Содержание

Буллезный эпидермолиз — это группа заболеваний, объединенных общим механизмом развития, но имеющих различные генетические причины и особенности клинического течения. Ведущий симптом — поражение кожных покровов человека. Они становятся очень хрупкими: даже минимальное механическое воздействие вызывает отслоение верхних слоев кожи с формированием болезненных пузырей. Первые признаки буллезного эпидермолиза чаще всего диагностируют у детей в возрасте 1–5 лет.

В основе патологического процесса лежит нарушение целостности связей между клетками в эпидермисе, в области соединения эпидермиса с дермой. Такие изменения — результат мутаций в генетическом материале. Выявлено более 1000 мутаций в 15 различных генах, отвечающих за синтез структурных белков, необходимых для правильного формирования и функционирования различных слоев кожи.

Распространенность различных форм буллезного эпидермолиза существенно варьирует, что обусловлено генетическими особенностями различных этнических групп. По выявленным в медицинской литературе данным, частота патологии колеблется в интервале 1:30 000 — 1:1 000 000.

Буллезный эпидермолиз также называется «болезнью бабочки». Кожа пациентов настолько чувствительна и уязвима, что даже легкое прикосновение или трение вызывают формирование болезненных пузырей. Такая особенность напоминает хрупкость крыльев бабочки, которые очень легко повредить при неосторожном обращении.

Наибольший вклад в научные исследования заболевания вносит Международная ассоциация DEBRA International (Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association). Созданная в 1978 г. в Великобритании родителями детей с буллезным эпидермолизом, она превратилась в масштабную организацию, оказывающую медицинскую и социальную поддержку пациентам по всему миру.

Исторические данные

История изучения болезни началась в XIX в.: в 1886 г. выдающийся немецкий дерматолог Генрих Кебнер впервые ввел в медицинскую терминологию понятие «буллезный эпидермолиз».

В 1962 г. врач Роберт Пирсон разработал первую научно обоснованную классификацию заболевания. Его работа базировалась на использовании передового для того времени метода — трансмиссионной электронной микроскопии, что позволило детально изучить структурные изменения в коже пациентов на микроскопическом уровне.

В 1980-х годах ученые применили новую технологию исследования образцов кожи с помощью иммунофлюоресценции. Впоследствии технология была значительно усовершенствована за счет внедрения дополнительных иммуногистологических методов диагностики.

Этиопатогенез

Основная причина буллезного эпидермолиза — мутации в генах, отвечающих за синтез структурных белков кожи. В норме они обеспечивают прочную связь между клетками эпидермиса, а также между эпидермисом и дермой. У пациентов с буллезным эпидермолизом структурные белки могут частично отсутствовать, синтезироваться функционально неполноценными, быть более уязвимыми к воздействию протеаз.

На сегодня исследователи идентифицировали более 1000 различных мутаций в 15 генах, каждая из которых может вызвать развитие определенного типа буллезного эпидермолиза. Возможные генетические изменения:

• миссенс-мутация — замена одной аминокислоты на другую;
• нонсенс-мутация — преждевременная остановка синтеза белка;
• делеция — потеря участка генетического материала;
• инсерция — вставка дополнительного участка генетического материала;
• мутации рамки считывания — нарушают правильное прочтение генетического кода;
• мутации сайта сплайсинга — влияют на процесс формирования РНК.

Тип наследования патологии:

• аутосомно-доминантный;
• аутосомно-рецессивный.

Ключевое значение в развитии патологии имеют мутации структурных белков:

• кератинов 5 и 14 — участвуют в формировании промежуточных филаментов кератиноцитов;
• десмоплакина и плакофилина-1 — важных компонентов десмосом (структур, обеспечивающих межклеточные контакты);
• плектина — связующего белка между различными элементами цитоскелета;
• интегрина α6β4 и ламинина 332 — задействованы в формировании связей между клетками и внеклеточным матриксом;
• коллагенов VII и XVII типов — обеспечивают структурную целостность кожи;
• киндлина — регулирует клеточную адгезию.

Структурные белки имеют строго определенную локализацию в различных слоях кожи;

• кератины 5 и 14 — находятся непосредственно в кератиноцитах;
• интегрин α6β4, ламинин 332 и коллаген XVII типа — в светлой пластинке базальной мембраны;
• коллаген VII типа — под темной пластинкой базальной мембраны;
• киндлин — отмечается в различных слоях эпидермиса, что отражает его многофункциональную роль в поддержании целостности кожных покровов.

Классификация

Современная классификация включает 3 варианта заболевания:

• простой буллезный эпидермолиз — характеризуется формированием пузырей в самых верхних слоях эпидермиса вследствие расслоения кожи непосредственно в области базальных кератиноцитов;
• пограничный буллезный эпидермолиз — отличается более глубоким уровнем поражения: пузыри развиваются на уровне светлой пластинки базальной мембраны;
• дистрофический буллезный эпидермолиз — патологический процесс развивается под базальной мембраной, в верхних слоях дермы. Такой вариант поражения может затрагивать не только кожу, но и слизистые оболочки, что существенно осложняет течение заболевания.

Клиническая картина

Ключевым и наиболее характерным симптомом буллезного эпидермолиза является исключительная хрупкость и повышенная чувствительность кожного покрова: даже самые незначительные механические воздействия вызывают серьезное повреждение. Простое прикосновение, легкое трение одеждой, незначительное давление становятся причинами травматизации кожного покрова. Такая повышенная чувствительность не ограничивается какими-то определенными участками тела, а затрагивает всю поверхность кожных покровов. В результате механического воздействия развиваются пузыри — полости в толще кожи, наполненные жидкостью. Их особенности:

• пузыри напряжены, то есть содержимое создает давление на их стенки;
• их содержимое — прозрачная, бесцветная жидкость, напоминающая по консистенции плазму крови. В некоторых случаях возникает примесь крови, которая придает им красноватый или бурый оттенок;
• после разрыва пузыря формируется эрозия — поверхностный дефект, который делает кожу еще более уязвимой к внешним воздействиям и создает риск присоединения вторичной инфекции;
• процесс развития пузырей и эрозий носит хронический характер — после заживления одних повреждений на их месте или рядом появляются новые.

Простой буллезный эпидермолиз

Клинические особенности 2 наиболее распространенных подтипов простого буллезного эпидермолиза:

• локализованный — часто имеет семейный характер. Заболевание диагностируют у членов одной семьи и оно прослеживается через несколько поколений. Пузыри преимущественно развиваются на ладонях и подошвах стоп. В раннем детском возрасте область поражения может быть более обширной, но с течением времени распространенность патологических элементов обычно уменьшается. Выраженность симптоматики увеличивается сезонно, в летний период;
• генерализованный — симптомы заболевания появляются непосредственно при рождении ребенка:
  • пузыри и везикулы сформированы в группы, напоминая клиническую картину простого герпеса;
  • выраженный ладонно-подошвенный гиперкератоз;
  • дистрофия ногтевых пластин;
  • атрофические рубцы и милии (мелкие белесоватые кисты) на коже;
  • нарушение кожной пигментации — участки с пониженным или повышенным содержанием пигмента;
  • поражение слизистых оболочек;
  • задержка физического развития ребенка, связанная как с непосредственным влиянием заболевания, так и трудностями в кормлении вследствие поврежденной слизистой оболочки ротовой полости;
  • стеноз гортани — существенно затрудняет дыхание и создает угрозу для жизни пациента.

Пограничный буллезный эпидермолиз

Генетический механизм наследования пограничного буллезного эпидермолиза — аутосомно-рецессивный: для развития заболевания необходимо получить мутировавший ген от обоих родителей.

Выделяют 2 основных подтипа патологии со своими особенностями клинического течения:

• подтип Херлитца — заболевание проявляется обширным поражением кожных покровов с формированием множественных пузырей, которые впоследствии преобразуются в эрозии. По мере заживления эрозий формируются атрофические рубцы и милиумы, существенно изменяющие структуру и внешний вид кожи. Отличительная особенность этого подтипа — формирование избыточной грануляционной ткани с характерным симметричным распределением. Она появляется в периоральной области, вокруг носа, в верхней части спины, подмышечных областях и вокруг ногтевых валиков. В патологический процесс также вовлекаются:
  • ногтевые пластины — развивается выраженная ониходистрофия, которая прогрессирует вплоть до полного отторжения ногтевых пластин. На месте утраченных ногтей формируются глубокие рубцовые изменения ногтевого ложа;
  • структуры полости рта — поражение мягких тканей, нарушение формирования зубной эмали, выраженный кариес;
  • желудочно-кишечный тракт — множественные эрозии и стриктуры;
  • слизистые оболочки верхних дыхательных путей и мочеполовой системы.

Прогноз при подтипе Херлитца неблагоприятный, особенно в первые годы жизни. Основные причины летального исхода:

• прогрессирующее уменьшение массы тела;
• развитие сепсиса;
• пневмония;
• обструкция дыхательных путей на уровне гортани и трахеи.

• подтип не-Херлитца — протекает менее агрессивно. Помимо поражения кожи, патологический процесс также затрагивает ногтевые пластины, зубную эмаль, волосистую часть головы с развитием рубцовой алопеции по мужскому типу.

Дистрофический буллезный эпидермолиз

Для заболевания характерно формирование пузырей под базальной мембраной. Такая глубокая локализация патологического процесса неизбежно вызывает формирование рубцовой ткани в процессе заживления пораженных участков.

В зависимости от типа наследования выделяют 2 подтипа дистрофического буллезного эпидермолиза:

• доминантный — дебют патологии обычно приходится на ранний детский возраст, хотя в некоторых случаях первые симптомы могут проявиться позже, в период 4–10 лет, крайне редко — у взрослых. Пузыри развиваются после минимальных травматических воздействий, причем преимущественной локализацией поражений являются конечности. Характеристика пузырей:
  • напряженные;
  • плотные при пальпации;
  • заполнены серозным или геморрагическим содержимым;
  • после их вскрытия формируются эрозивно-язвенные дефекты, отличающиеся длительным периодом заживления;
  • в процессе репарации на месте поражений формируется рубцовая атрофия — мягкая или келоидоподобная. Изначально рубцы имеют розовый оттенок, который со временем меняется на белый.

Патологический процесс затрагивает и ногтевые пластины, которые подвергаются дистрофическим изменениям и становятся утолщенными. Также у пациента возможны:

• ихтиоз;
• фолликулярный кератоз;
• гипертрихоз;

• рецессивный — заболевание проявляется уже в период новорожденности, когда формируются обширные эрозивно-язвенные поражения кожи. Они создают серьезные трудности при уходе за ребенком. На поверхности эрозивно-язвенных участков, которые часто кровоточат и вызывают значительно выраженную боль, формируются патологические разрастания тканей в виде вегетаций. Процесс заживления протекает крайне медленно, с формированием грубых атрофических рубцов, существенно деформирующих внешний вид пациента. Развитие рубцовых изменений в пищеводе, глотке и ротовой полости вызывает серьезные функциональные нарушения:
  • затрудняется прием пищи;
  • происходит облитерация выводных протоков слюнных желез;
  • существенно ограничивается подвижность языка.

На слизистых оболочках может развиваться лейкоплакия, повышая риск малигнизации. Поражение глаз проявляется в виде эрозивно-язвенного кератита с рубцеванием роговицы и, как следствие, снижением остроты зрения вплоть до его потери. Также развивается рубцовый выворот век, обтурация протоков слезных желез, что существенно нарушает функцию зрительного анализатора. На кистях и стопах формируются сгибательные контрактуры суставов, развивается акроостеолиз (разрушение концевых фаланг), а также происходит характерная деформация кистей по типу «варежки» вследствие сращения и деформации пальцев. В процесс вовлекаются эндокринная и нервная системы:

• гипофункция щитовидной железы и гипофиза;
• эпилептические приступы;
• задержка умственного развития.

Прогноз при этом заболевании крайне неблагоприятный. У детей раннего возраста повышена вероятность летального исхода вследствие развития сепсиса, тяжелой формы анемии или выраженных нарушений питания. В более старшем возрасте основной причиной смерти становится развитие злокачественных новообразований, поражающих кожу, пищевод и органы полости рта.

Диагностика буллезного эпидермолиза

Основа диагностики у пациентов с подозрением на эпидермолиз — лабораторные методы:

• иммуногистохимическое антигенное картирование — высокотехнологичный метод, основанный на оценке экспрессии различных антигенов в срезах кожной ткани с помощью иммуногистохимических методик. Основное внимание уделяется исследованию структурных белков кератиноцитов и компонентов дермо-эпидермального соединения: их экспрессии, распределения в области формирования пузырей и других характеристик. Использование специфичных моноклональных антител в процессе антигенного картирования существенно расширяет диагностические возможности метода. Такой подход позволяет не только верифицировать диагноз, но и идентифицировать конкретный структурный белок, подвергшийся мутации;
• метод непрямой иммунофлуоресценции — открыл принципиально новые возможности в понимании патогенеза заболевания благодаря возможности детально исследовать взаимодействие моноклональных и поликлональных антител с ключевыми белковыми структурами, находящимися в эпидермисе, а также на границе эпидермиса и дермы;
• трансмиссионная электронная микроскопия — на протяжении длительного времени метод считался золотым стандартом диагностики. Он позволяет не только качественно, но и полуколичественно оценить состояние важнейших структурных элементов кожного покрова (нитей кератина, десмосом, гемидесмосом, якорных нитей и волокон). С внедрением более точных анализов трансмиссионная электронная микроскопия биоптата используется реже;
• генетический анализ — обычно выполняется методом прямого секвенирования. По результатам исследования генетик может идентифицировать конкретные мутации, определить их тип и точную локализацию в геноме. Такая информация имеет принципиальное значение для установления типа наследования заболевания. Особую значимость результаты генетического обследования приобретают в контексте планирования семьи: в семьях, где уже есть пациент с буллезным эпидермолизом, этот метод открывает возможности для проведения дородовой диагностики с оценкой рисков развития заболевания у будущего потомства.

Инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и др.) не имеют принципиального значения для подтверждения диагноза буллезного эпидермолиза, но могут использоваться в дифференциальной диагностике.

Лечение буллезного эпидермолиза

Терапевтическая стратегия у пациентов с буллезным эпидермолизом сосредоточена преимущественно на местном лечении с купированием острых симптомов. Лечение осложнений также носит преимущественно симптоматический характер. Его цель — поддержание нормального функционирования различных органов и систем организма. При тяжелых формах заболевания часто возникает необходимость в проведении хирургических вмешательств. Наиболее частыми показаниями к оперативному лечению являются:

• патологические изменения желудочно-кишечного тракта;
• формирование контрактур пальцев, требующих хирургической коррекции.

Местное лечение направлено на решение нескольких ключевых задач:

• обеспечение защиты кожных покровов и слизистых оболочек от механических повреждений;
• поддержание оптимального уровня увлажненности кожи и сохранение ее эластичности;
• создание условий для регенерации и заживления эрозивных поражений;
• контроль болевого синдрома;
• профилактика присоединения вторичной инфекции.

Основные направления местной терапии представлены в таблице.

Осложнения

Наиболее частые осложнения буллезного эпидермолиза:

• рецидивирующие инфекционные процессы в области дефектов кожи — нарушение целостности кожного покрова создает благоприятные условия для проникновения патогенной микрофлоры с развитием локальных бактериальных инфекций. Многократные инфекционные процессы истощают иммунную систему пациента и существенно осложняют лечение основного заболевания;
• рубцовые изменения — постоянно повторяющиеся циклы формирования пузырей, их разрыва и последующего заживления заканчиваются возникновением грубых гипертрофических рубцов. Особенно тяжелые последствия отмечаются при дистрофических формах патологии, когда рубцовая ткань вызывает контрактуры конечностей;
• синдактилия — сращение пальцев кистей и стоп — одно из наиболее инвалидизирующих осложнений. Оно значительно ограничивает функциональные возможности человека и предполагает проведение сложных хирургических вмешательств;
• поражение слизистых оболочек полости и структур полости рта — у пациентов отмечается формирование микростомии — значительного уменьшения размера ротового отверстия, что затрудняет прием пищи и проведение гигиенических процедур. Частое формирование пузырей и эрозий на слизистой оболочке полости рта сопровождается выраженным болевым синдромом, нарушает процесс жевания и глотания. Кроме того, отмечаются множественные кариозные поражения зубов, пародонтит и другие стоматологические проблемы, обусловленные как непосредственным воздействием заболевания, так и затруднениями в поддержании адекватной гигиены полости рта;
• патология желудочно-кишечного тракта — стойкое сужение просвета пищевода существенно затрудняет прохождение пищи и становится причиной значительного снижения объема потребляемой пищи, что в сочетании с хроническими воспалительными процессами и повышенными энергетическими потребностями организма приводит к развитию тяжелой белково-энергетической недостаточности. Поражение других отделов желудочно-кишечного тракта проявляется запорами, диареей, мальабсорбцией и другими нарушениями пищеварения;
• хроническая анемия — многофакторный генез этого осложнения включает постоянную кровопотерю через поврежденные участки кожи и слизистых оболочек, недостаточное поступление железа и других микроэлементов с пищей, нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике, а также воздействие хронического воспалительного процесса на гемопоэз. Анемия увеличивает выраженность общей слабости, усталости, снижает когнитивные функции и качество жизни пациентов;
• плоскоклеточный рак кожи — характеризуется агрессивным течением у такой категории больных, повышенной частотой метастазирования и обычно становится причиной летального исхода;
• поражение глаз (рецидивирующие эрозии роговицы, сращение конъюнктивы век с конъюнктивой глазного яблока и др.);
• психоэмоциональные нарушения — хронический болевой синдром, ограничение физических возможностей, социальная изоляция, косметические дефекты и постоянная потребность в медицинском уходе создают тяжелую психологическую нагрузку на пациентов и их семьи. Депрессивные расстройства, социальная дезадаптация предполагают комплексное психологическое сопровождение и социальную поддержку.

Профилактика и прогноз буллезного эпидермолиза

Прогностическая оценка существенно варьирует в зависимости от варианта заболевания. Прогноз при простом буллезном эпидермолизе наиболее благоприятный. Пациенты имеют хорошие перспективы для относительно нормальной жизнедеятельности при условии соблюдения необходимых мер предосторожности и адекватного лечения. При более тяжелых вариантах патологии прогноз значительно менее оптимистичный:

• быстро наступает инвалидизация;
• патология существенно ограничивает качество жизни больного и при ней показано постоянное медицинское наблюдение;
• повышенный риск летального исхода от осложнений;
• рецессивный подтип дистрофического буллезного эпидермолиза обладает значительным онкологическим потенциалом. Возможно развитие плоскоклеточного рака кожи, других новообразований с агрессивным течением.

В профилактике тяжелых наследственных заболеваний ключевую роль играет пренатальная диагностика. Она включает:

• медико-генетическое консультирование — актуально при наличии определенных факторов риска в семейном анамнезе (предшествующие случаи рождения детей с дерматологической патологией, наличие эпидермолиза у кого-либо из родителей или других членов семьи, а также обоснованные подозрения на наличие этой патологии в семье);
• генетический анализ биологического материала — дает возможность не только точно определить тип и подтип заболевания, но и выявить конкретную генетическую мутацию, ответственную за его развитие;
• биопсия ворсин хориона — оптимальный срок для проведения этого исследования — 10–12 нед беременности. В ходе процедуры производится забор небольшого количества клеток плаценты для последующего генетического анализа. Специалисты проводят целенаправленный поиск ранее идентифицированной мутации, характерной для данной семьи.

Постнатальные профилактические мероприятия направлены на предупреждение формирования пузырей на коже и слизистых оболочках:

• подбор одежды — предпочтение отдается мягким, натуральным тканям, не создающим трения и не вызывающим механического повреждения кожи. Особое внимание уделяется швам, которые должны быть максимально плоскими или находиться с внешней стороны одежды для минимизации контакта с чувствительной кожей пациента;
• диета — следует исключить продукты, травмирующие слизистую оболочку полости рта и пищевода. Пища должна иметь мягкую консистенцию, быть тщательно измельченной и иметь комфортную температуру;
• уход за кожей — применение специальных неадгезивных повязок позволяет защитить уязвимые участки кожи от механических повреждений, при этом не травмируя их при смене перевязочного материала;
• уход за полостью рта — включает регулярные осмотры стоматолога, использование мягких зубных щеток и специальных средств гигиены, адаптированных для больных буллезным эпидермолизом;
• регулярная диспансеризация и мониторинг состояния здоровья пациента с контролем лабораторных показателей.