних штамів. Фторхінолони (ципрофлоксацин) та цефалоспорини III покоління залишаються стандартом терапії інфекцій кіст печінки. Хоча немає доказів, комбінація ципрофлоксацину з цефалоспорином може бути доцільною у тяжких випадках.

Ефективність лікування антибіотиками та ерадикація інфекції визначаються нормалізацією температури тіла та рівня С-реактивного білка, а також наявністю як мінімум 2 негативних результатів бактеріального посіву крові.

Іноді необхідний жовчний дренаж — у вигляді встановлення біліарного стента за допомогою ЕРХПГ або черезшкірного катетера (ЧШК). ЧШК ефективніший при дренуванні внутрішньопечінкової обструкції. Пацієнтам іноді потрібне встановлення постійних катетерів з періодичним промиванням та заміною катетера.

При тяжкому перебігу холестазу рекомендовано приймати урсодезоксихолеву кислоту (наприклад препарат Урсофальк).

Як тільки розвивається фіброз печінки, він призводить до портальної гіпертензії та її наслідків у вигляді кровотечі з варикозно розширених вен та рецидивного асциту, які слід лікувати так само, як і при цирозі печінки, наприклад, за допомогою неселективних блокаторів бета-адренорецепторів, діуретиків, лігування.

Хірургічне лікування

Своєчасне хірургічне лікування потрібне пацієнтам із хворобою Каролі через розвиток холангіокарциноми.

У 80% випадків у пацієнтів з хворобою Каролі діагностують ураження 1 частки печінки (монолобарне), воно зазвичай локалізується в лівій частці, тоді як праве монолобарне захворювання діагностують вкрай рідко. Пацієнти з монолобарним ураженням мають більш сприятливий прогноз. Основний принцип резективної хірургії повинен включати повну резекцію будь-якої патологічної жовчної протоки, щоб уникнути розвитку рецидиву захворювання або онкопатології.

Ризик канцерогенезу та рецидиву холангіту з часом підвищується, з цих причин хірургічне радикальне лікування має бути проведене якомога раніше і з метою видалення всіх патологічних жовчних проток. Результати операції суттєво залежать від передопераційного ведення та наявності інфекційних ускладнень до операції (Ruzzenente A. et al., 2020).

Залежно від ступеня кістозного новоутворення існують рекомендації для терапії хвороби Каролі щодо виконання сегментектомії, лобектомії або гепатикоєюностомії. Єдиним доступним зараз радикальним методом лікування синдрому Каролі є трансплантація печінки. Існує 3 показання до трансплантації печінки при синдромі Каролі: печінкова декомпенсація, рецидивний холангіт, що не піддається терапії, та розвиток осередкової аденокарциноми (Umar J. et al., 2023).

Прогноз хвороби Каролі

Прогноз хвороби Каролі варіює залежно від ступеня генетичної аномалії (делеції або мутації гена), а також залучення до патологічного процесу різних органів.

При рецидивній обструкції жовчовивідних шляхів та фіброзі печінки, холангіті та/або портальній гіпертензії згідно з висновками дослідження найкращі результати терапії при монолобарній резекції печінки та трансплантації печінки (Umar J. et al., 2023).

Рецидивний холангіт та цироз печінки пов’язані з рівнем летального наслідку на 20–40% та подальшим погіршенням стану на 44–80% через прогресуючу дисфункцію печінки та тяжкі форми інфекційних ускладнень (Ruzzenente A. et al., 2020).