Аутоімунний гепатит Довідник

Аутоімунний гепатит є захворюванням печінки хронічного характеру, при якому відмічають некротичне запалення печінкової тканини. Не фіксують самостійного розрішення цього процесу, що має невстановлену причину. Однією з характерних ознак аутоімунного гепатиту є підвищення рівня γ-глобулінів у плазмі крові, що вказує на активацію імунної системи. Крім того, захворювання супроводжується наявністю в плазмі крові циркулюючих тканинних аутоантитіл. Хоча ці аутоантитіла виявляють у більшості пацієнтів з аутоімунним гепатитом, їх точна роль у розвитку та прогресуванні захворювання до кінця не ясна, і передбачається, що вони можуть не відігравати безпосередню роль у патогенезі.

Аутоімунний гепатит може протікати в різних формах, від легких до тяжких, і без адекватного лікування може призвести до серйозних наслідків, зокрема цирозу та печінкової недостатності. Лікування аутоімунного гепатиту зазвичай спрямоване на пригнічення імунної системи з метою зниження вираженості запалення та запобігання подальшому пошкодженню печінки.

Клінічна картина

Аутоімунний гепатит є захворюванням, що уражує печінку і характеризується хронічним запаленням. Цей стан може проявлятися у осіб будь-якого віку, проте найбільш часто його діагностують у осіб вікових груп 10–30 і 40–60 років, причому жінки схильні до нього в 4 рази частіше, ніж чоловіки. Захворювання може протікати як абсолютно безсимптомно, так і симптоматично, імітуючи гострий чи хронічний гепатит. Основною ознакою, яку можуть відмічати до 85% пацієнтів, є втома, іноді це може бути єдиним проявом хвороби. Крім того, у деяких осіб може розвинутися жовтяниця різного ступеня вираженості, зокрема і значної, а також симптоми, що вказують на порушення роботи ендокринної системи.

У близько ¹/₃ пацієнтів на момент встановлення діагнозу вже фіксують ознаки цирозу печінки. У поодиноких випадках аутоімунний гепатит може протікати у фульмінантній формі, супроводжуючись симптомами гострої печінкової недостатності. У дітей та підлітків захворювання зазвичай протікає у більш тяжкій формі та гірше піддається лікуванню, водночас як у старших пацієнтів перебіг більш м’який і стероїдорезистентність фіксується досить рідко.

Без відповідної терапії аутоімунний гепатит може прогресувати та через 5 років призвести до розвитку декомпенсованого цирозу печінки у 80% пацієнтів. Крім того, аутоімунний гепатит може співіснувати з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як хвороба Хасімото, хвороба Грейвса — Базедова, целіакія, або з іншими захворюваннями печінки та жовчних шляхів аутоімунної природи. Це наголошує на важливості комплексного підходу до діагностики та лікування пацієнтів з аутоімунним гепатитом, враховуючи можливість наявності супутніх аутоімунних захворювань.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Лабораторні дослідження відіграють ключову роль у діагностиці аутоімунного гепатиту, з їх допомогою можна визначити характерні зміни, пов’язані із запаленням печінки та імунними порушеннями.

Біохімічний аналіз крові зазвичай допомагає виявити підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у плазмі крові, що вказує на пошкодження печінкових клітин. Рівень цих ферментів може коливатися від мінімального до значного перевищення норми, причому співвідношення АсАТ/АлАТ часто залишається <1. Також можна відмітити підвищений рівень білірубіну, водночас як активність лужної фосфатази може бути в межах норми або злегка підвищеною.
При імунологічних дослідженнях фіксується підвищення рівня γ-глобулінів у плазмі крові, особливо імуноглобуліну G (IgG), що є ознакою поліклональної гіпергаммаглобулінемії. Більшість пацієнтів з аутоімунним гепатитом мають аутоантитіла, зокрема і антинуклеарні антитіла (АНА), та антитіла до гладких м’язів (SMA) або антикератинові антитіла, які виявляють більш ніж у 80% хворих. Відносно рідко ідентифікують антитіла до печінково-ниркових мікросомальних антигенів типу 1 (анти-LKM1) та перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (pANCA), які не є специфічними для аутоімунного гепатиту. У деяких пацієнтів аутоантитіла відсутні або виявляються рідкісні типи антитіл, які не встановлені стандартними методами (наприклад LC-1 або анти-SLA/LP).

Ці лабораторні дані дозволяють не тільки підтвердити діагноз аутоімунного гепатиту, але й оцінити ступінь активності захворювання, що необхідно для вибору адекватної стратегії лікування та моніторингу його ефективності.

У комплексній діагностиці цього захворювання важливе місце посідає гістологічне дослідження біоптату печінки. Цей метод дозволяє підтвердити діагноз, оцінити ступінь активності запального процесу та стадію розвитку фіброзу печінки. Гістологічний аналіз зразка тканини печінки, отриманого під час біопсії, фіксує наявність хронічного запалення з різною активністю та ступенем фіброзу, що є характерним для аутоімунного гепатиту.

Еластографія є неінвазивним методом, який дозволяє оцінити ступінь фіброзу печінки, використовуючи вимір пружності (жорсткості) печінкової тканини. Цей метод може бути корисним для моніторингу ефективності імуносупресивної терапії та оцінки прогресування фіброзу без необхідності повторних біопсій. Рекомендується проведення еластографії після не менше ніж 6 міс лікування, оскільки запальна активність, асоційована з аутоімунним гепатитом, може впливати на показники пружності тканини. Значення >10,5 кПа при перехідній еластографії можуть свідчити про наявність просунутого фіброзу (стадії F>3), а значення >16 кПа вказують на можливу наявність цирозу печінки.

Так, поєднання гістологічного аналізу біоптату печінки та еластографії дозволяє точно оцінити ступінь ураження печінки при аутоімунному гепатиті, що має важливе значення для вибору стратегії лікування та моніторингу його ефективності.

Діагностичні критерії

У діагностиці аутоімунного гепатиту немає унікальних клінічних симптомів або лабораторних маркерів, що однозначно вказують на це захворювання, за винятком наявності аутоантитіл SLA/LP. Тому важливо провести ретельне виключення інших можливих причин ураження печінки, таких як вірусні, спадкові, метаболічні, холестатичні та спричинені прийомом лікарських засобів гепатити. Обов’язковим кроком є гістологічне дослідження тканин печінки, отриманої в результаті біопсії.

Фіксуються випадки, коли у пацієнтів з аутоімунним гепатитом є симптоми, характерні для інших хронічних захворювань печінки, що призводить до встановлення діагнозу так званих «перехресних синдромів». Крім того, існують граничні синдроми, під час яких відмічають поєднання аутоімунних симптомів з гепатитом, але не всі діагностичні критерії аутоімунного гепатиту можуть бути задоволені. Перехресні синдроми, такі як поєднання аутоімунного гепатиту з первинним біліарним холангітом, первинним склерозуючим холангітом або хронічним вірусним гепатитом, а також граничні синдроми, зокрема аутоімунний холангіт та криптогенний гепатит, розглядаються як варіації аутоімунного гепатиту.

Для пацієнтів, у яких підозрюється або встановлений діагноз аутоімунного гепатиту, також рекомендується проведення скринінгу на целіакію та інші аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, неспецифічні запальні захворювання кишечнику та цукровий діабет, ґрунтуючись на клінічній картині. Такий комплексний підхід дозволяє не тільки встановити точний діагноз, а й визначити найефективнішу стратегію терапії для кожного конкретного випадку.

Диференційна діагностика

У процесі встановлення діагнозу аутоімунного гепатиту важливо провести диференційну діагностику з іншими захворюваннями печінки, які можуть мати схожі симптоми або лабораторні показники. Серед таких захворювань:

вірусні гепатити: необхідно виключити гепатити, спричинені вірусами гепатиту A (HAV), B (HBV), C (HCV), а також інфекції, спричинені вірусом Епштейна — Барр (EBV), цитомегаловірусом (CMV) або герпесвірусом (HSV).
Медикаментозний гепатит: ураження печінки, спричинене прийомом деяких лікарських засобів, також має бути виключено.
Стеатогепатити: включають алкогольний стеатогепатит та неалкогольний стеатогепатит, які можуть призводити до накопичення жиру в печінкових клітинах та запалення.
Первинний біліарний холангіт та первинний склерозуючий холангіт: ці захворювання уражують жовчні протоки та можуть призвести до хронічного запалення та фіброзу печінки.
Спадковий гемохроматоз: характеризується надмірним накопиченням заліза в організмі, зокрема в печінці.
Хвороба Вільсона — Коновалова: спадкове захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму міді, що призводить до її надмірного накопичення в печінці та інших органах.
Недостатність α1-антитрипсину: генетичне захворювання, при якому відбувається накопичення антитрипсину в печінці, що може призвести до її пошкодження.

Диференційна діагностика дозволяє точно визначити причину захворювання печінки та вибрати найбільш відповідну стратегію лікування, мінімізуючи ризик розвитку серйозних ускладнень.

Лікування

Загальні принципи

Фармакологічне лікування аутоімунного гепатиту орієнтоване на пригнічення аутоімунного запалення в печінці та запобігання її подальшому пошкодженню. Імуносупресивна терапія є ключовим елементом лікування та рекомендується у таких випадках:

при значному підвищенні активності АсАТ, що у понад 10 разів перевищує верхню межу норми (ВМН).
Якщо АсАТ перевищує в 5 разів ВМН та рівень гамма-глобулінів перевищує у 2 рази порівняно з ВМН.
При виявленні в біоптаті печінки мостовидного або мультилобулярного некрозу.

Незважаючи на прогресуючий характер аутоімунного гепатиту, початок лікування може бути виправданим навіть без суворих показань, якщо діагноз точно встановлений. Для пацієнтів без клінічних проявів, з нормальною або трохи підвищеною активністю трансаміназ, помірно підвищеним рівнем гамма-глобулінів та мінімальною запальною активністю в гістології, ризик прогресування захворювання низький. У таких випадках перевага надається контролю за розвитком хвороби.

Перед початком імуносупресивної терапії рекомендується пройти вакцинацію проти гепатитів А та В, якщо немає специфічних антитіл, які забезпечують захист.

Трансплантація печінки розглядається як метод лікування при тяжкому перебігу аутоімунного гепатиту, що супроводжується печінковою недостатністю. Це радикальний метод, який використовується у випадках, коли інші способи терапії неефективні або захворювання досягло стадії, що загрожує життю пацієнта.

Абсолютна відмова від вживання алкоголю є обов’язковою умовою лікування, оскільки алкоголь може погіршити перебіг захворювання та знизити ефективність терапії.

Фармакологічне лікування

Фармакологічне лікування аутоімунного гепатиту спрямоване на досягнення клінічної та біохімічної ремісії, що передбачає повернення до норми показників активності амінотрансфераз та рівня IgG у плазмі крові.

Етапи лікування включають:

індукцію ремісії: початковий етап терапії передбачає призначення орального преднізолону або преднізону у дозі 40–60 мг на добу. Ця фаза спрямована на швидке зменшення вираженості запалення та покращення лабораторних показників. Як тільки досягнуто зниження активності амінотрансфераз мінімум на 50% від вихідного рівня, зазвичай через 2–4 тиж, до схеми додається азатіоприн. Важливо перед початком прийому азатіоприну оцінити активність ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ), оскільки низька активність або її відсутність може стати протипоказанням до застосування азатіоприну через ризик токсичного впливу. Доза азатіоприну становить початкові 50 мг на добу, з поступовим збільшенням до 1–2 мг/кг ваги тіла на добу;
підтримку ремісії: після досягнення покращення та стабілізації стану пацієнта відбувається повільне зниження дози глюкокортикоїдів до 10 мг на добу. У цей період важливо уважно моніторувати активність амінотрансфераз та рівень IgG у плазмі крові, оскільки їх повторне підвищення може вказувати на передчасне зменшення дози та ризик рецидиву захворювання.

Метою цього підходу є не лише усунення активного запального процесу в печінці, але й запобігання його подальшому прогресуванню, що дозволить уникнути розвитку цирозу та зберегти функцію печінки.

Фармакологічне лікування аутоімунного гепатиту спрямоване на досягнення клінічної та біохімічної ремісії, що передбачає нормалізацію активності амінотрансфераз та рівня IgG у плазмі крові. Зразковий план терапії для пацієнта з масою тіла близько 60 кг включає наступні етапи:

початковий етап індукції ремісії включає призначення преднізолону або преднізону в дозі 60 мг на добу. Дозу поступово знижують: на 10 мг щотижня на 2-й, 3-й і 4-й тиж, потім на 5 мг щотижня на 5-й, 6-й, і 7-й тиж. Після цього зниження дози відбувається на 2,5 мг щотижня, метою є досягнення дози 10 мг на добу до 10-го тиж лікування. При стабільній нормалізації активності амінотрансфераз можливе подальше поступове зниження дози до 7,5 мг на добу та спроба повної відміни кортикостероїдів зі зниженням дози на 2,5 мг кожні 3–4 міс.
Додавання азатіоприну відбувається з 3-го тиж лікування в дозі 50 мг на добу протягом 2 тиж, після чого доза підвищується до 100 мг на добу, починаючи з 5-го тиж.

Перед початком терапії азатіоприном необхідно оцінити активність ТПМТ, щоб унеможливити ризик розвитку тяжких побічних ефектів через нестачу цього ферменту. Такий підхід дозволяє індивідуалізувати лікування та мінімізувати ризики, пов’язані з імуносупресивною терапією. Контроль за ефективністю лікування здійснюється шляхом регулярного моніторингу активності амінотрансфераз та рівня IgG, а також через гістологічне дослідження біоптату печінки.

Лікування аутоімунного гепатиту включає комплексний підхід, спрямований на досягнення клінічної та біохімічної ремісії, поліпшення якості життя пацієнта та запобігання прогресу захворювання до цирозу печінки та печінкової недостатності.

До режиму підтримувальної терапії входять:

Імуносупресивна терапія — основа лікування аутоімунного гепатиту. Початкова фаза терапії зазвичай включає застосування преднізолону або преднізону в дозі 60 мг на добу, з наступним поступовим зниженням дози. Після досягнення зниження активності амінотрансфераз на 50% і більше до схеми додається азатіоприн у дозі 50 мг/добу, поступово підвищуючи до 1–2 мг/кг маси тіла/добу.
Будесонід — альтернативний кортикостероїд, що застосовують в індукції ремісії (3 мг 3 р/добу) та підтримувальної терапії (3 мг 1 р/добу) у комбінації з азатіоприном. Це засіб переважно для пацієнтів з легкою формою аутоімунного гепатиту або тих, хто має підвищений ризик розвитку побічних ефектів від традиційної терапії кортикостероїдами.
Підтримка кістково-м’язової системи — прийом кальцію (1000–1200 мг/добу) та вітаміну D (400–800 МО/добу) для запобігання розвитку остеопорозу при тривалому застосуванні глюкокортикостероїдів.
Тривалість лікування — терапія триває щонайменше 3 роки, причому повна біохімічна ремісія повинна зберігатися щонайменше 2 роки. Спроби припинення лікування можливі лише після підтвердження відсутності запальної активності в гістологічному дослідженні біоптату печінки.
Альтернативна терапія — для пацієнтів, які стійкі до стандартної терапії або мають протипоказання до азатіоприну, можуть бути призначені мікофенолату мофетил, циклоспорин, такролімус або сиролімус.
Монотерапія преднізолоном — рекомендується для пацієнтів з тяжким перебігом аутоімунного гепатиту. У разі відсутності поліпшення або погіршення стану пацієнта протягом 1–2 тиж слід розглянути питання про трансплантацію печінки.

Підтримувальна терапія та моніторинг стану пацієнта мають ключове значення для успішного моніторингу аутоімунного гепатиту та запобігання його прогресу.

Контроль рецидивів аутоімунного гепатиту є значною частиною загальної стратегії лікування, оскільки 50–90% пацієнтів стикаються з повторним розвитком симптомів протягом 1-го року після завершення початкового курсу лікування. У разі розвитку рецидиву рекомендується повернення до схеми терапії, що використовується для індукції ремісії, яка часто включає комбінацію високих доз преднізолону або преднізолону та азатіоприну. Цей підхід спрямований на швидке досягнення контролю над захворюванням та запобігання його подальшому прогресуванню.

Після того, як рецидив успішно контролюватиметься, підтримувальне лікування стає невід’ємним аспектом довгострокового моніторингу аутоімунного гепатиту, забезпечуючи підтримку ремісії та мінімізацію ризику розвитку подальших рецидивів. Підтримувальна терапія зазвичай включає продовження прийому азатіоприну в дозі, адаптованій до індивідуальних потреб пацієнта, та низької дози кортикостероїдів. Важливо відмітити, що після рецидиву підтримувальне лікування зазвичай далі подовжують на невизначений термін, щоб мінімізувати ризик розвитку нових рецидивів та підтримувати стабільний стан пацієнта.

Моніторинг

У процесі лікування аутоімунного гепатиту особлива увага приділяється моніторингу ефективності терапії, що здійснюється за допомогою регулярних лабораторних аналізів. У період активного лікування, спрямованого на досягнення ремісії, необхідно проводити контроль активності амінотрансфераз (АсАТ та АлАТ) та рівня IgG кожні 1–2 тиж. Це дозволяє вчасно оцінити відповідь організму на лікування і в разі потреби скоригувати терапевтичний підхід.

Під час підтримувальної терапії, метою якої є збереження досягнутої ремісії та запобігання рецидивам, аналізи проводяться з нижчою частотою — кожні 3–6 міс. Такий підхід допомагає тривалий термін контролювати стан здоров’я пацієнта та своєчасно виявляти можливі відхилення.

Підвищення титру аутоантитіл у контексті аутоімунного гепатиту не має прямого прогностичного значення і не використовується як основний індикатор для моніторингу прогресу захворювання або ефективності лікування. У зв’язку з цим увага лікарів зосереджена на біохімічних показниках активності захворювання.

Для оцінки ступеня фіброзу печінки та моніторингу його змін під час лікування рекомендується використання неінвазивних методів, таких як транзієнтна еластографія. Цей метод дозволяє оцінити пружність тканини печінки та, відповідно, ступінь фіброзу. Рекомендується проводити еластографію через 6 міс після початку ефективної імуносупресивної терапії, що дає можливість оцінити динаміку стану печінки та ефективність лікування, що проводиться.

Період вагітності та годування груддю

Жінкам з діагностованим цирозом печінки та супутньою портальною гіпертензією важливо враховувати серйозні ризики, пов’язані з вагітністю, такі як загроза розвитку кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу. У випадках, коли аутоімунний гепатит перебуває на стадії ремісії, вагітність не вважається абсолютним протипоказанням, проте планування сім’ї рекомендується відкласти до досягнення стабільної фази лікування, при цьому потрібно не менше 1 року стабільної терапії імунодепресантами.

Перед плануванням вагітності важливо припинити прийом мікофенолату мофетилу як мінімум за 3 міс, замінивши його більш безпечними в цьому контексті препаратами. Продовження терапії глюкокортикостероїдами та азатіоприном вважається безпечним у період вагітності та має здійснюватися під суворим наглядом.

У період вагітності рекомендується щомісячне проведення контрольних обстежень для моніторингу стану здоров’я матері та плода. Після пологів особливу увагу слід приділити можливому загостренню аутоімунного гепатиту, для чого необхідно проводити часті медичні огляди протягом перших 6 міс у післяпологовий період з інтервалом у 2–4 тиж.

Для годування груддю не має протипоказань і це може бути безпечним для матері та дитини, проте слід проконсультуватися з лікарем щодо будь-яких лікарських засобів, які застосовують у цей період.

Прогноз

10-річна виживаність пацієнтів з аутоімунним гепатитом, які отримують адекватне лікування, досягає 91%, тоді як 20-річна виживаність становить 70%. Ці дані наголошують на важливості своєчасної та ефективної терапії. Однак прогноз може бути менш оптимістичним для пацієнтів з розвитком цирозу печінки або тих, хто не досягає ремісії через 2 роки лікування; у цих випадках більшість пацієнтів стикаються з печінковою недостатністю протягом 5 років.

Аутоімунний гепатит — причина 2–3% випадків необхідності трансплантації печінки в Європі, що підкреслює серйозність та потенційні ускладнення захворювання. Післятрансплантаційна 5-річна виживаність становить 72%, що є обнадійливим показником для пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки через це захворювання. Такі дані підкреслюють значущість ранньої діагностики, адекватного контролю захворювання та в разі потреби своєчасного виконання трансплантації печінки для поліпшення прогнозу та якості життя пацієнтів.