Визначення

Аденокарцинома підшлункової залози (АПЗ), або панкреатична протокова аденокарцинома — це одне з найбільш агресивних та летальних злоякісних новоутворень. П’ятирічна виживаність при цьому захворюванні становить лише 8%, а медіана загальної виживаності — близько 6 міс.

Згідно з даними GLOBOCAN (2018), рак підшлункової залози (ПЗ) посідає 3-тє місце за смертністю від раку в США і 7-ме — у світі. Більше 90% пухлин ПЗ становлять екзокринні пухлини, переважно АПЗ. У більшості пацієнтів АПЗ діагностують на пізніх стадіях, що значно обмежує можливості радикального лікування та визначає дуже несприятливий прогноз.

Медіанний вік встановлення діагнозу становить близько 70 років, проте кількість випадків так званого раннього раку ПЗ (≤50 років) також збільшується — особливо серед жінок у розвинених країнах. Це може бути пов’язано зі змінами способу життя, проте точні причини потребують подальшого вивчення (Remond M. et al., 2024).

Причини АПЗ

АПЗ являє собою генетично та молекулярно-гетерогенне захворювання, що характеризується складною взаємодією між пухлинними, стромальними та імунними компонентами. Основні драйверні мутації (K-RAS, TP53, CDKN2A, SMAD4) визначають біологію пухлини, її агресивність та терапевтичну резистентність.

АПЗ характеризується наявністю загалом близько 60 соматичних мутацій на пухлину. Однак найбільш важливою особливістю є висока генетична міжпухлинна гетерогенність, що означає наявність унікального геномного профілю у кожного пацієнта.

Ключові «драйверні» гени, залучені до патогенезу АПЗ, включають такі:

K-RAS (>90% випадків) — активує проліферативні та метаболічні шляхи; мутації важко піддаються фармакологічному інгібуванню;
CDKN2A — регулятор контрольної точки G1/S клітинного циклу; пригнічує RB1;
TP53 — відіграє ключову роль у репарації ДНК та зупинці клітинного циклу у фазах G1 та G2;
SMAD4 — компонент сигнального шляху TGF-β; також впливає на контроль проліферації.

Мутації в інших генах фіксуються рідше (менш ніж у 10% випадків), але становлять інтерес для таргетної терапії. До них належать:

гени гомологічної рекомбінації — BRCA2, PALB2, FANCC, FANCG. Дефіцит цих генів підвищує чутливість пухлин до препаратів, що спричиняє пошкодження ДНК, а також до інгібіторів PARP;
інші шляхи — Ras/MAPK, WNT, NOTCH, регулятори клітинного циклу.

Інвазивна форма АПЗ, як правило, розвивається з панкреатичної інтраепітеліальної неоплазії (pancreatic intraepithelial neoplasia — PanIN) — прогресуючого передракового ураження, що класифікується від PanIN-1 до PanIN-3. Цей процес супроводжується накопиченням мутацій, що відповідають послідовності KRAS → CDKN2A → TP53/SMAD4.

PanIN часто асоційовані з лобулоцентричною ацинарною атрофією та локальним запаленням, зумовленим обструкцією дрібних проток. Тривалість переходу від PanIN до інвазивної карциноми становить близько 10 років, що відкриває можливості для ранньої діагностики та скринінгу. PanIN високого ступеня та інвазивні пухлини експресують схожі білки, включаючи муцини MUC1, MUC4, MUC5AC, MUC6, що потенційно можна використовувати з метою діагностики та таргетного втручання (Wang S. et al., 2021).

Молекулярна класифікація АПЗ

За допомогою транскриптомного аналізу можна виділити кілька молекулярних підтипів АПЗ, що відображають відмінності в біології пухлин:

класичний (прогеніторний) — найкраща відповідь на хімієтерапію;
плоскоклітинний (сквамозний) — агресивний, з поганим прогнозом, часто містить мутації TP53; резистентний до хімієпроменевого лікування;
аберантно диференційований екзокринний — характеризується експресією ферментів, типових для ацинарних клітин;
імуногенний підтип — асоційований з посиленою інфільтрацією імунних клітин.

Додаткові підтипи можуть бути ідентифіковані за більш глибокого РНК-секвенування, що підкреслює внутрішньопухлинну гетерогенність і дозволяє точніше прогнозувати поведінку пухлини.

Метаболічні адаптації та виживання пухлини

Мікросередовище АПЗ — гіпоксичне, з низьким рівнем поживних речовин через погану васкуляризацію та велику кількість строми. Клітини пухлини адаптуються до цих умов за рахунок:

метаболічної перебудови (K-RAS-індуковане посилення гліколізу та поглинання глюкози);
аутофагії, мітофагії та макропіноцитозу, що стимулюються онкогеном K-RAS. Інгібування аутофагії в доклінічних моделях призводить до гальмування росту пухлини;
резистентності до хімієтерапії, обумовленої метаболічною пластичністю та стрес-адаптацією (Gupta N. et al., 2021).

Чинники ризику розвитку АПЗ:

куріння;
цукровий діабет;
хронічний панкреатит;
ожиріння та гіподинамія;
спадковий панкреатит (PRSS1, SPINK1);
синдром сімейних атипових множинних родимок та меланоми (CDKN2A/p16);
спадковий рак молочної залози та яєчника (BRCA1, BRCA2, PALB2);
синдром Пейтца — Єгерса (STK11 (LKB1));
синдром Лінча (спадковий неполіпозний колоректальний рак) (MLH2, MSH2, MSH6);
синдром Лі – Фраумені (P53) (Tempero M.A. et al., 2021).

Симптоми АПЗ

Часто АПЗ гормонально неактивна, для неї характерні безсимптомний перебіг або неспецифічні скарги. Часто виявляється випадково при інструментальній діагностиці.

Для АПЗ характерні:

біль у животі (тупий, у верхній частині живота або спині);
нудота, зниження апетиту;
відчуття тяжкості після їди;
іноді, мас-ефект — стиснення сусідніх структур (жовчних проток, дванадцятипалої кишки), при великих розмірах можливі жовтяниця, блювання та схуднення.

Класифікація АПЗ

Стадіювання раку ПЗ за системою TNM (tumor, lymph nodes, metastases) Американського об’єднаного комітету боротьби з раком (American Joint Committee on Cancer):

первинна пухлина (T):
- T0 — немає ознак первинної пухлини;
- Tis — карцинома in situ;
- T1 — пухлина обмежена підшлунковою залозою, ≤2 см;
- T2 — пухлина обмежена підшлунковою залозою, ≥2 см;
- T3 — поширення на перипанкреатичні тканини (за винятком артерії);
- T4 – пухлина уражує черевний стовбур або верхню брижову артерію;
регіонарні лімфатичні вузли (N):
- Nx — регіонарні лімфатичні вузли (ЛВ) не досліджені;
- N0 — немає метастатичних регіонарних ЛВ;
- N1 — метастатичні регіонарні ЛВ;
віддалені метастази (M):
- M0 — немає віддалених метастазів;
- M1 — віддалені метастази (Vareedayah A.A. et al., 2018).

Діагностика АПЗ

АПЗ може бути класифікована на метастатичну та неметастатичну форми залежно від наявності віддалених метастазів. Для неметастатичного захворювання класифікація ґрунтується на резектабельності пухлини, тобто можливості її хірургічного видалення з досягненням негативного хірургічного краю (R0).

Відповідно до рекомендацій Національної всесвітньої онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) та критеріїв Alliance A021101 (2013) виділяють три категорії раку ПЗ:

резектабельний — контакт пухлини з веною (ворітною або верхньою брижовою веною) ≤180°, без нерівності контуру судини. Немає контакту з артеріальними структурами: верхня брижова артерія (ВБА), черевний стовбур, загальна печінкова артерія. Високі шанси виконання радикальної (R0) резекції без необхідності судинної реконструкції;
погранично резектабельний — контакт із веною ≤180°, але з нерівністю контуру судини. Контакт із артерією ≤180° (ВБА, черевний стовбур або загальна печінкова артерія). Контакт із веною >180°, якщо можлива безпечна реконструкція судини. Необхідна мультидисциплінарна оцінка та часто неоад’ювантна терапія перед операцією;
нерезектабельний / місцево-розповсюджений — пухлина оточує артерію або вену >180°, і безпечна резекція неможлива. Імовірність досягнення R0-резекції вкрай низька. Лікування, як правило, включає хіміє- та/або хімієпроменеву терапію, з можливою подальшою переоцінкою хірургічної резектабельності.

Оцінка резектабельності має проводитися мультидисциплінарною командою з використанням високоякісних методів візуалізації (комп’ютерна томографія (КТ) високого розрішення, магнітно-резонансна томографія (МРТ), позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)-КТ). Рішення про тактику лікування повинно ухвалюватися у спеціалізованому центрі, який має досвід лікування раку ПЗ та виконання судинних резекцій за потреби (Jiang Y. et al., 2022).

Найбільш часті місця метастазування — печінка (61,4%), легені (8,4%) та ЛВ (4,2%) (Remond M. et al., 2024).

Враховуючи, що інвазивна АПЗ найчастіше розвивається на тлі передпухлинних уражень, таких як панкреатична інтраепітеліальна неоплазія (PanIN), муцинозні цистаденоми та внутрішньопротокова папілярна муцинозна неоплазія (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm) потенційно виліковуються, проте ефективних та загальнодоступних методів скринінгу АПЗ поки що не існує.

Більш того, передпухлинні зміни, особливо PanIN, часто мають розмір менше 5 мм і не візуалізуються за допомогою стандартних методів променевої діагностики. У зв’язку з цим скринінг може бути виправданий лише у пацієнтів із групи високого ризику, таких як:

особи з двома та більше родичами першого ступеня спорідненості з раком ПЗ;
носії спадкових синдромів (наприклад BRCA, P16, синдром Лінча).

Біомаркери для скринінгу АПЗ:

CA 19-9 — експресується як неопластичними, так і нормальними клітинами травного тракту. Однак його чутливість при резектабельному раку становить близько 65%, а специфічність обмежена через можливе підвищення при обструкції жовчовідвідних шляхів, запальних захворюваннях, інших злоякісних пухлинах. Крім того, у 4–15% популяції CA 19-9 не визначається зовсім, що обмежує його застосування як єдиного маркера. Він переважно використовується для моніторингу лікування та рецидивів, але не для первинного скринінгу;
раково-ембріональний антиген (carcinoembryonic antigen — CEA) в панкреатичному соку — має високу специфічність, але низьку чутливість, що обмежує його корисність як самостійного діагностичного інструменту;
антитіло PAM4 — спрямоване проти епітопу MUC1, що секретується пухлинними клітинами АПЗ. PAM4 є більш специфічним і чутливим маркером, ніж CA 19-9, особливо при диференціації АПЗ з панкреатитом. Експресія PAM4 починається на ранніх стадіях (PanIN, IPMN) і зберігається протягом усієї прогресії захворювання, що робить його перспективним маркером для скринінгу (Wang S. et al., 2021).

Нові та експериментальні маркери визначення АПЗ:

CA494, CA50, CA242, SPan-1;
молекули адгезії, асоційовані з CEA;
пухлинна M2-піруваткіназа (аналогічна за ефективністю CA 19-9);
β-хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ).

Інструментальні методи діагностики АПЗ:

мультидетекторна КТ (МДКТ) — стандарт у діагностиці та стадіюванні АПЗ, проте має низьку чутливість при діагностиці уражень <2 см та неефективна при скринінгу PanIN. Також варто враховувати потенційний ризик променевого навантаження при скринінгу осіб із групи ризику;
МРТ — безпечний неіонізуючий метод з можливістю візуалізації всієї черевної порожнини;
магнітно-резонансна холангіопанкреатографія (МРХПГ) — за її допомогою можна діагностувати невеликі кістозні утворення, включаючи IPMN, краще ніж при МСКТ;
ендоскопічне ультразвукове дослідження (УЗД) — характерна найвища чутливість у діагностиці дрібних утворень та ураження лімфатичних вузлів. За допомогою ендоскопічного УЗД можна виконати цілеспрямовану біопсію. Недоліки методу — інвазивність, залежність від оператора та ризик ускладнень (наприклад перфорація). Ендоскопічне УЗД частіше використовують після діагностики підозрілих змін на інших методах або при підвищенні рівня біомаркерів (Vareedayah A.A. et al., 2018);
ПЕТ високочутливий, але помірно специфічний метод діагностики АПЗ. Чутливість методу 87–90%, специфічність 80–83%. Однак ПЕТ неефективна для оцінки T і N стадій і не здатна відрізняти запалення злоякісності, що обмежує її використання в первинному скринінгу АПЗ. Проте ПЕТ залишається незамінним методом в оцінці метастазів, особливо при плануванні тактики лікування (Gupta N. et al., 2021).

Лікування АПЗ

Передопераційна підготовка при операбельному раку ПЗ

Хірургічне лікування пухлин ПЗ, включаючи панкреатодуоденальну резекцію (ПДР) та дистальну панкреатектомію (ДП) зі спленектомією, залишається єдиним потенційно радикальним методом, проте пов’язане з високою частотою післяопераційних ускладнень та летальності. У зв’язку з цим передопераційна підготовка має ключове значення для мінімізації ризику та покращення результатів лікування.

Загалом підготовка пацієнта до хірургічного втручання при раку ПЗ схожа на підготовку до інших великих абдомінальних операцій, однак є два критично важливі аспекти:

харчовий дефіцит;
обструктивна жовтяниця та передопераційне біліарне дренування (ПБД).

Обструктивна жовтяниця часто розвивається при локалізації пухлини в головці ПЗ і обумовлена стисненням загальної жовчної протоки (ЗЖП). Питання доцільності ПБД залишається предметом активних дискусій.

Існує 2 методи ПБД — ендоскопічне дренування з використанням стентів через фатерів сосочок (CBD-стенти) і черезшкірне черезпечінкове біліарне дренування (ЧЧБД) — альтернатива при неможливості ендоскопії.

Переваги ПБД — покращення функції печінки, покращення загального стану пацієнта, зниження рівня білірубіну у плазмі крові до планової операції. Однак ПБД пов’язано з низкою істотних ризиків — підвищена частота інфікування жовчовідвідних шляхів (холангіт), фіброз та запалення навколо стенту, що ускладнюють подальшу операцію; зменшення діаметра ЗЖП, що ускладнює накладення біліодигестивного анастомозу.

Показання до ПБД:

холангіт — наявність інфекції є абсолютним показанням;
тяжкий загальний стан або низький функціональний статус, при якому потрібне тимчасове поліпшення стану до операції;
заплановане неоад’ювантне лікування, особливо при гранично резектабельних пухлинах або біопсії в умовах біліарної обструкції (Gupta N. et al., 2021).

Хірургічне лікування АПЗ

Методи оперативного лікування:

лапароскопічна дистальна панкреатектомія;
відкрита панкреатодуоденектомія;
робот-асистована хірургія;
венозна резекція;
артеріальна резекція;
анастомози після панкреатодуоденектомії — панкреатикогастростомія (знижує частоту виникнення післяопераційного панкреатичного свища), панкреатоєюностомія (найбільш застосована техніка завдяки фізіологічності та меншому числу довгострокових ускладнень);
стентування панкреатичної протоки — внутрішні стенти не дають переваги у зниженні ризику виникнення післяопераційного панкреатичного свища. Зовнішнє стентування показало потенційну користь в окремих дослідженнях, але супроводжується ризиками (інфекції, перитоніт, втрата ферментів). Більшість центрів стентування не використовується рутинно.

Техніка закриття кукси ПЗ при панкреатодуоденектомії:

степлерний метод — найчастіше застосовуваний, без достовірних відмінностей від ручного ушивання за частотою виникнення післяопераційної панкреатичної нориці;
анастомоз кукси з кишечником може знижувати виникнення післяопераційної панкреатичної нориці, але підвищує ризик кровотеч (Gupta N. et al., 2021).

Ад’ювантна терапія раку ПЗ

Золотим стандартом лікування резектабельного раку ПЗ залишається хірургічна резекція, за якою слідує 6-місячна ад’ювантна хімієтерапія, розпочата протягом 12 тиж після операції. Цей підхід ґрунтується на результатах низки великих рандомізованих досліджень. Однак близько 60% пацієнтів, які перенесли резекцію ПЗ, не отримують ад’ювантної хімієтерапії в повному обсязі через післяопераційні ускладнення, зниження функціонального статусу та інші фактори.

Згідно з результатами дослідження, після резекції ПЗ призначають ад’ювантну терапію:

гемцитабін (Gem). У результаті терапії відзначають збільшення медіани загальної виживаності (mOS) з 20,2 до 22,8 міс; 10-річне виживання — 12,2 проти 7,7%;
модифікований FOLFIRINOX (мFOLFIRINOX). Загальна виживаність пацієнтів підвищилася з 35 до 54 міс, а 3-річна виживаність — 63,4 проти 48,6%;
гемцитабін (Gem) + капецитабін (Cap). Загальна виживаність 28 міс проти 25,5 міс при монотерапії гемцитабіном;
гемцитабін (Gem) + nab-паклітаксел (nabP) — безрецидивної виживаності не досягнуто, проте 5-річна виживаність становить 41,8 проти 37,7 міс. Ця схема терапії рекомендується пацієнтам, не здатним переносити FOLFIRINOX або капецитабін (Cap), наприклад, при дефіциті дигідропіримідин дегідрогенази (DPD-дефіцит).

Неоад’ювантна терапія при резектабельному раку ПЗ

Останніми роками активно обговорюється стратегія неоад’ювантного лікування АПЗ навіть у пацієнтів із резектабельними формами раку ПЗ. Можливі переваги:

рання дія на мікрометастази;
зниження стадії пухлини (downstaging);
підвищення частоти R0-резекцій;
покращення переносимості системної терапії;
можливість відстеження біології пухлини in vivo до операції (Jiang Y. et al., 2022).

Неоад’ювантна терапія при погранично-резектабельному раку ПЖ

На сьогодні немає єдиних стандартів лікування погранично-резектабельного раку ПЗ, що обумовлено обмеженим обсягом доказових даних. Проте в клінічній практиці широко застосовується неоад’ювантна терапія з подальшою переоцінкою резектабельності пухлини, метою якої є підвищення частоти R0-резекцій, відбір пацієнтів із більш сприятливою біологією пухлини.

Неоад’ювантна терапія може включати:

індукційну хімієтерапію;
хімієпроменеву терапію (ХПТ);
їх послідовну чи іншу комбінацію.

На сьогодні немає єдиної рекомендованої схеми, а вибір між хімієтерапією, ХПТ або їх комбінацією залишається індивідуалізованим і залежить від доступності ресурсів та клінічних переваг. Можливі:

негайна операція + ад’ювантна терапія;
передопераційна ХПТ + операція + ад’ювантна терапія (Jiang Y. et al., 2022).

Неоад’ювантна терапія при нерезектабельному / місцево-розповсюдженому раку ПЗ

У близько 30% пацієнтів з АПЗ при встановленні діагнозу виявляють місцево-розповсюджене захворювання, яке не підлягає хірургічному лікуванню. У таких випадках основні цілі терапії включають:

контроль локального прогресування пухлини;
уповільнення системного розповсюдження;
збереження якості життя пацієнта.

На відміну від резектабельного або погранично-резектабельного раку, для нерезектабельного раку ПЗ немає єдиного стандарту лікування, що пов’язано з недостатньою доказовою базою (Jiang Y. et al., 2022).

Перша лінія лікування метастатичного раку ПЗ:

FOLFIRINOX (флуороурацил, іринотекан, оксаліплатин, лейковорин);
гемцитабін (Gem) + наб-паклітаксел (Gem/nabP).

Вибір схеми терапії залежить від кількох факторів:

загальний фізичний стан пацієнта;
супутні захворювання;
вік;
токсичність перенесеної раніше терапії;
наявність порту для інфузій та доступу до інфузійних насосів;
особистісні переваги пацієнта;
доступність препаратів та схем у лікувальному закладі.

Пацієнтам у задовільному стані (ECOG PS 0–1), здатним перенести інтенсивну терапію, рекомендується FOLFIRINOX. На практиці лікарі часто застосовують модифіковану схему (mFOLFIRINOX):

виключення болюсного флуороурацилу та/або лейковорину;
зниження доз іринотекану та/або оксаліплатину;
це знижує токсичність без значної втрати ефективності.

Пацієнтам зі статусом ECOG PS 1–2 з протипоказаннями до FOLFIRINOX, неможливістю або відмовою від інфузійних портів рекомендовано альтернативну схему лікування — гемцитабін (Gem) + наб-паклітаксел (Gem/nabP). Пацієнтам зі статусом ECOG PS 2 або вираженими супутніми захворюваннями може бути призначена монотерапія гемцитабіном або флуороурацилом.

У пацієнтів з мутаціями gBRCA1/2 або PALB2+ метастатичним раком ПЗ відзначається підвищена чутливість до препаратів на основі платини. Тому рекомендовано призначати комбінацію гемцитабін + цисплатин (Jiang Y. et al., 2022).

Таргетна терапія раку ПЗ

Для пацієнтів з гермінальними мутаціями BRCA1/2, які досягли стабілізації захворювання на фоні хімієтерапії на основі платини, можливий перехід на підтримувальну терапію олапарибом (Fang Y. et al., 2023).

Друга лінія терапії раку ПЗ

Вибір другої лінії хімієтерапії залежить від схеми, яка використана в першій лінії терапії:

після FOLFIRINOX — рекомендовано призначати гемцитабін (Gem) + nab-паклітаксел (Gem/nabP), з можливою корекцією доз та частоти введення для зниження токсичності;
після комбінації гемцитабін (Gem) + наб-паклітаксел (Gem/nabP) — кращим варіантом є комбінація наноліпосомального іринотекану з флуороурацилом (5-FU). За відсутності наноліпосомального іринотекану можна призначати FOLFIRI (5-FU + іринотекан), FOLFOX (5-FU + оксаліплатин), проте ефективність FOLFOX у другій лінії залишається спірною за даними різних досліджень (Jiang Y. et al., 2022).

Профілактика АПЗ

Основні напрямки профілактики раку ПЗ:

відмова від куріння — один із найбільш значущих факторів ризику, що модифікуються (підвищує ризик раку ПЗ у 2–3 рази). Відмова від куріння знижує ризик вже за кілька років після припинення;
контроль маси тіла та ожиріння;
раціональне харчування. Рекомендується збільшити споживання овочів, фруктів, продуктів із клітковиною, включати продукти з антиоксидантами. Обмежити червоне та перероблене м’ясо, жирну, смажену їжу, надмірне споживання цукру;
зниження споживання алкоголю. Хронічне вживання алкоголю може спричинити хронічний панкреатит, який підвищує ризик розвитку раку ПЗ;
контроль хронічних захворювань;
фізична активність — регулярні помірні фізичні навантаження (не менше 150 хв на тиждень) допомагають знизити ризик ожиріння, цукрового діабету та запальних процесів;
скринінг у групах високого ризику.

Прогноз АПЗ

Попри досягнення в онкології, терапевтичні успіхи при АПЗ дуже обмежені. При метастатичному процесі 5-річна виживаність залишається менше 5% (Remond M. et al., 2024).