Етіологія та патогенез

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ), також відомий як гемофагоцитарний синдром, є серйозним порушенням імунної регуляції, яке характеризується надмірною активацією і проліферацією макрофагів і лімфоцитів. Ці клітини починають активно поглинати інші кров’яні клітини, що викликає значне запалення і може призвести до пошкодження органів.

Етіопатогенез ГЛГ

Основний механізм розвитку ГЛГ пов’язаний із надмірною продукцією прозапальних цитокінів, що запускає запальну відповідь організму. Цей процес може бути спровокований як генетичними факторами, так і набутими станами. Вроджена форма частіше діагностується у дітей і зазвичай має тяжчий перебіг, тоді як набута форма може виникати у будь-якому віці і часто асоціюється з інфекційними захворюваннями (наприклад вірусом Епштейна — Барр), аутоімунними розладами або злоякісними новоутвореннями, особливо лімфомами.

Рідко ГЛГ розвивається і внаслідок вроджених імунодефіцитів. Ідіопатичні випадки, коли конкретну причину не встановлено, становлять близько 6–18% усіх випадків ГЛГ.

Синдром активації макрофагів (САМ)

САМ є різновидом ГЛГ та відрізняється від нього підвищеним рівнем С-реактивного білка (СРБ) у плазмі крові. Цей стан частіше розвивається в контексті певних аутоімунних захворювань, таких як хвороба Стілла або системний червоний вовчак, а також може виникати після трансплантації кісткового мозку.

Для діагностики та лікування ГЛГ потрібен комплексний підхід, що включає лабораторні аналізи для визначення рівня цитокінів та інших індикаторів запалення, а також ретельне клінічне обстеження. Лікування зазвичай спрямоване на пригнічення надмірної імунної відповіді та може включати застосування кортикостероїдів, імуносупресивних препаратів та, у тяжких випадках, біологічної терапії, спрямованої на блокування дії ключових цитокінів.

Клінічна картина

ГЛГ проявляється рядом клінічних симптомів, які можуть вказувати на тяжкий ступінь запалення та дисфункцію імунної системи. Серед найпомітніших ознак:

• постійна лихоманка: один із найпоширеніших проявів, який часто супроводжується іншими симптомами і вказує на активне запалення в організмі;
• гепатомегалія та спленомегалія: збільшення печінки та селезінки, що є ознакою тяжкого запалення та роботи імунної системи у посиленому режимі;
• геморагічний діатез: необов’язкова, але можлива ознака, яка свідчить про порушення в системі згортання крові;
• зміни стану шкіри: блідість та/або жовтушність шкіри, набряки, а також різні види висипу, такі як еритематозний, папульозний або бульозний, які можуть переходити в геморагічну форму;
• випіт у порожнинах тіла: накопичення рідини в порожнинах тіла, наприклад у плевральній, перикардіальній або перитонеальній ділянці;
• порушення свідомості: може виникати на пізніх стадіях захворювання та свідчити про значне погіршення стану.

Відсутність лікування ГЛГ призводить до дуже високої смертності, що сягає 100%. Це підкреслює важливість ранньої діагностики та агресивного лікування, включаючи застосування імуносупресивних препаратів та підтримку функцій органів для зменшення вираженості запалення та відновлення нормальної функції імунної системи.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Для діагностики ГЛГ важливими є комплексні допоміжні дослідження, які включають лабораторні, морфологічні та інші види аналізів. З допомогою цих досліджень можна як підтвердити діагноз, так і виявити можливі причини стану та навіть оцінити загальний стан пацієнта.

1. Лабораторні дослідження.

Загальний аналіз крові з мікроскопією мазка: типове виявлення панцитопенії, яка часто включає лімфопенію. За допомогою цього дослідження можливо оцінити рівень кров’яних клітин та виявити порушення їх кількості та морфології.

Біохімічні дослідження проводяться для уточнення діагностичних критеріїв, включаючи функціональний стан печінки та нирок, рівні ферментів та інших важливих біохімічних параметрів.

Дослідження гемостазу: важливим є дослідження на наявність порушень згортання крові, таких як дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ), що може вказувати на серйозні порушення в системі гемостазу.

2. Морфологічні дослідження.

Дослідження кісткового мозку, селезінки, лімфатичних вузлів: морфологічний аналіз цих тканин може виявити наявність гемофагоцитів — макрофагів, які поглинають еритроцити та інші клітини крові. Це ключова ознака ГЛГ.

Аналіз спинномозкової рідини: особливо важливий за підозри на ураження центральної нервової системи (ЦНС), де можуть бути виявлені гемофагоцити.

3. Інші дослідження.

Диференційна діагностика: включає різні види діагностичних тестів для виключення інших можливих причин симптомів, таких як інфекційні захворювання, аутоімунні порушення та злоякісні новоутворення.

Ці обширні дослідження необхідні для того, щоб точно визначити причину та ступінь системного запалення, що критично важливо для вибору правильного лікування та управління станом пацієнта.

Діагностичні критерії

Діагностика ГЛГ включає комбінацію молекулярних та клінічних методів для точного визначення наявності захворювання. ГЛГ — це серйозний імунний стан, який може призвести до значних ускладнень, і тому потрібні своєчасна діагностика та лікування.

Молекулярна діагностика

Молекулярна діагностика полягає у виявленні мутацій, які можуть свідчити про наявність ГЛГ. Цей метод може швидко підтвердити діагноз на підставі генетичних аномалій.

Клінічні критерії

Для клінічної діагностики ГЛГ використовуються такі критерії, за наявності 5 з 8 з них можна підтвердити діагноз:

• лихоманка вище 38,5 °C;
• спленомегалія — збільшення селезінки;
• цитопенія у двох із трьох рядів гемопоезу: гемоглобін нижче 9 г/дл, тромбоцити менше 100 000/мкл, нейтрофіли менше 1000/мкл;
• гіпертригліцеридемія натще вище 3 ммоль/л або гіпофібриногенемія менше 1,5 г/л;
• гіперферитинемія вище 500 мкг/л — це особливо важливий індикатор, оскільки дуже високі рівні феритину часто свідчать про ГЛГ;
• наявність гемофагоцитів у кістковому мозку, спинномозковій рідині чи лімфатичних вузлах;
• знижена або відсутня активність NK-клітин;
• підвищений рівень sCD25 (ланцюг α-рецептора інтерлейкіну-2) вище 2400 ОД/мл.

HScore

Для уточнення діагностики може бути використаний HScore, який є калькулятором для розрахунку ймовірності набутого ГЛГ на основі індивідуальних клінічних даних пацієнта. За допомогою цього інструменту можна визначити ризик ГЛГ, враховуючи сукупність клінічних ознак та лабораторних даних.

Ці підходи дозволяють лікарям точно діагностувати ГЛГ та призначити відповідне лікування, що критично важливо для управління цим складним захворюванням.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика ГЛГ є критично важливим етапом, оскільки цей синдром має безліч клінічних проявів, схожих з іншими серйозними захворюваннями. Ефективне розрізнення ГЛГ від інших станів дозволяє призначити адекватне лікування та підвищити шанси на успішне одужання. Ось два ключові стани, які необхідно диференціювати при підозрі на ГЛГ:

1) сепсис. Сепсис — це системна запальна реакція організму на інфекцію, яка може проявлятися симптомами, схожими на ГЛГ, включаючи лихоманку, збільшення селезінки та печінки, а також лабораторні показники, такі як панцитопенія та високий рівень феритину. Однак важливо відзначити, що ГЛГ та сепсис можуть співіснувати, що значно ускладнює клінічну картину;

2) інші причини підвищеного рівня феритину. Підвищений рівень феритину може бути також ознакою інших станів, таких як хвороба Стілла — аутоімунне захворювання, яке може спричинити симптоми, що нагадують ГЛГ. Хвороба Стілла характеризується високою лихоманкою, суглобовим болем та іншими системними проявами, які можуть бути помилково сприйняті як ГЛГ. Для точного розрізнення між цими станами потрібен детальний аналіз клінічної картини та лабораторних даних.

Важливість комплексного підходу

Для правильної діагностики ГЛГ необхідно використовувати комплексний підхід, що включає ретельний аналіз симптомів, лабораторні дослідження та, за необхідності, спеціалізовані тести, такі як біопсія кісткового мозку для виявлення гемофагоцитів. Визначення рівня феритину, аналіз функції печінки та нирок, а також оцінка активності NK-клітин можуть допомогти уточнити діагноз та виключити інші можливі причини симптомів.

Таким чином, диференційна діагностика відіграє ключову роль в управлінні пацієнтами з підозрою на ГЛГ, дозволяючи виключити інші серйозні захворювання та спрямувати зусилля на найефективніше лікування.

Діагностична тактика

Для діагностики складних захворювань потрібен комплексний підхід, особливо коли йдеться про виявлення та диференціювання між різними потенційними причинами симптомів. Ось основні етапи діагностичної тактики, яка застосовується для всебічної оцінки стану пацієнта.

1. Лабораторні дослідження. Основа діагностики — широкий спектр лабораторних тестів, що включають:

• кількість ретикулоцитів: для оцінки кісткового мозку та його реакції на анемію;
• швидкість осідання еритроцитів (ШОЄ): індикатор запалення;
• біохімічні аналізи: лактатдегідрогеназа, амінотрансферази, білірубін, креатинін, сечовина, СРБ, що допомагає оцінити загальний стан здоров’я організму та функцію органів;
• дослідження системи згортання крові: для виявлення порушень згортання;
• електрофорез білків плазми крові та рівні імуноглобулінів: дає уявлення про стан імунної системи;
• тест Кумбса: виявлення аутоімунних причин анемії.

2. Вірусологічні дослідження. Виявлення вірусу Епштейна — Барр: особливо важливо для діагностики інфекцій, здатних викликати симптоми, схожі із захворюваннями, що вивчаються. Імуногістохімічні тести на LMP1 допомагають визначити наявність цього вірусу в тканинних зразках.

3. Неврологічне обстеження. Дослідження спинномозкової рідини: важливе за наявності неврологічних симптомів, щоб перевірити наявність запалення або інфекції в ЦНС.

4. Візуалізаційні методи:

• ультразвукове дослідження (УЗД) та комп’ютерна томографія (КТ) органів черевної порожнини: для оцінки стану селезінки та печінки;
• КТ або магнітно-резонансна томографія (МРТ) голови: за відповідних клінічних показань.

5. Біопсійні дослідження. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку: для виявлення аномалій у кістковому мозку, включаючи наявність гемофагоцитів.

6. Додаткові дослідження. Гістологічне дослідження лімфатичних вузлів: за підозри на лімфому або інші злоякісні новоутворення.

За допомогою цієї діагностичної тактики можна всебічно оцінити стан пацієнта, ідентифікувати основне захворювання та пов’язані з ним стани, що дуже важливо для призначення адекватного та ефективного лікування.

Лікування

Лікування ГЛГ повинно проводитись у спеціалізованому гематологічному центрі, де доступні всі необхідні ресурси для комплексної терапії цього серйозного захворювання. Ось огляд стратегій лікування, які можуть бути застосовані залежно від конкретних обставин захворювання:

1. Етіотропна терапія.

Основний підхід до лікування ГЛГ включає застосування протоколу HLH-2004, який складається з наступних компонентів:

• етопозид та дексаметазон як основні препарати для пригнічення активності хвороби;
• циклоспорин для управління імунною системою та запобігання подальшим ускладненням;
• тривалість курсу зазвичай становить 8 тиж;
• при ураженні ЦНС може бути доданий інтратекальний метотрексат для прямого впливу на мозкові оболонки.

Якщо терапія не приносить результатів або хвороба рецидивує, можуть бути застосовані протоколи хіміотерапії, які зазвичай використовуються для лікування лімфом, а також препарати, такі як алемтузумаб або моноклональні антитіла проти інтерлейкіну (IL)-6. У тяжких випадках може знадобитися алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК).

При ГЛГ, що виник на тлі лімфоми або іншого злоякісного новоутворення, використовується стандартний протокол лікування основного захворювання. У випадках ГЛГ, пов’язаного з інфекцією, викликаною вірусом Епштейна — Барр, може бути показане застосування ритуксимабу.

2. Симптоматична терапія:

• плазмаферез для видалення аутоантитіл та токсинів з крові;
• інфузії внутрішньовенних імуноглобулінів (ВВІГ) для підтримки імунної системи;
• трансфузії компонентів крові, якщо необхідно відновити рівні кров’яних клітин;
• ізоляція пацієнта в асептичних умовах для запобігання інфекціям;
• застосування антибактеріальних, протигрибкових та противірусних препаратів для профілактики або лікування інфекцій;
• антипіретики для контролю лихоманки.

Для ефективного лікування ГЛГ потрібні індивідуалізований підхід та постійний моніторинг стану пацієнта, а також готовність до швидкої адаптації терапевтичної стратегії у відповідь на зміни у клінічній картині.