Болезнь Виллебранда

Содержание

Болезнь Виллебранда — это наиболее распространенная наследственная коагулопатия, для которой характерен количественный или качественный дефицит фактора фон Виллебранда (von Willebrand factor — VWF). Этот гликопротеин имеет ключевое значение в первичном гемостазе посредством обеспечения адгезии тромбоцитов к субэндотелию и стабилизации фактора VIII в плазме крови.

Исторические данные

История изучения болезни началась в 1926 г., когда врач Эрик Адольф фон Виллебранд (Eric Adolph von Willebrand) впервые описал наследственное геморрагическое заболевание у жителей Аландских островов (Финляндия). Специалист наблюдал 5-летнюю девочку с тяжелыми кровотечениями, изучал семейный анамнез (4 из 11 ее братьев и сестер умерли от кровотечений в раннем возрасте). В своей работе «Наследственная псевдогемофилия» Э.А. фон Виллебранд представил выявленные особенности патологии:

• аутосомно-доминантный тип наследования — клинические проявления фиксировались у представителей обоих полов, что принципиально отличало заболевание от гемофилии, поражающей преимущественно мужчин;
• возможные кровотечения из сосудов слизистых оболочек;
• увеличение времени кровотечения при нормальном количестве тромбоцитов.

В 1950-х годах установлено, что у пациентов с этой патологией снижена активность фактора VIII. Однако только в 1971 г. выявили, что болезнь связана с дефицитом или дисфункцией специфического плазменного белка, который назвали «фактор фон Виллебранда». В 1985 г. его ген удалось клонировать, что позволило подробно изучить молекулярные основы заболевания и разработать более точные методы диагностики.

Эпидемиология

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 0,5–1% в общей популяции (в северных европейских странах, особенно в Финляндии, показатель достигает 1,6%). Клинически значимые проявления патологии отмечают у около 1:10 000 человек.

В отличие от гемофилии, болезнь Виллебранда диагностируют с одинаковой частотой и у мужчин, и у женщин, что обусловлено преимущественно аутосомным типом наследования. Распространенность различных типов патологии варьирует в зависимости от количественного дефицита или нарушения качественных характеристик VWF:

• I (количественный дефицит) — около 70–80% всех случаев;
• II (качественные нарушения) — 15–20% случаев;
• III (практически полное отсутствие) —<5% случаев.

Болезнь Виллебранда у детей диагностируют с частотой, сопоставимой со взрослыми, однако часто выявляется позднее в связи с менее выраженными проявлениями на ранних этапах жизни. Пик диагностики заболевания приходится на возраст 15–30 лет, что связано с увеличением выраженности симптоматики в результате повышения физической активности и гормональных изменений.

Этиология

Болезнь Виллебранда входит в категорию врожденных, генетически детерминированных заболеваний. Ее основная причина — мутации в гене, расположенном на коротком плече 12-й хромосомы (12p13.3). Он состоит из 52 экзонов и имеет размер приблизительно 178 тыс. пар оснований, что делает его одним из крупнейших в геноме человека и повышает вероятность патологических изменений. На сегодня описано более 300 различных мутаций этого гена (миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции и инсерции, мутации сайтов сплайсинга).

Выделяют также приобретенную форму патологии (синдром Виллебранда), обусловленную повышенным протеолизом фактора Виллебранда, связыванием его с патологическими белками или выработкой аутоантител к нему. Синдром может проявляться на фоне различных заболеваний:

• аутоиммунных — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системные васкулиты;
• лимфопролиферативных — множественная миелома, хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема;
• миелопролиферативных — истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитопения;
• сердечно-сосудистых — аортальный стеноз, дефект межпредсердной перегородки, пролапс митрального клапана;
• новообразований — аденокарцинома желудка, рак легких;
• гипотиреоза;
• медикаментозно-индуцированных состояний — прием вальпроевой кислоты, ципрофлоксацина, гидроксиэтилкрахмала.

Среди модифицирующих факторов, влияющих на фенотипические проявления болезни Виллебранда, ключевыми являются:

• группа крови — у лиц с группой крови 0 (I) уровень VWF в среднем на 25–30% ниже, чем у представителей других групп;
• возраст, гормональный статус — уровень VWF повышается с возрастом, в период беременности (повышение начинается во II триместр, с пиковыми уровнями в конце беременности, за которыми следует возвращение к исходному уровню в послеродовой период), приеме эстрогенсодержащих препаратов;
• сопутствующие состояния — воспалительные процессы, инфекции, стресс повышают уровень VWF.

Патогенез болезни Виллебранда

Патогенез заболевания непосредственно связан с нарушением синтеза, структуры или функционирования VWF — крупного мультимерного гликопротеина, который синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Он выполняет 2 основные функции:

• адгезивную — обеспечение прикрепления тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденного сосуда. VWF связывается с коллагеном субэндотелия и с гликопротеиновыми рецепторами GP Ib-IX-V на поверхности тромбоцитов, выступая в роли «молекулярного моста»;
• транспортную — служит в качестве носителя для фактора VIII в плазме крови, защищает его от преждевременной инактивации, увеличивает его T_½.

Синтез VWF включает несколько последовательных этапов (димеризация, гликозилирование, протеолитическое расщепление). В результате формируются зрелые молекулы гликопротеина, которые хранятся в тельцах Вейбеля — Паладе эндотелиальных клеток и α-гранулах тромбоцитов. Их секреция в кровоток происходит 2 путями:

• конститутивным;
• под воздействием стимулов (адреналина, вазопрессина, тромбина).

В кровотоке происходит расщепление ультрабольших мультимеров гликопротеина металлопротеиназой ADAMTS13 до более мелких форм. Нарушение этого процесса при дефиците ADAMTS13 вызывает тромбоцитопеническую пурпуру.

Патогенетические механизмы различных типов болезни Виллебранда обусловлены нарушениями на соответствующих этапах синтеза и секреции VWF (табл. 1).

Таблица 1. Особенности патогенеза различных типов болезни Виллебранда

В патогенезе вторичного синдрома Виллебранда возможны различные механизмы повреждения VWF:

• формирование аутоантител к нему;
• адсорбция на поверхности опухолевых клеток или измененных тромбоцитов;
• повышенный протеолиз в условиях турбулентного кровотока (аортальный стеноз);
• снижение синтеза при гипотиреозе.

Классификация

Современная классификация болезни Виллебранда разработана Международным обществом по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH). В ее основе лежат несколько классификационных критериев, определяющих тип патологии (табл. 2).

Клиническая картина

Основная клиническая особенность болезни Виллебранда — склонность к кровотечениям из слизистых оболочек и отсроченные кровотечения после травм или хирургических вмешательств:

• кожно-слизистые кровотечения — наиболее характерный признак заболевания:
  • носовые кровотечения (эпистаксис) — частые, обильные, длительные;
  • кровотечения из десен при чистке зубов или стоматологических манипуляциях;
  • спонтанные подкожные гематомы и экхимозы (синяки), формирующиеся при минимальных травмах;
  • петехиальная сыпь (редко);
• кровотечения из желудочно-кишечного тракта:
  • мелена — дегтеобразный стул вследствие кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
  • гематемезис (рвота с кровью);
  • хроническая железодефицитная анемия как следствие скрытых кровотечений;
• урологические симптомы:
  • гематурия — кровь в моче;
  • кровотечения после урологических процедур;
• особенности кровотечений у женщин (заболевание у женщин часто диагностируется раньше вследствие специфических проявлений):
  • меноррагия — обильные и длительные менструальные кровотечения;
  • метроррагия — кровотечения между менструациями;
  • постовуляторные кровотечения;
  • кровотечения в период беременности и послеродовой период (особенно отсроченные, через 1–2 нед после родов);
• послеоперационные кровотечения:
  • отсроченное начало (обычно через 12–24 ч после операции);
  • длительное течение;
  • диффузный характер — кровоточит вся раневая поверхность;
• кровоизлияния в суставы и мышцы — более характерны для тяжелых форм заболевания и могут напоминать гемофилию.

Особенности клинических симптомов в зависимости от типа болезни Виллебранда:

• I — обычно легкие или умеренные кровотечения, преимущественно из слизистых оболочек. Симптомы могут отсутствовать или проявляться только при значимых провоцирующих факторах (хирургических вмешательствах, травмах);
• II — подтип-специфические особенности:
  • IIA — умеренные и тяжелые кровотечения из слизистых оболочек;
  • IIB — помимо геморрагического синдрома, может отмечаться тромбоцитопения;
  • IIM — схож с типом IIA;
  • IIN — клиническая картина напоминает гемофилию A, с более частыми гемартрозами и глубокими гематомами;
• III — тяжелое течение с кожно-слизистыми кровотечениями, гемартрозами, мышечными гематомами, желудочно-кишечными кровотечениями. Возможны спонтанные кровоизлияния.

Приобретенный синдром Виллебранда проявляется:

• поздней манифестацией геморрагического синдрома без предшествующего геморрагического анамнеза;
• наличием симптомов основной болезни;
• возможной цикличностью кровоточивости, связанной с динамикой основного заболевания.

Особые клинические ситуации

В период беременности нередко фиксируется уменьшение выраженности проявлений патологии вследствие физиологического повышения уровня VWF. Однако в послеродовой период вероятность кровотечений (особенно отсроченных) крайне высокая.

У пациентов пожилого возраста:

• возможно уменьшение выраженности геморрагического синдрома вследствие возрастного повышения уровня VWF;
• у части из них, напротив, отмечается повышение степени тяжести симптоматики вследствие развития сопутствующей патологии и приема препаратов, влияющих на гемостаз.

У детей заболевание часто манифестирует:

• носовыми кровотечениями (характерно для периодов респираторных инфекций);
• кровоизлияниями в полости рта при прорезывании зубов;
• продолжительными кровотечениями при травмах слизистых оболочек;
• кровоточивостью при хирургических вмешательствах (аденотомии, тонзиллэктомии).

Диагностика болезни Виллебранда

Диагностический алгоритм включает клиническую оценку, скрининговые тесты и специализированные лабораторные исследования.

Клиническая диагностика

• Сбор анамнеза:
  • оценка характера, частоты и степени тяжести геморрагических эпизодов;
  • выявление провоцирующих факторов кровоточивости;
  • анализ эффективности предшествующих гемостатических мероприятий;
  • оценка реакции на предыдущие хирургические вмешательства;
  • детальный семейный анамнез с определением паттерна наследования;
• использование стандартизированных опросников:
  • Опросник ISTH BAT (ISTH Bleeding Assessment Tool) — разработан Международным обществом по тромбозу и гемостазу. С помощью опросника оценивают анамнестические данные о кровотечениях в 14 различных областях (носовые, десневые, кожные, послеоперационные и др.). Каждому симптому присваивается балл в диапазоне от 0 до 4 в зависимости от степени его тяжести, где 0 означает отсутствие кровотечений, а 4 — тяжелые кровотечения, предполагающие оказание медицинского вмешательства. Суммарный балл помогает определить вероятность наличия нарушений гемостаза. Для взрослых пороговым значением считается сумма баллов >4 для мужчин и >6 для женщин;
  • Шкала Tosetto (BAT-M) — является предшественницей ISTH BAT и также используется для количественной оценки геморрагического синдрома;
  • Международный опросник для детей с нарушениями гемостаза (Pediatric Bleeding Questionnaire) — специально адаптирован для использования в педиатрии при подозрении на болезнь Виллебранда. Он учитывает возрастные особенности проявления геморрагического синдрома у детей и включает дополнительные аспекты (например кровотечения после прорезывания зубов или травм, характерных для детского возраста);
• при физикальном обследовании оценивают:
  • наличие петехий, экхимозов, гематом;
  • признаки анемии;
  • состояние слизистых оболочек;
  • наличие гемартрозов, других глубоких кровоизлияний.

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда

Скрининговые тесты:

• общий анализ крови с оценкой количества тромбоцитов (тромбоцитопения возможна при типах IIB и IV болезни Виллебранда);
• время кровотечения по Дьюку или Айви (тест имеет низкую специфичность и в настоящее время используется ограниченно);
• активированное частичное тромбопластиновое время — может быть увеличено при значительном снижении уровня фактора VIII;
• PFA-100/200 (Platelet Function Analyzer) — высокочувствительный скрининговый тест для оценки функции тромбоцитов и первичного гемостаза с удлинением времени окклюзии при болезни Виллебранда.

Значимые специфические тесты:

• определение антигена фактора Виллебранда (VWF:Ag) — количественная оценка VWF в плазме крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) или хемилюминесцентного иммуноанализа;
• активность VWF:
  • ристоцетин-кофакторная активность (VWF:RCo) — оценка способности VWF связываться с тромбоцитарным рецептором GP Ib при наличии антибиотика ристоцетина;
  • коллаген-связывающая активность (VWF:CB) — оценка способности VWF связываться с коллагеном;
• активность фактора VIII (FVIII:C) — часто снижена вторично вследствие уменьшения количества VWF, который является носителем фактора VIII в плазме крови;
• анализ мультимерной структуры VWF — позволяет выявить качественные нарушения структуры фактора и дифференцировать подтипы патологии;
• тест связывания с фактором VIII (VWF:FVIIIB) — специфический тест для диагностики подтипа IIN.

Молекулярно-генетические исследования:

• секвенирование гена VWF — позволяет выявить специфические мутации и подтвердить тип заболевания;
• секвенирование гена GP1BA — при подозрении на тромбоцитарный тип патологии;
• MLPA-анализ (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) — для выявления крупных делеций гена VWF, которые не определяются стандартным секвенированием.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика болезни Виллебранда проводится со следующими состояниями:

• гемофилия А — тип IIN болезни Виллебранда имеет схожие клинические проявления;
• тромбоцитопении различного генеза — отличаются снижением уровня тромбоцитов при нормальном уровне и структуре VWF;
• тромбоцитопатии — наследственные или приобретенные нарушения функции тромбоцитов (тромбастения Гланцмана и др.);
• другие коагулопатии — дефицит факторов свертывания крови VII, X, XI, XIII;
• приобретенные нарушения гемостаза, которые возникают на фоне:
  • заболеваний печени;
  • синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);
  • применения антикоагулянтов и антиагрегантов;
  • уремии;
• заболевания соединительной ткани — могут сопровождаться повышенной кровоточивостью вследствие нарушения структуры сосудистой стенки;
• синдром Кушинга, длительный прием глюкокортикостероидов — вызывают истончение сосудистой стенки и повышенную кровоточивость.

Лечение

В лечении болезни Виллебранда реализовывают 2 основных принципа:

• повышение уровня VWF и/или фактора VIII в плазме крови;
• улучшение локального гемостаза.

Немедикаментозные методы терапии

Локальные гемостатические мероприятия:

• компрессия места кровотечения;
• применение гемостатических губок, пленок, порошков;
• тампонада полостей при носовых кровотечениях;
• холодовые аппликации для уменьшения локального кровотока.

Коррекция образа жизни:

• ограничение контактных видов спорта и активностей с высоким риском травматизации;
• избегание приема препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов (ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП));
• соблюдение гигиены полости рта для профилактики десневых кровотечений;
• применение электрических бритв вместо лезвийных для предотвращения порезов.

Медикаментозная терапия

В протоколах лечения болезни Виллебранда в группу основных препаратов входят:

• десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина, который стимулирует высвобождение VWF и фактора VIII из эндотелиальных клеток;
• концентраты факторов свертывания — применяются при неэффективности десмопрессина, противопоказаниях к его применению, тяжелых формах кровотечений;
• антифибринолитические препараты — применяются как вспомогательная терапия, особенно при кровотечениях из слизистых оболочек (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота);
• местные гемостатические средства.

Для контроля меноррагий у пациенток с болезнью Виллебранда применяют:

• комбинированные оральные контрацептивы;
• внутриматочную систему с левоноргестрелом;
• агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (кратковременно);
• транексамовую кислоту во время менструаций.

Тактика лечения в зависимости от типа заболевания:

• I:
  • легкие формы — десмопрессин при необходимости (перед операциями, при кровотечениях);
  • умеренные и тяжелые формы — десмопрессин или концентраты VWF в зависимости от клинической ситуации;
  • антифибринолитики как вспомогательная терапия;
• II:
  • подтип IIA и IIM — пробная терапия десмопрессином (если эффективна), при неэффективности — концентраты VWF;
  • IIB — концентраты VWF (десмопрессин противопоказан из-за риска увеличения выраженности тромбоцитопении);
  • IIN — десмопрессин при легких формах, концентраты, содержащие FVIII и VWF, — при тяжелых формах;
• III:
  • основа лечения — концентраты VWF;
  • регулярная профилактика при тяжелых повторных кровотечениях (особенно суставных);
  • антифибринолитики как вспомогательная терапия.

Новые подходы к терапии

Перспективные направления лечения болезни Виллебранда:

• генная терапия — находится на стадии клинических исследований, наиболее перспективные результаты в лечении пациентов с III типом патологии;
• рекомбинантные препараты VWF с продленным T_½ — разрабатываются для снижения частоты введения при профилактическом лечении;
• ингибиторы ADAMTS13 — способны предотвращать деградацию мультимеров VWF, повышая их концентрацию в плазме крови;
• препараты, стимулирующие эндогенный синтез VWF — находятся на стадии доклинических исследований.

Особые клинические ситуации

Клинические рекомендации лечения болезни Виллебранда у детей:

• предпочтительно неинвазивное применение десмопрессина (интраназально);
• доза десмопрессина для детей — 0,3 мкг/кг массы тела внутривенно или 150 мкг интраназально при массе <50 кг;
• строгий контроль водного баланса;
• профилактическое лечение при тяжелых формах и рецидивирующих геморрагических эпизодах;
• психосоциальная поддержка и образовательные программы для детей и родителей.

Особенности ведения беременных из группы риска:

• мониторинг уровней VWF и FVIII в каждый триместр;
• планирование способа родоразрешения в зависимости от показателей в III триместр;
• профилактическая терапия концентратами VWF / FVIII при подготовке к инвазивным вмешательствам;
• обязательная профилактика при родоразрешении пациенток (типы II, III), а также с типом I при уровне VWF <50%;
• продление терапии на 3–5 дней после родов для профилактики отсроченных кровотечений;
• при кесаревом сечении — продление терапии до 7–10 дней.

Подготовка к хирургическим вмешательствам:

• предоперационная подготовка:
  • оценка риска кровотечения в зависимости от вида оперативного вмешательства;
  • определение базовых уровней VWF и FVIII;
  • тест с десмопрессином при I типе патологии для оценки ответа;
  • создание индивидуального плана гемостатической терапии;
• периоперационное ведение:
  • достижение целевых уровней VWF и FVIII >50% для малых и >100% для обширных операций;
  • введение 1-й дозы препарата за 30–60 мин до операции;
  • контроль уровней факторов через 30 мин после введения и далее — ежедневно;
  • продолжительность заместительной терапии составляет 1–5 дней для малых операций, 7–14 дней для обширных вмешательств;
• послеоперационный период:
  • мониторинг уровней факторов свертывания крови;
  • контроль гемоглобина и клинических признаков кровотечения;
  • применение антифибринолитиков при вмешательствах в анатомических областях с высокой фибринолитической активностью.

Осложнения

Осложнения могут возникать на фоне заболевания, а также в процессе лечения:

• острая кровопотеря и геморрагический шок — развиваются при массивных кровотечениях (желудочно-кишечных, маточных, послеоперационных). Клинически проявляются артериальной гипотензией, тахикардией, бледностью кожных покровов, нарушением сознания;
• хроническая железодефицитная анемия — результат рецидивирующих малых кровотечений, особенно у женщин с меноррагиями. Характеризуется слабостью, повышенной утомляемостью, одышкой при физической нагрузке, бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, ломкостью ногтей и волос;
• гемартрозы — кровоизлияния в полость сустава. Симптомы острого гемартроза: боль, отек, ограничение подвижности сустава и местное повышение температуры. Последствиями рецидивирующих гемартрозов становятся хронический синовит, деструкции хряща, фиброз суставной капсулы, вторичный остеоартроз, контрактуры суставов;
• глубокие гематомы — кровоизлияния в мышцы и мягкие ткани с компрессией сосудисто-нервных пучков и развитием компартмент-синдрома, нарушением функции конечности, контрактурами, дальнейшим инфицированием и формированием абсцесса, оссификацией;
• внутричерепные кровоизлияния — редкое, но наиболее опасное осложнение, в результате которого повышается внутричерепное давление, развивается неврологический дефицит, возможны эпилептические приступы, летальный исход;
• забрюшинные гематомы — проявляются болью в пояснице, признаками компрессии мочеточников с нарушением оттока мочи, компрессией нервных стволов;
• гематурия — может осложняться обструкцией мочевыводящих путей сгустками крови;
• осложнения беременности и родов:
  • кровотечения в период беременности;
  • послеродовые кровотечения (отсроченные);
  • повышенный риск послеродового эндометрита при инструментальных вмешательствах;
  • гематомы влагалища и промежности;
• гинекологические осложнения:
  • хроническая анемия вследствие меноррагий;
  • железодефицитные состояния;
  • эндометриоз (связан с ретроградным кровотечением при менструациях).

Нарушение качества жизни возникает на фоне:

• ограничения физической активности;
• хронического болевого синдрома;
• необходимости регулярных медицинских обследований и госпитализаций;
• страха развития кровотечений.

Возможны депрессия и тревожные расстройства, социальная дезадаптация.

Профилактика

К мерам первичной профилактики заболевания относятся:

• медико-генетическое консультирование:
  • генетическое тестирование членов семей пациентов с установленным диагнозом;
  • консультирование семейных пар с отягощенным анамнезом перед планированием беременности;
  • пренатальная диагностика при тяжелых формах заболевания (III тип);
• ранняя диагностика:
  • скрининг детей с повышенной кровоточивостью;
  • обязательное исследование системы гемостаза перед оперативными вмешательствами у пациентов с отягощенным геморрагическим анамнезом;
  • обследование женщин с меноррагиями неясной этиологии.

Вторичная профилактика включает:

• предупреждение спонтанных кровотечений:
  • исключение приема препаратов, влияющих на гемостаз;
  • оптимизация физических нагрузок, ограничение контактных видов спорта;
  • регулярное применение антифибринолитических препаратов при меноррагиях;
  • гормональная терапия для регуляции менструального цикла у женщин;
  • поддержание нормального уровня гемоглобина (прием препаратов железа при необходимости).

Профилактика инвалидизации и психосоциальных проблем:

• раннее начало реабилитационных мероприятий после гемартрозов;
• физиотерапевтическое лечение для предотвращения контрактур;
• регулярные осмотры ортопеда и реабилитолога для оценки состояния суставов;
• применение ортезов при необходимости;
• психологическая поддержка пациентов и их семей;
• обучение пациентов самостоятельному введению препаратов;
• профессиональная ориентация с учетом особенностей заболевания.

Прогноз болезни Виллебранда

Ключевые прогностические факторы:

• тип заболевания:
  • I — наиболее благоприятный прогноз, часто легкое течение с минимальными клиническими проявлениями;
  • II — умеренно благоприятный прогноз, зависит от подтипа и степени тяжести функциональных нарушений VWF;
  • III — наименее благоприятный прогноз;
• уровень VWF в плазме крови:
  • 30% от нормы — обычно легкие клинические проявления;
  • 10–30% от нормы — умеренные клинические проявления;
  • <10% от нормы — высокий риск осложнений;
• возраст манифестации:
  • раннее начало (в первые годы жизни) — часто свидетельствует о более тяжелом течении заболевания;
  • позднее начало или случайное выявление при обследовании обычно ассоциировано с более легким течением;
• частота и степень тяжести спонтанных кровотечений:
  • редкие, легкие — благоприятный прогноз;
  • частые, умеренные — предполагают регулярную профилактику;
  • тяжелые, жизнеугрожающие — серьезно ухудшают прогноз и снижают качество жизни;
• своевременность диагностики:
  • раннее выявление заболевания позволяет начать профилактические мероприятия до развития тяжелых осложнений;
  • поздняя диагностика значительно повышает риск осложнений.