Хвороба Дар’є

Визначення

Хвороба Дар’є (фолікулярний кератоз Дар’є, хвороба Дар’є — Уайта) — це рідкісне спадкове захворювання шкіри, що належить до групи генодерматозів. Успадковується за аутосомно-домінантним типом з високою пенетрантністю і змінною експресивністю.

Хвороба Дар’є — генетичне захворювання з передбачуваною поширеністю близько 1:100 000 осіб. Згідно з епідеміологічними спостереженнями, захворювання частіше діагностують у чоловіків, ніж у жінок (Ettinger M. et al., 2024).

Захворювання виявляють у всьому світі, незалежно від етнічної приналежності. Хвороба Дар’є входить до групи акантолітичних дерматозів, поряд із хворобою Хейлі-Хейлі та хворобою Гровера, з якими вона має загальні гістопатологічні риси.

Згідно з результатами дослідження, існує можливий зв’язок між хворобою Дар’є та низкою системних станів:

• серцево-судинні захворювання — передбачається зв’язок із підвищеним ризиком розвитку серцевої недостатності, що, ймовірно, пов’язане з порушенням кальцієвого обміну в ендоплазматичному ретикулумі. При цьому підвищення ризику інфаркту міокарда не зафіксовано;
• ендокринні порушення — за деякими даними, для пацієнтів із хворобою Дар’є характерна підвищена дисфункція β-клітин підшлункової залози, що може свідчити про високу коморбідність із цукровим діабетом;
• неврологічні та психіатричні порушення — у шведському когортному дослідженні виявлено асоціацію хвороби Дар’є з розумовою відсталістю. Окремі клінічні дані вказують на можливий зв’язок з біполярним афективним розладом, проте потрібне подальше підтвердження.

Таким чином, незважаючи на первинний шкірний прояв, хвороба Дар’є може мати мультисистемні асоціації, що підкреслює необхідність комплексного підходу до ведення пацієнтів із цим генодерматозом (Schmieder S.J. et al., 2023).

Причини хвороби Дар’є

Хвороба Дар’є зумовлена мутаціями в гені ATP2A2, що кодує сарко-/ендоплазматичний ретикулярний кальцієвий АТФазний насос 2 (SERCA2). Дисфункція цього насосу порушує гомеостаз кальцію в ендоплазматичному ретикулумі, що призводить до порушення міжклітинних контактів, зокрема деструкції десмосом, та формування акантолізу — ключової гістологічної ознаки захворювання.

Існує кілька гіпотез, що пояснюють розвиток хвороби:

• основна гіпотеза вказує на те, що втрата функції SERCA2 призводить до зниження внутрішньоклітинної концентрації кальцію, порушуючи складання та стабільність десмосомальних комплексів, необхідних для міжклітинної адгезії, що спричиняє акантолітичний процес;
• альтернативна гіпотеза передбачає, що агрегати мутантного SERCA2, що не піддаються деградації, накопичуються в ендоплазматичному ретикулумі, викликаючи його стрес, і запускають процеси дискератозу та акантолізу, що додатково посилює клінічну картину (Ettinger M. et al., 2024).

Хвороба Дар’є успадковується за аутосомно-домінантним типом і характеризується високою пенетрантністю, але варіабельною експресивністю. Це означає, що практично у кожного носія мутації виявляють симптоми захворювання, проте тяжкість, локалізація та вираженість клінічних проявів можуть суттєво варіювати у різних пацієнтів, навіть у межах однієї сім’ї.

Відсутність виражених симптомів у родичів або їх слабка вираженість можуть призвести до недооцінки сімейного анамнезу, тому необхідно дотримуватися обережності. Негативний сімейний анамнез не виключає діагнозу хвороби Дар’є (Schmieder S.J. et al., 2023).

Фактори, що погіршують перебіг хвороби Дар’є

Стан шкіри при хворобі Дар’є може погіршуватися під впливом зовнішніх факторів, таких як:

• ультрафіолетове випромінювання (сонячне світло);
• підвищена температура довкілля;
• піогенні інфекції;
• механічне подразнення, тертя чи травма шкіри.

Ці фактори можуть провокувати загострення, і тому потрібна особлива увага при веденні пацієнтів.

Сегментарні форми хвороби Дар’є та мозаїцизм

Хвороба Дар’є може проявлятися у вигляді сегментарних форм, що обумовлено особливостями генетичного мозаїцизму, характерного для аутосомно-домінантних захворювань. У літературі описано два типи сегментарного розподілу хвороби, що відповідають двом типам мозаїцизму.

Мозаїцизм І типу розвивається внаслідок постзиготичної мутації у пацієнта без генералізованої форми захворювання. Це означає, що мутація розвивається після запліднення і знаходиться тільки в частині соматичних клітин. У дерматологічній практиці це проявляється як обмежені ділянки ураженої шкіри, що чергуються з ділянками нормальної шкіри. Розподіл вогнищ ураження часто відповідає лініям Блашко, які відображають шлях ембріональної міграції кератиноцитів.

Цей варіант може бути помилково прийнятий за ізольовану форму захворювання, але при генетичному тестуванні в уражених ділянках діагностують мутацію ATP2A2, тоді як в неуражених ділянках мутація відсутня. Сегментарний варіант хвороби Дар’є I типу не пов’язаний із успадкованою формою захворювання, але може бути переданий у спадок, якщо мутація відзначається у гермінативних клітинах.

Мозаїцизм II типу розвивається у пацієнтів, які вже мають гетерозиготну мутацію у всіх клітинах організму, тобто спадкову форму хвороби Дар’є. У таких пацієнтів відбувається друга постзиготична мутація в межах раніше мутантного алеля, що призводить до утворення клонів клітин із двома мутантними алелями (втрата гетерозиготності).

Ці ділянки стають гомозиготними за мутацією, що спричиняє більш тяжкі клінічні прояви, ніж у решті ураженої шкіри. Візуально це виглядає як лінійні або сегментарні зони посиленого ураження, накладені на фон генералізованого захворювання. Як і при мозаїцизмі I типу, розподіл часто слідує лініям Блашко.

Таким чином, розрізняють два клінічні варіанти сегментарної форми хвороби Дар’є:

• сегментарна форма типу I — обмежені лінійні або сегментарні ураження за відсутності системних проявів;
• сегментарна форма II типу — ділянки вираженого ураження у пацієнтів із генералізованою формою хвороби (Schmieder S.J. et al., 2023).

Симптоми хвороби Дар’є

Хвороба Дар’є характеризується множинними гіперкератотичними папулами і бляшками, зазвичай червоного або коричневого кольору, які формуються переважно в себорейних та інтертригінозних зонах — на шкірі грудей, спини, шиї, обличчя, пахвових западинах, пахових складках і під молочними залозами. Захворювання, як правило, дебютує у підлітковому віці, частіше з висипом на верхній частині тулуба або шиї.

Папули та бляшки можуть бути:

• папіломатозними або верукозними (бородавчастого типу);
• супроводжуватися болючими тріщинами;
• схильні до вторинного інфікування, особливо в складках;
• мати неприємний запах, що посилюється при мацерації та запаленні в інтертригінозних зонах.

Клінічний перебіг захворювання погіршується під впливом ультрафіолетового випромінювання, тертя, спеки та підвищеного потовиділення.

Позасистемні прояви хвороби Дар’є:

• нігтьові зміни — у близько 90% пацієнтів відзначають характерні нігтьові порушення, включаючи поздовжні біло-червоні смуги, V-подібні виїмки на дистальному краї нігтьової пластини, підвищену ламкість нігтів (Suryawanshi H. et al., 2017);
• зміни слизової оболонки — у близько 50% пацієнтів відзначають ураження слизової оболонки порожнини рота, частіше на піднебінні та щоках. Клінічно це щільні білі або червоні папули, можливі кірки або поверхневі виразки, які зазвичай мають безсимптомний перебіг.

У деяких пацієнтів із хворобою Дар’є виявляють неврологічні та психіатричні прояви, включаючи епілепсію та розумову відсталість; депресію та розлади настрою (Ettinger M. et al., 2024).

З боку органа зору при хворобі Дар’є описано блефарит, синдром «сухого» ока.

Клінічні форми хвороби Дар’є:

• сегментарний варіант — пов’язаний з мозаїцизмом мутації гена ATP2A2, проявляється лінійними ураженнями шкіри, часто вздовж ліній Блашко;
• акральний геморагічний варіант — рідкісний підтип, що характеризується петехіями або геморагічним висипом на дистальних ділянках кінцівок. Часто провокується механічною травмою;
• веруциформний акрокератоз Хопфа — розглядається як алельний варіант хвороби Дар’є, викликаний певними місенс-мутаціями в ATP2A2. Характеризується змінами нігтів, ямками на долонях та підошвах, більш частим початком у молодому віці (Schmieder S.J. et al., 2023).

Діагностика хвороби Дар’є

Діагностика хвороби Дар’є ґрунтується на клінічній оцінці та підтверджується результатами гістопатологічного дослідження ураженої шкіри. Ключовими гістологічними ознаками є:

• акантоліз (втрата міжклітинних зв’язків в епідермісі);
• дискератоз із наявністю характерних тілець;
• гіперкератоз та папіломатоз.

Збір сімейного анамнезу може бути необхідний для виявлення спадкової природи захворювання. Однак з огляду на високу пенетрантність та варіабельну експресивність мутацій гена ATP2A2 наявність захворювання у родичів може не фіксуватися в анамнезі. Це унеможливлює виключення діагнозу тільки на підставі відсутності сімейних випадків (Schmieder S.J. et al., 2023).

Диференційна діагностика хвороби Дар’є

Диференційний діагноз хвороби Дар’є охоплює широкий спектр дерматозів з клінічними та гістологічними перехресними ознаками (таблиця) (Ettinger M. et al., 2024).

Пацієнтів із підозрою на хворобу Дар’є слід ретельно обстежити на наявність супутніх шкірних інфекцій, особливо:

• стафілококових інфекцій, що часто ускладнюють перебіг захворювання;
• герпетичних уражень, у тому числі ектими або герпетиформної екземи (eczema herpeticum), яка може бути життєзагрозливою при генералізованому поширенні.

При виявленні вторинної інфекції необхідне негайне втручання, оскільки може значно підвищуватись захворюваність та летальність при хворобі Дар’є, особливо у пацієнтів з вираженими шкірними ерозіями або імунокомпрометованим статусом (Schmieder SJ et al., 2023).

Лікування хвороби Дар’є

На сьогодні не існує патогенетичного лікування хвороби Дар’є, проте доступні різні терапевтичні стратегії, спрямовані на контроль симптомів та профілактику загострень. Основу ведення захворювання становить усунення провокуючих факторів, таких як вплив ультрафіолетового випромінювання, тепла, тісного одягу та тертя шкірних складок, психоемоційного стресу, суперінфекцій.

Пацієнтам рекомендовано:

• уникати інсоляції та теплового впливу;
• носити вільний дихаючий одяг;
• використовувати сонцезахисні засоби;
• дотримуватися щоденної гігієни шкіри.

З урахуванням аутосомно-домінантного механізму наслідування хвороби пацієнтам та їхнім сім’ям слід запропонувати генетичне консультування.

Місцева терапія — для контролю запалення, гіперкератозу та профілактики вторинних інфекцій:

• кератолітики (молочна кислота, сечовина, комбінації вітамінів A та E) — пом’якшення та усунення гіперкератозу та лущення;
• глюкокортикостероїди (місцеві) — протизапальна дія, зменшення вираженості свербежу;
• ретиноїди (наприклад третиноїн) — регуляція диференціювання кератиноцитів, зниження гіперкератозу;
• антисептичні розчини (октенідин, хлоргексидин) — профілактика вторинних інфекцій (бактеріальних, грибкових);
• 5-флуороурацил (місцеве застосування) — антипроліферативний ефект (у поодиноких випадках);
• місцеві інгібітори кальциневрину (наприклад такролімус, пімекролімус) — альтернатива кортикостероїдам при тривалому застосуванні (Hanna N. et al., 2021).

При великих, тяжких або рефрактерних формах хвороби показана системна терапія:

• системні ретиноїди (ацитретин, ізотретиноїн, алітретиноїн) — зменшують вираженість гіперкератозу та запалення;
• інгібітор глюкозилцерамідсинтази (міглустат) — експериментальний препарат; покращує адгезію десмосом у кератиноцитах;
• налтрексон — застосовують у деяких випадках для контролю свербежу та запалення;
• аналоги вітаміну D₃ (кальципотріол, такальцитол) — регуляція диференціювання епітелію, протизапальна дія;
• антибіотики / противірусні препарати — за наявності вторинної інфекції (стафілокок, герпес).

До додаткових терапевтичних підходів належать:

• лазерна терапія (наприклад CO-лазер, ербієвий лазер YAG, імпульсний барвник, фотодинамічна терапія) для усунення гіперкератотичних уражень;
• хірургічне висічення — при виражених, обмежених ділянках гіперкератозу;
• фотодинамічна терапія — в окремих випадках;
• біологічна терапія (у пацієнтів з резистентністю або тяжким перебігом) — анти-інтерлейкін (IL)-17A/IL-23A (секукінумаб, гуселькумаб), анти-(IL)-4/IL-13 (дупілумаб, тралокінумаб) внутрішньом’язово (Ettinger M. et al., 20).

Ускладнення хвороби Дар’є

Одним із значних ускладнень хвороби Дар’є є підвищена сприйнятливість пацієнтів до бактеріальних та вірусних шкірних інфекцій. До найпоширеніших інфекцій належать викликані ВПЛ, вірусом простого герпесу та поксвірусами. Ці інфекції можуть значно посилювати перебіг основного захворювання та призводити до підвищеної захворюваності (Schmieder S.J. et al., 2023).

Прогноз хвороби Дар’є

Хвороба Дар’є є хронічною патологією з ремітуючим перебігом, що зберігається протягом усього життя пацієнта. Незважаючи на відсутність повного лікування, усунення провокуючих факторів та своєчасне адекватне лікування дозволяють суттєво зменшити вираженість симптомів та контролювати перебіг захворювання (Schmieder S.J. et al., 2023).