Екстравазація цитостатиків

Содержание

Етіологія, патогенез, клінічна картина

При попаданні цитостатичного препарату в навколосудинний простір або при прямому його проникненні в тканини можливий розвиток тяжкої місцевої реакції — запалення, формування виразок та омертвіння тканин (некрозу). За ступенем тяжкості місцевої дії, що ушкоджує, цитостатики класифікуються на 3 групи:

1. Цитостатики, що можуть опекти (везиканти)

Викликають тяжке ураження тканин з утворенням пухирів та некрозу, часто на великих ділянках людського тіла.

До них належать:

• антрацикліни: доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин;
• алкілувальні препарати: амсакрин, хлорметин, цисплатин, бендамустин;
• антибіотики: дактиноміцин;
• антиметаболіти: фторурацил (у високій концентрації);
• алкалоїди барвінку: вінбластин, винорельбін, вінкристин, віндезин;
• таксани (таксоїди): паклітаксел, доцетаксел;
• інші: трабектедин.

2. Подразнювальні цитостатики (іританти)

Викликають місцеве запалення та болісні відчуття, але не призводять до некрозу тканин. До цієї групи належать:

• алкілувальні агенти: дакарбазин, кармустин, мелфалан, іфосфамід, стрептозоцин;
• аналоги платини: цисплатин (у низьких дозах: 25–50 мг/м²), карбоплатин, оксаліплатин;
• інгібітори топоізомераз I (камптотецини): іринотекан, топотекан;
• антрацикліни в ліпосомальній формі: ліпосомальний доксорубіцин;
• інші препарати: іксабепілон.

3. Цитостатики, що не опікають (нейтральні)

Практично не викликають місцеву реакцію при екстравазації.

До них належать:

• антиметаболіти: флударабін, кладрибін, метотрексат, пеметрексед, ралтрексед, цитарабін, гемцитабін;
• ферментні препарати: аспарагіназа;
• препарати зі спрямованою дією: бортезоміб, інтерферони;
• алкілувальні сполуки: тіотепа, циклофосфамід;
• антибіотики: блеоміцин.

Звертати увагу на цю класифікацію є дуже важливим при виборі тактики ведення при екстравазації цитостатиків та прогнозуванні ступеня тяжкості локального пошкодження.

Симптоми екстравазації цитостатиків

Екстравазація — це ненавмисне потрапляння хімієтерапевтичного препарату за межі вени в навколишні тканини, що може спричинити серйозні місцеві пошкодження. Гострі прояви (протягом кількох годин):

• значний локальний біль;
• почервоніння (гіперемія);
• місцеве підвищення температури шкіри;
• набряклість у ділянці інфільтрації.

Відстрочені прояви (протягом 1–4 тиж):

• утворення пухирів;
• стійка зміна кольору шкіри (гіперпігментація);
• виразкове ураження тканин.

Некроз шкіри та підшкірної клітковини, особливо при введенні в ділянці грудної клітки, шиї, середостіння або плевральної порожнини — у цих локалізаціях екстравазація часто проявляється інтенсивним загрудинним болем.

Важливо: виключити специфічні локальні реакції, схожі на екстравазацію!

За підозри на екстравазацію слід диференціювати її від неекстравазаційних реакцій, що розвиваються навколо канюлі та впродовж вени:

1. Почервоніння та свербіж без екстравазації можливі при введенні наступних препаратів:

• • цисплатину;
  • доксорубіцину;
  • епірубіцину;
  • флударабіну;
  • мелфалану;
  • аспарагінази;
  • даунорубіцину;
  • мехлоретаміну.

2. Пекучий біль у місці ін’єкції та звуження просвіту вени часто фіксується при застосуванні таких препаратів, як:

• • цисплатин;
  • дакарбазін;
  • епірубіцин;
  • гемцитабін;
  • винорельбін;
  • амсакрин;
  • кармустин;
  • мехлоретамін;
  • 5-фторурацил (особливо при безперервній інфузії поєднанно з цисплатином).

Рання діагностика екстравазації та правильна диференційна оцінка з місцевими реакціями має ключове значення для запобігання тяжким некротичним та виразковим ускладненням.

Лікування

Загальні рекомендації при екстравазації цитостатиків:

1. Негайно припинити введення препарату, але не витягувати катетер з вени — він може бути використаний для аспірації залишку лікарського засобу та/або введення антидота.
2. Точно зафіксувати назву та форму препарату, який був введений, а також передбачувану кількість речовини, що потрапила в тканини.
3. З метою зменшення об’єму та концентрації препарату, що потрапив у навколосудисті тканини, необхідно:

• • аспірувати вміст через катетер за допомогою шприца об’ємом 1–5 мл (використовувати шприц більшого об’єму не рекомендується);
  • не стискати і не масажувати уражену ділянку — це може зумовлювати глибше проникнення препарату та збільшення вираженості пошкодження.

4. Відзначити межі зони екстравазації маркером або ручкою на шкірі пацієнта — це важливо для контролю прогресування некрозу чи запалення.
5. За наявності специфічного антидота:

• • ввести його через катетер, що залишився, повільно і під невисоким тиском;
  • потім видалити катетер;
  • за необхідності додатково обколоти зону інфільтрації антидотом по периметру.

Ці заходи спрямовані на запобігання тяжким локальним ускладненням — некрозу, виразкам і рубцевим деформаціям, а також мінімізацію болю і запалення.

Додаткові заходи при екстравазації цитостатиків:

6. Іммобілізація та підйом кінцівки. Пошкоджену кінцівку слід утримувати в підведеному положенні щонайменше 48 год — це сприяє зменшенню вираженості набряку і знижує локальний тиск. Після закінчення цього часу можна поступово відновлювати активні та пасивні рухи, уникаючи надмірного навантаження.
7. Застосування компресів. Використання холодних чи теплих компресів залежить від типу введеного препарату:

• • використання холодного компресу зменшує вираженість запалення та локальне всмоктування препарату;
  • теплий компрес використовується, якщо застосовувалися деякі цитостатики з метою прискорення їх локального розподілу та метаболізму.

8. Хірургічне втручання. При значному обсязі ураження тканин та формуванні некрозу може знадобитися хірургічна обробка рани. У складних випадках — багатоетапне хірургічне лікування, включно з можливою пластикою тканин.
9. Документування випадку. Кожен епізод екстравазації повинен бути обов’язково зафіксований у медичній документації пацієнта із зазначенням:

• • часу;
  • препарату та дози;
  • клінічних симптомів;
  • вжитих дій та результатів спостереження.

10. Заборонені дії під час екстравазації. Категорично забороняється:

• • промивати уражену ділянку розчинами;
  • використовувати спиртові компреси;
  • накладати пов’язки з ацетатом алюмінію;
  • застосовувати компресійні пов’язки.

Ці дії можуть збільшити вираженість тканинного пошкодження та посилити токсичний ефект.

Специфічна терапія при екстравазації цитостатиків залежно від класу препарату:

1. Антрацикліни, таксоїди, дактиноміцин та інші препарати (наприклад доксорубіцин, епірубіцин, даунорубіцин, трабектедин та ін.)

Місцеве лікування

Холодні компреси — розпочати негайно після екстравазації, прикладати на 20 хв 4 р/добу протягом 24–48 год.

99% диметилсульфоксид (ДМСО) — наносити місцево у формі мазі кожні 6–8 год курсом на 7–14 днів. Має мембраностабілізувальну, протизапальну та антиоксидантну дію.

Дексразоксан — антидот антрациклінів:

• 1-ша доба: 1000 мг/м² внутрішньовенно протягом 5 год з моменту екстравазації;
• 2-га доба: 1000 мг/м² в/в;
• 3-тя доба: 500 мг/м² внутрішньовенно.

Важливо: починати якомога раніше, ефективність знижується при відстроченні.

2. Алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин, віндезин, винорельбін та ін).

Місцеве лікування:

Теплі компреси — почати відразу після екстравазації, прикладати на 30–60 хв на початку, потім на 15–20 хв не менше 4 р/добу (або частіше) протягом 24–48 год.

Підвищують кровотік, сприяють розсіюванню речовини у тканинах.

Гіалуронідаза — сприяє розщепленню сполучної тканини, полегшуючи поширення та зниження локальної концентрації цитостатика: розвести 150 ОД на 1 мл 0,9% NaCl.

Загальний об’єм розчину: 1–6 мл.

Ввести ≈0,5–1 мл через катетер у вену, об’єм, що залишився, обколоти підшкірно по периметру зони інфільтрації в 3–5 точках.

Застосування зазначених заходів суттєво знижує ризик пізніх ускладнень — виразки, некрозу та тривалих вад шкіри та м’яких тканин. Ефективність лікування значно вища при ранньому початку втручання, переважно в перші години після екстравазації.

3. Таксоїди (паклітаксел, доцетаксел)

Лікування

Теплі компреси — відразу після екстравазації по 20 хв 4 р/добу протягом 24–48 год.

Гіалуронідаза — 150 ОД розчинити в 1 мл 0,9% NaCl (об’ємом 1–6 мл).

Ввести 0,5–1 мл через катетер, об’єм, що залишився, — обколоти підшкірно в 3–5 точках по периметру інфільтрації.

4. Мітоміцин

Лікування

99% ДМСО — наносити місцево у формі мазі кожні 6–8 год курсом на 7–14 днів.

5. Цисплатин та хлорметин (мехлоретамін)

Лікування

Теплі компреси — з перших хвилин після екстравазації по 20 хв 4 р/добу протягом 24–48 год.

Тіосульфат натрію — антидот, який зв’язує токсичні метаболіти:

• змішати 4 мл 10% розчину натрію тіосульфату з 6 мл води для ін’єкцій;
• отримані 2 мл розчину ввести підшкірно в зону екстравазації.

6. Препарати, ще не опікають (наприклад флударабін, метотрексат, цитарабін, гемцитабін та ін.)

Лікування: сухі холодні компреси — для зменшення вираженості місцевого запалення.

Як правило, специфічної антидотної терапії не потрібно.

Застосування правильної тактики залежно від групи цитостатика є критичним для мінімізації пошкоджень та збереження функції ураженої зони. Починати заходи слід негайно після екстравазації.

Тактика при екстравазації цитостатиків з порту для хімієтерапії:

1. Негайно припинити введення препарату, але не видаляти порт і катетер — залишити в судині, а канюлю — в порту. Це важливо для можливої аспірації препарату та/або введення антидота.
2. Спробувати аспірувати цитостатик через встановлений порт.

• • У разі екстравазації антрациклінів (наприклад доксорубіцину, епірубіцину) — необхідно ввести внутрішньовенно дексразоксан якнайшвидше (стандартна схема: 1000–1000–500 мг/м² протягом 3 днів).

3. Негайно провести рентгенографію (РГ) або комп’ютерну томографію (КТ) грудної клітки — для оцінки наявності рідини в плевральній порожнині, середостінні або підшкірній клітковині.
4. Консультація хірурга:

• • при вільній рідині в плевральній порожнині — обговорити необхідність дренування;
  • при накопиченні цитостатика в середостінні — можлива торакоскопія або торакотомія;
  • при накопиченні в підшкірній клітковині — розглянути дренування інфільтрату.

5. Призначити анальгетики для усунення болю, враховуючи виражений больовий синдром, що супроводжує екстравазацію.
6. Продовжити внутрішньовенну інфузійну терапію — для стабілізації стану та підтримки системної гемодинаміки.
7. За наявності дихальної недостатності чи набряку легень — розглянути призначення кисневої терапії. Також — за ознаками запалення чи інфікування — розглянути емпіричне призначення антибіотиків.
8. Проводити ретельне динамічне спостереження:

• • регулярна оцінка загального стану пацієнта;
  • за відсутності позитивної динаміки — контрольна КТ грудної клітки;
  • повторна хірургічна консультація з метою оцінки необхідності інвазивного втручання.

Екстравазація через порт-систему — потенційно небезпечний стан, особливо при поширенні препарату в грудну порожнину або середостіння. За такої ситуації потрібний мультимодальний та міждисциплінарний підхід, включно з такими вузькими фахівцями, як онколог, хірург, анестезіолог та радіолог.

Профілактика

1. Вибір відповідного судинного доступу для введення цитостатиків: правильний вибір місця ін’єкції є ключовим фактором у профілактиці екстравазації та інших ускладнень при введенні хімієтерапевтичних засобів:

1) виключити введення в незручні та небезпечні зони:

• вени на вентральній поверхні кисті (тильна сторона долоні) — підвищений ризик екстравазації, що може призвести до вираженого больового синдрому та порушення функції;
• вени біля великих суглобів (ліктьового, плечового, гомілковостопного) — у разі екстравазації може розвинутися фіброз та контрактура, обмежуючи рухливість суглоба;

2) уникати вен з порушеним кровообігом чи пошкодженнями:

• вени з ознаками тромбозу чи запалення;
• кінцівки з порушеним відтоком лімфи (наприклад після лімфаденектомії) — ризик накопичення цитостатиків у тканинах;
• набрякові кінцівки або паралізовані / паретичні — знижене венозне повернення підвищує ризик ускладнень;

3) оптимальний варіант при тривалій терапії або високотоксичних препаратах: цитостатики з високим ризиком пошкодження тканин (везиканти) слід вводити крапельно, переважно через центральний венозний катетер (ЦВК), імплантовану порт-систему (постійний судинний доступ). За допомогою цих варіантів можна забезпечити надійний доступ і знизити ризик екстравазації, особливо при тривалих курсах хімієтерапії;

4) враховувати недавні маніпуляції: уникати вен, у які протягом попередніх 48 год проводилися пункції вище за ймовірну точку введення цитостатика. Це знижує стійкість стінки судини та підвищує ризик екстравазації.

2. Перевірка судинного катетера:

• • катетер необхідно надійно зафіксувати, щоб забезпечити візуальний доступ до місця встановлення для регулярного огляду;
  • перед введенням цитостатика катетер слід промити протягом декількох хвилин 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози;
  • категорично забороняється вводити цитостатик у катетер без попереднього промивання;
  • періодично перевіряйте зворотний потік крові через катетер — це підтверджує його правильне положення в судині.

3. Правильне застосування цитостатиків:

• • суворо дотримуватися інструкцій виробника щодо концентрації препарату, швидкості та тривалості інфузії;
  • насамперед вводяться ліки з найбільш вираженою подразнювальною дією — це дозволяє зменшити час контакту з венозною стінкою;
  • перед і після введення кожного цитостатичного препарату катетер необхідно промивати ≥10 мл 0,9% NaCl, щоб запобігти кристалізації та взаємодії залишків препаратів у системі.

4. Контроль місця встановлення катетера:

• • ведення карти спостереження стану ділянки введення катетера є обов’язковим. Це включає:
    • огляд на наявність почервоніння, набряку, болю, інфільтрації, ущільнень;
    • регулярну оцінку чутливості та функцій кінцівки;
  • за необхідності та в разі сумнівів (наприклад за підозри на початкову екстравазацію) може бути доцільним фотодокументування змін — для динамічного порівняння та ухвалення своєчасних рішень.

Ці заходи є частиною стандарту безпечної хімієтерапії і за їх допомогою можна запобігти тяжким місцевим ускладненням, включно з екстравазацією.