Гострий мієлолейкоз: визначення

Гострий мієлолейкоз (скор. ГМЛ; син. гострий мієлобластний лейкоз; гострий мієлоцитарний лейкоз; гострий нелімфобластний лейкоз; гострий мієлогенний лейкоз) — це злоякісне новоутворення мієлоїдного паростка крові, при якому відзначається швидке розмноження патологічно змінених білих клітин крові, під час накопичення яких у кістковому мозку пригнічується ріст нормальних клітин крові, що, своєю чергою, призводить до зменшення кількості еритроцитів, нормальних лейкоцитів і тромбоцитів.

ГМЛ: етіологія

У більшості випадків ГМЛ є ідіопатичним. Генетична схильність, вплив іонізуючого випромінювання, різних хімічних речовин та фармакотерапевтичних засобів є залученими до процесу розвитку ГМЛ. Проте випадки ГМЛ із точно встановленою етіологією захворювання діагностують досить рідко.

Наразі відсутні прямі докази, що вказують на вірусну етіологію ГМЛ.

Генетична схильність. Злоякісні новоутворення мієлоїдного паростка крові зазвичай розвиваються у дорослих спорадично; генетична схильність до ГМЛ у них визначається рідко.

Проте злоякісні новоутворення мієлоїдного паростка крові є важливою групою захворювань, що постійно збільшується. До гермінальних мутацій, наявність яких пов’язана з підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень мієлоїдного паростка крові, належать мутації генів CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6 та GATA2.

Злоякісні новоутворення мієлоїдного паростка крові з гермінальною (зародковою) схильністю є ознакою кількох добре описаних клінічних синдромів, включно із захворюваннями з недостатністю кісткового мозку, наприклад, анемія Фанконі, синдром Швахмана — Даймонда, анемія Даймонда — Блекфана та захворювання з порушенням біології теломерів, наприклад, вроджений дискератоз. Оскільки нові мутації та асоціації постійно додаються до переліку, який швидко збільшується, стає очевидним той факт, що генетична схильність відіграє більшу роль, ніж вважалося раніше.

Кілька генетичних синдромів з анеуплоїдією хромосомою соматичних клітин, наприклад, синдром Дауна, пов’язані з підвищеною частотою розвитку ГМЛ.

Спадкові захворювання з порушенням процесів репарації ДНК, наприклад, анемія Фанконі, синдром Блума та синдром атаксії — телеангіектазії (синдром Луї — Бар) також асоціюються з ГМЛ. Кожний із зазначених синдромів пов’язаний з унікальною клінічною картиною та нетиповими токсичними ефектами хіміотерапевтичних засобів, наявність яких у пацієнта потребує ретельного спостереження та кваліфікованого догляду.

Спадковий агранулоцитоз (агранулоцитоз Костмана) спричинений мутаціями генів, що кодують рецептор гранулоцитарного колонієстимулювального фактора (Г-КСФ) та еластазу нейтрофілів, є ще одним захворюванням, який здатний трансформуватися в ГМЛ.

Вплив різних лікарських засобів, хімічних речовин та іонізуючого випромінювання. Застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів є основною причиною розвитку ятрогенного ГМЛ.

Лейкози, які пов’язані із застосуванням алкілуючих хіміотерапевтичних засобів, розвиваються в середньому через 4–6 років після їх впливу. У пацієнтів із цими лейкозами часто відзначаються мультилінійна дисплазія та моносомія за 5-ю або 7-ю хромосомою або ж визначаються аберації в них.

Лейкози, які пов’язані із застосуванням інгібіторів топоізомерази II, розвиваються через 1–3 роки після їх впливу. У пацієнтів із цими лейкозами часто відзначаються моноцитарний підтип ГМЛ та аберації в локусі 23 довгого плеча (q) 11-ї хромосоми (11q23).

Вплив іонізуючого випромінювання, бензолу, хлорамфеніколу, фенілбутазону та інших лікарських засобів у рідкісних випадках може спричинити недостатність кісткового мозку, яка, своєю чергою, може трансформуватися в ГМЛ (Blum W., 2022).

ГМЛ: патофізіологія

ГМЛ характеризується клональною проліферацією недиференційованих клітин-попередників (бластних клітин) мієлоїдного паростка крові в кістковому мозку.

У дослідженнях, які проводилися раніше та проводяться нині, вивчаються шляхи комунікації бластних клітин у кістковому мозку. Насамперед клональна проліферація зумовлена накопиченням різних геномних і цитогенетичних аномалій. Клінічні прояви цього процесу викликані неефективним еритропоезом та мегакаріопоезом, а також недостатністю кісткового мозку.

ГМЛ є вкрай гетерогенним захворюванням, наявність якого потребує проведення індивідуальних цитогенетичних і молекулярно-генетичних досліджень.

Відповідно до класифікації ризику за генетичною ознакою під час первинної діагностики Європейської мережі з вивчення лейкозів (European Leukemia Network — ELN) 2022 р. ризик захворювання на ГМЛ стратифікують на такі групи:

• низького (сприятливого) ризику;
• помірного ризику;
• високого ризику.

До генетичних аномалій групи низького (сприятливого) ризику ГМЛ належать хромосомні: транслокація (t) t(8;21)(q22;q22.1), інверсія (inv) inv(16)(p13.1q22). Пацієнти, у яких відсутня мутація ITD (internal tandem duplication (ITD) — внутрішня тандемна дуплікація) гена FLT3 у поєднанні з відсутністю мутацій гена NPM1 або у поєднанні з наявною мутацією bZIP in-frame гена CEBPA, також належать до групи низького ризику захворювання на ГМЛ.

До групи помірного ризику захворювання ГМЛ належать будь-які мутації ITD гена FLT3, або t(9;11)(p21.3;q23.3), або перебудови гена MLL/KMT2A.

Нарешті, групу високого ризику захворювання на ГМЛ можливо визначити у разі наявності у пацієнта кількох цитогенетичних або молекулярних аберацій, які, зокрема, включають:

• моносомію за 5-ю хромосомою / делецію (del) довгого плеча (q) 5-ї хромосоми, або
• моносомію за 7-ю хромосомою / del довгого плеча (q) 7-ї хромосоми, або
• іншу моносомію, або
• складний каріотип (наявність ≥3 не пов’язаних між собою аномалій), або
• мутації таких генів: ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53.

Транскрипційний фактор, що пов’язаний із карликовістю (Runt-related transcription factor — RUNX1), є важливим компонентом кровотворення. Він також відомий як білок AML1 або CBFA2 (сore-binding factor subunit alpha-2). Ген RUNX1, що кодує відповідний йому білок RUNX1, розташований на 21-й хромосомі. Часто фіксують його транслокацію з геном ETO (Eight Two One)/RUNX1T1, розміщеним на довгому плечі (q) 8-ї хромосоми, при цьому відбувається утворення гена AML-ETO, який визначають у ≈12% усіх випадків ГМЛ. У разі наявності цих мутацій, які зазвичай асоціюються з трисомією за 13-ю хромосомою або трисомією за 21-ю хромосомою, у пацієнтів з ГМЛ відзначається резистентність до стандартної індукційної терапії.

Мутації гена IDH, який кодує білок ізоцитратдегідрогеназу (isocitrate dehydrogenase — IDH), є онкогенними. Вони визначаються в 15–20% усіх випадків ГМЛ та у 25–30% усіх пацієнтів із цитогенетично нормальним ГМЛ, з більшою поширеністю в осіб похилого віку.

Окрім цього, наявність мутацій гена TP53 асоціюється з несприятливим прогнозом та резистентністю до хіміотерапії (Vakiti A. et al., 2024).

ГМЛ: клінічна картина

Клінічні прояви ГМЛ відзначаються лише протягом кількох днів або тижнів.

Унаслідок тромбоцитопенії у пацієнтів розвиваються синці на шкірі та видимих слизових оболонках. Також фіксують наявність кровоточивості ясен, носових кровотеч та менорагій (у пацієнток).

Рідше діагностують масивну кровотечу, яка розвивається внаслідок наявності синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому), що виникає при гострих промієлоцитарному та моноцитарному лейкозах — підтипах ГМЛ.

Різноманітні інфекції, включно з грибковими, які розвиваються у пацієнтів із ГМЛ, зумовлені нейтропенією з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мкл (0,5 · 10⁹ клітин/л) крові.

Також пацієнти з ГМЛ можуть скаржитися на гіпертрофію ясен, осалгію та артралгію.

Найсерйознішим проявом ГМЛ є гіперлейкоцитоз, за наявності якого значно збільшується кількість циркулюючих бластних клітин (загальна кількість лейкоцитів >100 000 клітин/мкл (>100 · 10⁹ клітин/л) крові), що, своєю чергою, спричиняє порушення кровообігу, яке проявляється головним болем, сплутаністю свідомості та задишкою. Таким пацієнтам показані екстрена хіміотерапія та додатковий лейкофорез, оскільки показник смертності цих пацієнтів наближається до 40%.

Під час фізикального обстеження у пацієнта фіксують блідість шкірних покривів, пурпуру та петехіальний висип. Ознаки наявності інфекції можуть бути відсутні. Стоматит і гіпертрофію ясен можуть фіксувати у пацієнтів з моноцитарним лейкозом. У пацієнтів із ГМЛ досить часто діагностують тріщини прямої кишки.

Під час пальпації визначають збільшені печінку, селезінку, лімфатичні вузли, а також болісну чутливість кісток, особливо груднини, стегнових та великогомілкових кісток (Damo L.E., Andreadis C.B., 2024).

ГМЛ: діагностика

Загальний аналіз крові та мікроскопічне дослідження мазка крові. Лікарю необхідно звертати увагу на морфологію виявлених бластних клітин, оскільки вона може вказувати на їх мієлоїдне або лімфоїдне походження. Для підтвердження походження бластних клітин також проводять флуоцитометрію або цитохімічне дослідження.

Наявність паличок Ауера (довгастих азурофільних включень у цитоплазмі бластних клітин) є патогномонічною ознакою ГМЛ.

Біохімічне дослідження крові. Концентрація лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові пацієнтів з ГМЛ зазвичай є підвищеною.

Також визначають значення таких біохімічних показників:

• концентрація печінкових ферментів та креатиніну в крові — для оцінки функції печінки та нирок;
• концентрація сечової кислоти, калію, кальцію та фосфатів у крові — для визначення наявності / відсутності синдрому лізису пухлини (СЛП).

Дослідження коагуляційного гемостазу проводять для оцінки ДВЗ-синдрому, який завжди діагностують у пацієнтів із гострим промієлоцитарним лейкозом. Наявність ДВЗ-синдрому можуть також діагностувати у разі наявності будь-якої форми гострого лейкозу, особливо при гострому моноцитарному лейкозі.

HLA-типування зазвичай виконують перед можливим проведенням трансплантації кісткового мозку та підтримувальної терапії, яка полягає в переливанні тромбоцитарної маси.

Проведення молекулярно-генетичних досліджень необхідне для подальшої стратифікації ризику та прогнозу, які можуть вплинути на вибір відповідної терапії. Ці дослідження повинні проводитися мультидисциплінарною командою з обов’язковою участю в ній лікаря-гематолога та фахівця в галузі лабораторної діагностики. Молекулярно-генетичні дослідження включають визначення мутацій генів: FLT3, NPM1, CEBPA та низки інших.

Формальний діагноз ГМЛ встановлюють, якщо частка бластних клітин у кістковому мозку або периферичній крові становить ≥20%, за винятком випадків наявності транслокацій: t(8;21)(q22;q22), t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q23;q12), а також інверсії: inv(16)(p13;q22), оскільки в зазначених клінічних випадках частка бластних клітин може бути меншою (Roberts T.F., 2022).

ГМЛ: лікування

Індукційна хіміотерапія. Різні схеми індукційної хіміотерапії є потенційно токсичними для кісткового мозку і можуть спровокувати розвиток цитопенії будь-якого виду, ниркової недостатності, особливо при аутолізисі пухлини, або СЛП після її проведення.

Електролітний дисбаланс, зокрема гіперкаліємія та гіперфосфатемія, є поширеними проявами СЛП. Цей факт підкреслює важливість визначення будови, розмірів та функції серця за допомогою таких методів інструментальної діагностики, як електрокардіографія (ЕКГ), двовимірна ехокардіографія (ехоКГ) та телеметричне моніторування серцевого ритму до, під час і після проведення індукційної хіміотерапії.

Ще одним найважливішим аспектом проведення індукційної терапії ГМЛ є ретельний моніторинг гемодинаміки та температури тіла в спеціалізованих онкологічних відділеннях. Зазначений моніторинг є необхідним, оскільки відновлення кількості лейкоцитів може тривати до 28 діб, що підвищує ризик розвитку нейтропенічної лихоманки в цей період.

Слід зазначити, що перед початком проведення індукційної хіміотерапії необхідно якомога раніше залучити до лікувального процесу фахівця з трансплантації кісткового мозку, особливо для пацієнтів із помірним або високим ризиком захворювання на ГМЛ відповідно до класифікації ризику за генетичною ознакою при первинній діагностиці ELN 2022 р.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (hematopoietic stem cell transplantation — HSCT) залишається практично єдиним методом лікування ГМЛ. Проведення HSCT необхідно запланувати для будь-якого пацієнта з помірним або високим ризиком захворювання на ГМЛ, який досяг повної ремісії захворювання.

Вибір режиму індукційної хіміотерапії. Індукційна хіміотерапія є стандартом лікування всіх пацієнтів з ГМЛ, та рішення щодо її вибору не повинні ґрунтуватися виключно на основі віку пацієнтів.

Для пацієнтів віком ≤70 років; осіб, призначення індукційної хіміотерапії яким вважається доцільним (оцінка загального стану пацієнта ≤2 балів за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG)), та пацієнтів з ГМЛ de novo без складних (тобто з наявністю ≤3 аномалій) або несприятливих характеристик ризику, кращою схемою індукційної хіміотерапії є протокол «7+3». Цей протокол включає безперервну внутрішньовенну (в/в) інфузію цитарабіну (Ara-C) у дозі 100–200 мг/м² площі поверхні тіла/добу протягом 7 діб поспіль у поєднанні з болюсним в/в введенням антрациклінових антибіотиків протягом 1–3 днів включно. Застосування даунорубіцину в дозі 90 мг/м² площі поверхні тіла/добу пов’язане з поліпшенням загальної виживаності.

У пацієнтів зі складною цитогенетикою або наявним високим ризиком, вторинним ГМЛ або ГМЛ, пов’язаним із терапією, що проводиться, кращою схемою індукційної хіміотерапії є протокол FLAG:

• флударабін (FL) у формі в/в інфузії в дозі 30 мг/м² площі поверхні тіла/добу протягом 1–5 днів включно;
• цитарабін (Ara-C) у формі в/в інфузії в дозі 2000 мг/м² площі поверхні тіла/добу протягом 1–5 днів включно;
• філграстим (G-CSF) у формі підшкірної (п/к) ін’єкції в дозі 5 мкг/кг маси тіла з 6-го дня та до моменту відновлення кількості нейтрофілів.

Відповідно до результатів дослідження QUANTUM пацієнтам віком 18–75 років з мутаціями ITD гена FLT3, які отримують стандартну індукційну терапію за протоколом «7+3», до лікування слід додати препарат квізаритиніб.

Літнім пацієнтам (зазвичай віком 70 років і старше) та особам, призначення індукційної хіміотерапії яким вважають за доцільне, найчастіше призначають комбінацію гіпометилюючого препарату — азацитидину або децитабіну та інгібітора Bcl-2/міметика BH3 — венетоклаксу.

Дорослі пацієнти, призначення індукційної хіміотерапії в яких вважають недоцільним, можуть отримувати оптимальну підтримувальну терапію.

При досягненні пацієнтом повної ремісії лікування гіпометилюючим препаратом у поєднанні з венетоклаксом можливо продовжувати необмежено довго, хоча тривалість терапії має бути ретельно проаналізована шляхом проведення комплексної оцінки «користь/ризик» за участю лікуючого лікаря, сім’ї пацієнта та його самого (Vakiti A. et al., 2024).

ГМЛ: прогноз

Прогноз для конкретного пацієнта з ГМЛ залежить від його групи ризику відповідно до класифікації ризику за генетичною ознакою при первинній діагностиці ELN 2022 р.