Атеросклероз

Визначення

Атеросклероз — це хронічне запальне захворювання артерій, яке є провідною причиною всіх летальних випадків у країнах із західним типом способу життя (у 50% випадків). Патогенез атеросклерозу пов’язаний з порушеннями ліпідного обміну та запальною реакцією судинної стінки.

Процес атеросклерозу ініціюється накопиченням ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та залишкових ліпопротеїнових частинок в інтимі артерій. Ці ліпіди піддаються окисненню та зумовлюють активацію ендотелію, що запускає запальну відповідь за участю моноцитів, макрофагів та Т-лімфоцитів.

Атеросклеротичні зміни найчастіше розвиваються в ділянках артеріального русла з порушеним ламінарним кровотоком (у зонах біфуркацій та вигинів артерій). У цих ділянках підвищена турбулентність потоку призводить до ендотеліальної дисфункції та подальшого прогресування процесу.

Атеросклероз є основною причиною атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ), що включають інфаркт міокарда, ішемічний інсульт та захворювання периферичних артерій.

Щорічно в США від АССЗ помирає близько 610 000 людей, що становить близько 25% всіх випадків летального наслідку. За даними епідеміологічних спостережень, близько 735 000 американців щорічно переносять інфаркт міокарда, з яких 525 000 — вперше, а 210 000 — повторно. При цьому до 75% гострих інфарктів міокарда пов’язані з розривом атеросклеротичної бляшки, який частіше діагностують у чоловіків віком старше 45 років. У жінок частота захворювання підвищується після 50 років, що пояснюється втратою захисного впливу естрогенів після менопаузи (Pahwa R. et al., 2023).

Починаючи з віку 60–79 років ризик АССЗ у жінок порівнюється з чоловічим, а до 80 років перевищує його. Однак інсульт діагностують у жінок частіше у віці молодше 70 років та існує більш висока ймовірність повторного інсульту протягом перших 5 років після первинної події порівняно з чоловіками.

Причини атеросклерозу

АССЗ характеризуються багатофакторною етіологією, що включає як модифіковані, так і немодифіковані фактори ризику. До основних факторів ризику належать:

• гіперхолестеринемія, насамперед підвищення рівня ЛПНЩ;
• артеріальна гіпертензія;
• цукровий діабет;
• куріння;
• вік (чоловіки віком старше 45 років, жінки віком старше 55 років);
• чоловіча стать;
• обтяжений сімейний анамнез передчасних серцево-судинних захворювань (у чоловіків віком молодше 55 років і жінок віком молодше 65 років).

Серед додаткових факторів ризику виділяють малорухливий спосіб життя, ожиріння, незбалансоване харчування з надмірною кількістю насичених та трансжирних кислот, а також наявність генетичних мутацій (у 40% випадків), що впливають на ліпідний обмін та судинну функцію.

Найбільш значущий і поширений генетичний варіант, який впливає на розвиток атеросклерозу, пов’язаний з регуляцією експресії довгої некодуючої РНК ANRIL. ANRIL бере участь у контролі клітинного циклу, апоптозу та запальних процесів, що робить її ключовим регулятором атеросклеротичного ураження.

Крім того, наразі ідентифіковано безліч довгих некодуючих РНК (lncRNA) і мікроРНК (miRNA), які регулюють різні механізми, пов’язані з атеросклерозом. Ці молекули здатні модулювати запальні сигнальні шляхи, проліферацію та апоптоз гладком’язових клітин (ГМК) та ендотеліоцитів; метаболізм ліпідів та структурну стабільність атеросклеротичної бляшки.

Отже, некодуючі РНК відіграють важливу роль у патогенезі атеросклерозу та розглядаються як потенційні біомаркери та терапевтичні мішені (Björkegren J.L.M. et al., 2023).

Роль мікроорганізмів в атеросклерозі

Згідно з результатами досліджень, певні види бактерій можуть бути пов’язані зі стабільністю атеросклеротичної бляшки та рівнем запалення. Наприклад, бактеріальну ДНК із сімейств Helicobacteraceae та Neisseriaceae частіше діагностують у бляшках пацієнтів із клінічними симптомами атеросклерозу. Проте для цих даних необхідне підтвердження у великих проспективних дослідженнях.

Крім того, порушення мікробного балансу (дисбіоз) призводить до зменшення різноманітності корисних мікроорганізмів і може зумовлювати розвиток різних захворювань, включно з цукровим діабетом, ожирінням та атеросклерозом.

Дисбіоз підвищує проникність кишечнику унаслідок зниження експресії білків щільних контактів, що дозволяє ліпополісахаридам проникати в системний кровотік та викликати низькорівневе запалення через активацію Toll-подібних рецепторів.

Деякі метаболіти, які продукуються кишковою мікробіотою, здатні збільшувати або, навпаки, зменшувати вираженість системного запалення та розвитку атеросклерозу. Найбільш вивченим є триметиламін-N-оксид (ТМАО), який утворюється з триметиламіну (ТМА), що синтезується бактеріями після метаболізму холіну і карнітину, що надходять з їжею. У печінці ТМА окиснюється до ТМАО за допомогою флавінмоноксигенази. ТМАО викликає запалення судинної стінки та порушує зворотний транспорт холестерину, що призводить до накопичення ліпідів в інтимі судин.

Крім того, інфекції у віддалених від бляшки ділянках також можуть зумовлювати розвиток та нестабільність атеросклеротичних уражень. Епідеміологічні дані пов’язують захворювання пародонту та хламідійні інфекції з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань. У велике дослідження залучено близько 12 000 учасників; в результатах дослідження зафіксовано, що погана гігієна ротової порожнини асоціювалася з підвищеним ризиком серцево-судинних подій і прогресуванням запалення низького ступеня тяжкості (Jebari-Benslaiman S. et al., 2022).

Патофізіологія атеросклерозу

Атеросклероз розвивається як безперервний процес пошкодження артеріальної стінки, зумовлений затримкою ліпідів в інтимі артерій. Ліпіди зв’язуються з матриксом, зокрема протеогліканами, що спричиняє хронічне запалення у вразливих ділянках судин. Цей процес відіграє ключову роль на всіх стадіях атерогенного прогресування.

Початкові зміни проявляються у вигляді жирових смужок в інтимі артерій, які згодом трансформуються у фіброзні бляшки і можуть розвиватися у складні атеросклеротичні ураження, схильні до розриву. Поширення атеросклеротичної бляшки всередину просвіту судини може призвести до стенозу та оклюзії, наприклад, коронарних артерій. Однак симптоматика часто пом’якшується завдяки формуванню колатерального кровообігу.

Системні зміни при атеросклерозі відзначаються у всіх великих артеріях (аорті, коронарних та сонних артеріях) (таблиця).

Більшість описаних гістологічних змін проявляється у вигляді великих бляшок, видимих неозброєним оком. Дрібні зміни (наприклад ранні жирові смужки) неможливо диференціювати без мікроскопічного дослідження. Атеросклеротичні ураження часто класифікують на основі макроскопічної оцінки стану аорти та великих артерій (Jebari-Benslaiman S. et al., 2022).

Старіння та атеросклероз

Атеросклероз переважно уражує осіб віком старше 55 років. Проте існують ранні форми захворювання, включно із сімейною гіперхолестеринемією та рідкісними генетичними синдромами, такими як прогерія Хатчінсона — Гілфорда. Останніми роками виявлено 3 ключові процеси старіння, що викликають розвиток атеросклерозу:

• клональне кровотворення та лейкоцитоз. Кров’яні клітини формуються з гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК). Соматичні мутації в цих клітинах призводять до формування «клонів» клітин крові (клонального гемопоезу). Механізми зв’язку — підвищення гемопоезу призводить до росту ймовірності розвитку мутацій, що зумовлюють проліферацію ГСК; клональні клітини, особливо моноцити та нейтрофіли, проявляють прозапальні властивості, стимулюючи ріст атеросклеротичних уражень;
• клітинне старіння. Старіння ендотеліальних та ГМК, а також макрофагів, відіграє ключову роль у рості вогнищ ураження та запалення. Причини старіння клітин — окиснювальний стрес, пошкодження ДНК, реплікативне виснаження. Старіння захищає від онкопатології та сприяє відновленню тканин, але старіючі клітини викликають дегенерацію та дисфункцію тканин. Старіючі клітини секретують прозапальні цитокіни, імуномодулятори та протеази, збільшуючи вираженість запалення. Можливе лікування — фармакологічне видалення старіючих клітин за допомогою сенолітиків (наприклад ABT263), які покращують структуру фіброзної капсули та запобігають розриву бляшки;
• старіння, спричинене запаленням. Хронічне низькорівневе запалення, навіть за відсутності інфекції — розвивається з віком та спричиняє атеросклероз. Механізми — збільшення числа макрофагів та зміна їх поляризації (М1-подібні макрофаги) призводять до підвищеної секреції прозапальних цитокінів (IL-1β, IL-6, фактор некрозу пухлини (ФНП)) та активації NLRP3. З віком зниження рівня NAD⁺ (нікотинамідаденіндинуклеотиду) пов’язане з підвищеною експресією CD38 у прозапальних макрофагах, що погіршує метаболічні та серцево-судинні функції. Перспективи — добавки NAD⁺ здатні відновлювати його рівень та захищати від вікових метаболічних та серцево-судинних порушень (Björkegren J.L.M. et al., 2023).

Симптоми атеросклерозу

Атеросклероз розвивається поступово і тривалий час може протікати безсимптомно, оскільки звуження артерій відбувається повільно та організм компенсує нестачу кровотоку. Коли просвіт судини зменшується більш ніж на 50–70% або виникає розрив атеросклеротичної бляшки та тромбоз — фіксуються клінічні прояви. Симптоми залежать від локалізації ураження судин та органів-мішеней.

При атеросклерозі коронарних артерій (ішемічній хворобі серця) можливі такі симптоми:

• біль чи відчуття стискування за грудиною (стенокардія); вираженість яких збільшується при фізичному навантаженні чи стресі;
• іррадіація болю в ліве плече, руку, спину, нижню щелепу;
• задишка, відчуття нестачі повітря;
• підвищена стомлюваність;
• аритмії;
• у тяжких випадках — інфаркт міокарда (різкий біль, що не купується нітрогліцерином, підвищене потовиділення, страх смерті).

При атеросклерозі артерій головного мозку можливі такі симптоми:

• головний біль;
• запаморочення, шум у вухах;
• погіршення пам’яті, зниження концентрації уваги;
• емоційна нестійкість, дратівливість;
• порушення сну;
• при значному звуженні артерій — транзиторні ішемічні атаки (ТІА) або інсульт (раптова слабкість, оніміння обличчя або кінцівок, порушення мовлення, зору, координації).

При атеросклерозі артерій нижніх кінцівок можливі такі симптоми:

• переміжна кульгавість — біль або судоми в литкових м’язах при ходьбі, що усуваються після короткочасного відпочинку;
• холодні кінцівки, зниження температури шкіри;
• блідість або синюшність шкіри ніг;
• сповільнений ріст нігтів та волосся;
• у занедбаних стадіях — виразки, гангрена.

При атеросклерозі ниркових артерій можливі такі симптоми:

• рефрактерна артеріальна гіпертензія (погано піддається лікуванню);
• підвищення рівня креатиніну та порушення функції нирок;
• можливі симптоми хронічної ниркової недостатності (набряки, слабкість, зниження діурезу).

При атеросклерозі мезентеріальних артерій можливі такі симптоми:

• біль у животі після їди — «черевна жаба»;
• здуття, нудота, діарея чи запори;
• зменшення маси тіла через побоювання прийому їжі;
• при тромбозі — гостра ішемія кишечнику, у цьому разі потрібна невідкладна допомога.

При атеросклерозі аорти (часто уражається грудний та черевний відділи) можливі такі симптоми:

• при ураженні грудного відділу аорти — біль у грудній клітці, відчуття пульсації, можлива артеріальна гіпертензія;
• при ураженні черевного відділу аорти — біль у животі, зниження апетиту, слабкість, пульсуюче новоутворення в животі (аневризма аорти);
• ускладнення — розрив аневризми аорти, масивна кровотеча, летальний кінець.

Діагностика атеросклерозу

Оцінюючи чинники ризику АСЗЗ, рекомендоване комплексне використання лабораторних та інструментальних методів. Важливо вимірювати артеріальний тиск (АТ) та периферичний пульс, проводити аускультацію серця.

Лабораторні методи діагностики атеросклерозу:

• ліпідограма (холестерин, ЛПНЩ, ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), коефіцієнт атерогенності, тригліцериди);
• глюкоза у плазмі крові;
• С-реактивний білок (СРБ).

Інструментальні методи діагностики:

• ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини — для скринінгу аневризми черевної аорти у пацієнтів похилого віку, особливо за наявності інших факторів ризику;
• доплерівське дослідження при захворюванні периферичних судин: визначення кістково-плечового індексу (норма 1,0–1,40);
• УЗД сонних артерій — за наявності шуму на сонних артеріях для виключення їхнього стенозу;
• електрокардіограма (ЕКГ);
• електронно-променева комп’ютерна томографія (ЕПКТ) — розрахунок кальцифікації коронарних артерій (кальцієвого індексу) з метою оцінки навантаження бляшками з урахуванням віку пацієнта;
• ангіографія — основний метод візуалізації коронарних артерій, що проводиться тільки пацієнтам з високим ризиком або симптомами. Цей метод не є скринінговим;
• комп’ютерна томографія (КТ) та КТ-ангіографія — діагностика бляшок з низькою щільністю, прогнозування майбутніх гострих коронарних подій;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) серця — додатковий метод візуалізації, що використовується за необхідності.

Лікар при виборі методу дослідження повинен враховувати ефективність, безпеку та економічну доцільність. Інструментальні та лабораторні дані важливо комплексно інтерпретувати з урахуванням віку та факторів ризику пацієнта (Pahwa R. et al., 2023).

Лікування атеросклерозу

Оптимальним методом лікування атеросклерозу є корекція факторів ризику:

• зниження рівня ЛПНЩ-холестерину у плазмі крові;
• контроль АТ;
• контроль цукрового діабету;
• виключення куріння та інших шкідливих звичок.

Важливо дотримуватися здорового способу життя:

• фізичні вправи — 90–150 хв на тиждень;
• здорове харчування — обмеження насичених жирів (червоне та перероблене м’ясо, субпродукти), виключення трансжирів (випічки, маргарину), вживати ≤5 г/добу солі; збільшення споживання клітковини, мононенасичених жирів, жирної риби, фруктів та овочів;
• відмова від куріння.

Основою фармакотерапії дисліпідемій та профілактики АССЗ є статини. Їх ефективність доведена у зниженні рівня ЛПНЩ-холестерину в плазмі крові та ризику серцево-судинних ускладнень. Однак застосування статинів обмежене низкою факторів, включно з розвитком побічних ефектів (найчастіше статиноасоційованої міопатії), а також недостатнє зниження рівня холестерину в плазмі крові у частини пацієнтів навіть при застосуванні максимально переносимих доз.

Відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій, у випадках недостатньої ефективності статинів або їх непереносимості рекомендується додавання езетимібу або інгібіторів пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 PCSK9).

Езетиміб є селективним інгібітором транспортера Німанна — Піка C1-Like 1 (NPC1L1), який контролює всмоктування холестерину в тонкій кишці. Цей транспортер також експресується в гепатоцитах, де бере участь у зворотному захопленні холестерину з жовчі. Інгібування NPC1L1 знижує кишкову абсорбцію та реабсорбцію холестерину в печінці, що призводить до збільшення його виведення з організму.

Згідно з результатами дослідження, при додаванні езетимібу до терапії статинами досягається додаткове зниження рівня ЛПНЩ-холестерину на 13–20% після 3 міс лікування. Цей адитивний ефект пояснюється компенсаторним підвищенням експресії NPC1L1 на фоні терапії статинами, що підвищує ефективність їх комбінованого застосування.

Інгібітори PCSK9 — це протеїн, що регулює метаболізм ЛПНЩ. Він зв’язується з рецепторами ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів і спрямовує їх на руйнування в лізосомах. На відміну від статинів, інгібітори PCSK9 не лише знижують рівень ЛПНЩ, але й впливають на рівень ліпопротеїну(а) (Lp(a)) — специфічного типу ЛПНЩ.

Згідно з результатами дослідження, інгібітори PCSK9 (еволокумаб, алірокумаб) знижують рівні ЛПНЩ у плазмі крові на 43–64% в якості додаткової терапії статинами після 8 тиж лікування у пацієнтів з різним ризиком АССЗ.

Крім того, додавання алірокумабу 2 р/тиж до високоінтенсивної терапії статинами після інфаркту міокарда сприяло значній регресії атеросклеротичних бляшок в артеріях через 52 тиж.

Незважаючи на високу ефективність, широке впровадження терапії, спрямованої на PCSK9, у реальну клінічну практику обмежено низкою факторів — високою вартістю препаратів, необхідністю парентерального введення (підшкірними ін’єкціями), місцевими реакціями в місці ін’єкції у частини пацієнтів (Kumric M. et al., 2023).

У лікуванні атеросклерозу важливо контролювати рівень АТ. Хворим часто призначають комбінацію ≥2 класів препаратів — інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), діуретики, блокатори бета-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів (БКК), вазодилататори. Мета терапії — АТ <130/85 мм рт. ст.

Також важливим є контроль цукрового діабету, а саме підтримання глікованого гемоглобіну (HbA1c) <7% у плазмі крові.

Інвазивні та хірургічні методи лікування атеросклерозу:

• реваскуляризація при клінічному атеросклерозі — ангіопластика або аортокоронарне шунтування;
• тромболізис — при гострій ішемії кінцівок або гострому порушенні мозкового кровообігу (ГПМК), спричиненому тромбом або емболом (Pahwa R. et al., 2023).

Ускладнення атеросклерозу

АССЗ можуть проявлятися ішемічною хворобою серця, цереброваскулярними захворюваннями, транзиторною ішемічною атакою, захворюваннями периферичних артерій, аневризмами черевної порожнини та стенозом ниркової артерії (Pahwa R. et al., 2023).

Профілактика атеросклерозу

Профілактика атеросклерозу спрямована на запобігання розвитку та прогресуванню АССЗ за допомогою корекції модифікованих факторів ризику та застосування доказових медикаментозних стратегій.

Первинна профілактика — для запобігання формуванню атеросклеротичних змін в осіб без клінічних ознак серцево-судинних захворювань:

• корекція ліпідного профілю;
• контроль АТ — підтримання цільових рівнів <130/80 мм рт. ст.;
• профілактика цукрового діабету — контроль глікемії, нормалізація маси тіла, дотримання дієти з низьким вмістом простих вуглеводів;
• відмова від куріння — припинення тютюнопаління знижує ризик серцево-судинних подій протягом 1-го року;
• фізична активність — регулярні аеробні навантаження (не менше 150 хв помірної активності на тиждень);
• раціональне харчування — обмеження насичених жирів, трансжирів, солі; збільшення частки овочів, фруктів, риби, горіхів та продуктів з високим вмістом клітковини;
• контроль маси тіла — підтримка індексу маси тіла (ІМТ) у межах 18,5–24,9 кг/м².

Вторинна профілактика — для запобігання рецидивам та ускладненням у пацієнтів з уже встановленими АССЗ (ішемічною хворобою серця, інфарктом міокарда, інсультом, периферичним атеросклерозом):

• інтенсивна ліпідознижувальна терапія — статини в максимальній дозі, що переноситься (наприклад аторвастатин, розувастатин). При недостатньому ефекті — додавання езетимібу або інгібітора PCSK9 (алірокумабу, еволокумабу, інклізирану). Цільовий рівень ЛПНЩ — <1,4 ммоль/л для пацієнтів дуже високого ризику;
• антитромботична терапія — ацетилсаліцилова кислота (75–100 мг/добу);
• при протипоказаннях — клопідогрель або комбінація антиагрегантів за показаннями;
• контроль артеріальної гіпертензії та цукрового діабету;
• модифікація способу життя — відмова від куріння, обмеження алкоголю, підтримання фізичної активності;
• контроль запалення та метаболічних порушень — досліджується роль протизапальної терапії (наприклад канакумабу) у запобіганні прогресуванню атеросклерозу.

Прогноз атеросклерозу

Прогноз при АССЗ загалом сприятливий, особливо з урахуванням сучасних можливостей корекції факторів ризику. Ключовими аспектами, що сприяють поліпшенню прогнозу, є контроль рівня ЛПНЩ за допомогою статинів, підтримання нормального АТ, контролю цукрового діабету, відмови від куріння, регулярних фізичних навантажень та дотримання раціональної дієти.

Проте прогноз погіршується за наявності вираженого ураження органів-мішеней. До несприятливих факторів належать серцева недостатність, ішемічний інсульт з паралічем та порушенням когнітивних функцій, гангрена, коли потрібна ампутація, а також розрив аневризми черевного відділу аорти. Отже, результат захворювання багато в чому залежить від своєчасної діагностики, контролю факторів ризику та комплексного лікування (Pahwa R. et al., 2023).