Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед діє як багатоцільовий антифолат, інгібуючи тимідилатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR) та гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як переносника відновлених фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко та ефективно трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації й відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою — у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії лікарського засобу в малігнізованих клітинах.

Клінічна ефективність

Мезотеліома

Дослідження EMPHACIS — багатоцентрове рандомізоване просте сліпе дослідження 3-ї фази з вивчення пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з цисплатином у пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які раніше не отримували хіміотерапію, показало, що пацієнти, які отримували пеметрексед і цисплатин, мали клінічно значущу перевагу за медіаною загальної виживаності (ЗВ) у 2,8 місяця порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин.

Під час дослідження до лікування пацієнтів додавали низькі дози фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ для зменшення токсичності. Первинний аналіз цього дослідження був проведений на популяції всіх пацієнтів, рандомізованих у групу лікування, які отримували досліджуваний препарат (рандомізовані та отримували лікування). Аналіз підгруп був проведений серед пацієнтів, які додатково отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ протягом усього курсу досліджуваного лікування. Результати цих аналізів ефективності наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Ефективність пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з цисплатином при злоякісній мезотеліомі плеври

Рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуване лікування

Пацієнти, які отримували досліджуване лікування та вітамін В₁₂ і фолієву кислоту

Параметр ефективності

Пеметрексед/ цисплатин

(N = 226)

Цисплатин

(N = 222)

Пеметрексед/ цисплатин

(N = 168)

Цисплатин

(N = 163)

Медіана загальної виживаності (місяці) (95% ДІ)

12,1

(10,0–14,4)

9,3

(7,8–10,7)

13,3

(11,4–14,9)

10,0

(8,4–11,9)

Лог-рангове p-значення*

0,02

0,051

Медіана часу до прогресування пухлини (місяці) (95% ДІ)

5,7

(4,9–6,5)

3,9

(2,8–4,4)

6,1

(5,3–7,0)

3,9

(2,8–4,5)

Лог-рангове p-значення*

0,001

0,008

Час до неефективності лікування (місяці) (95% ДІ)

4,5

(3,9–4,9)

2,7

(2,1–2,9)

4,7

(4,3–5,6)

2,7

(2,2–3,1)

Лог-рангове p-значення*

0,001

Частота загальної відповіді**

(95% ДІ)

41,3%

(34,8–48,1)

16,7%

(12,0–22,2)

45,5%

(37,8–53,4)

19,6%

(13,8–26,6)

p-значення точного критерію Фішера*

< 0,001

ДІ — довірчий інтервал.

*p-значення відноситься до порівняння між групами.

**У групі пеметрекседу / цисплатину: рандомізовані пацієнти, які отримували лікування (N = 225); пацієнти з повним доповненням (N = 167).

Статистично значуще покращення клінічно важливих симптомів (біль та задишка), пов’язаних зі злоякісною мезотеліомою плеври, у групі пеметрекседу / цисплатину (212 пацієнтів) порівняно з групою тільки цисплатину (218 пацієнтів) було продемонстровано за допомогою шкали симптомів раку легенів (Lung Cancer Symptom Scale). Також спостерігали статистично значущі відмінності в тестах легеневої функції. Різниця між групами лікування була досягнута за рахунок покращення функції легень у групі пеметрекседу / цисплатину та погіршення функції легень із часом у контрольній групі.

Дані щодо пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які отримували тільки пеметрексед, обмежені. Монотерапію пеметрекседом у дозі 500 мг/м² досліджували у 64 пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які раніше не отримували хіміотерапію. Частота загальної відповіді становила 14,1%.

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ), терапія другої лінії

Багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження 3-ї фази пеметрекседу порівняно з доцетакселом у пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним НДРЛ після попередньої хіміотерапії показало, що медіана виживаності становить 8,3 місяця для пацієнтів, які отримували пеметрексед (популяція ITT — популяція всіх рандомізованих пацієнтів, залежно від досліджуваного лікування, n = 283), та 7,9 місяця для пацієнтів, які отримували доцетаксел (популяція ITT, n = 288). Попередня хіміотерапія не включала пеметрексед. Аналіз впливу гістології НДРЛ на ЗВ свідчить на користь пеметрекседу порівняно з доцетакселом при неплоскоклітинному раку (n = 399, 9,3 проти 8 місяців, скориговане ВР = 0,78; 95% ДІ = 0,61–1,00, р = 0,047) та на користь доцетакселу при плоскоклітинному раку (n = 172, 6,2 проти 7,4 місяця, скориговане ВР = 1,56; 95% ДІ = 1,08–2,26, р = 0,018). Клінічно значущих відмінностей у профілі безпеки пеметрекседу в підгрупах за гістологією не спостерігали.

Обмежені клінічні дані окремого рандомізованого контрольованого дослідження 3-ї фази свідчать про те, що показники ефективності (ЗВ, виживаність без прогресування (ВБП)) пеметрекседу подібні між пацієнтами, які раніше отримували доцетаксел (n = 41), та пацієнтами, які не отримували попереднього лікування доцетакселом (n = 540).

Таблиця 2

Ефективність пеметрекседу порівняно з доцетакселом при НДРЛ — популяція ITT

Пеметрексед

Доцетаксел

Тривалість виживаності (місяці)

Медіана (м)
95% ДІ для медіани
ВР
95% ДІ для ВР
р-значення не меншої ефективності (ВР)

(n = 283)

8,3

(7,0–9,4)

(n = 288)

7,9

(6,3–9,2)

0,99

(0,82–1,20)

0,226

Виживаність без прогресування

(місяці)

Медіана
ВР (95% ДІ)

(n = 283)

2,9

(n = 288)

2,9

0,97 (0,82–1,16)

Час до неефективності лікування

(місяці)

Медіана
ВР (95% ДІ)

(n = 283)

2,3

(n = 288)

2,1

0,84 (0,71–0,997)

Відповідь (n: кваліфіковані за відповіддю)

Частота відповіді (%) (95% ДІ)
Стабільне захворювання (%)

(n = 264)

9,1 (5,9–13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7–12,8)

46,4

ДІ — довірчий інтервал.

ВР — відношення ризиків.

ITT — всі рандомізовані пацієнти, залежно від призначеного лікування.

n — загальна чисельність популяції.

НДРЛ, терапія першої лінії

Багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження 3-ї фази з вивчення пеметрекседу плюс цисплатину (AC) порівняно з гемцитабіном плюс цисплатином (GC) у пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним (стадія IIIb або IV) НДРЛ, які раніше не отримували хіміотерапію, показало, що для лікування пеметрекседом плюс цисплатином (популяція ITT, n = 862) була досягнута первинна кінцева точка та продемонстрована така ж клінічна ефективність, як і при лікуванні гемцитабіном плюс цисплатином (популяція ITT, n = 863) щодо ЗВ (скориговане ВР 0,94; 95% ДІ = 0,84–1,05). У всіх пацієнтів, включених до цього дослідження, функціональний статус за шкалою ECOG становив 0 або 1.

Первинний аналіз ефективності базувався на даних популяції ІТТ. Також виконували аналіз чутливості основних кінцевих точок ефективності з використанням даних пацієнтів визначеної протоколом популяції. Аналіз ефективності для визначеної протоколом популяції узгоджується з аналізом для ITT-популяції та підтверджує не меншу ефективність AC порівняно з GC.

Виживаність без прогресування (ВБП) та частота загальної відповіді були подібними між групами лікування: медіана ВБП становила 4,8 місяця для пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з 5,1 місяця для гемцитабіну плюс цисплатину (скориговане ВР 1,04; 95% ДІ = 0,94–1,15), а частота загальної відповіді становила 30,6% (95% ДІ = 27,3–33,9) для пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з 28,2% (95% ДІ = 25,0–31,4) для гемцитабіну плюс цисплатину. Дані ВБП були частково підтверджені незалежним аналізом (400/1725 пацієнтів були випадковим чином відібрані для аналізу).

Аналіз впливу гістології НДРЛ на ЗВ продемонстрував клінічно значущі відмінності у виживаності залежно від гістології (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Ефективність пеметрекседу + цисплатину порівняно з гемцитабіном + цисплатином при терапії першої лінії недрібноклітинного раку легень — популяція ITT та підгрупи за гістологією

Популяція ITT та підгрупи за гістологією

Медіана загальної виживаності, місяців

(95% ДІ)

Скориговане відношення ризиків (ВР) (95% ДІ)

p-значення більшої ефективності

Пеметрексед + цисплатин

Гемцитабін + цисплатин

Популяція ITT

(N = 1725)

10,3

(9,8–11,2)

N = 862

10,3

(9,6–10,9)

N = 863

0,94^a

(0,84–1,05)

0,259

Аденокарцинома

(N = 847)

12,6

(10,7–13,6)

N = 436

10,9

(10,2–11,9)

N = 411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Великоклітинний

(N = 153)

10,4

(8,6–14,1)

N = 76

6,7

(5,5–9,0)

N = 77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Інший

(N = 252)

8,6

(6,8–10,2)

N = 106

9,2

(8,1–10,6)

N = 146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Плоскоклітинний

(N = 473)

9,4

(8,4–10,2)

N = 244

10,8

(9,5–12,1)

N = 229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

ДІ — довірчий інтервал.

ITT — всі рандомізовані пацієнти, залежно від призначеного лікування.

N — загальна чисельність популяції.

^a Статистично значуща не менша ефективність із довірчим інтервалом відношення ризиків повністю нижче межі не меншої ефективності 1,17645 (p < 0,001).

Графіки Каплана — Мейєра для загальної виживаності залежно від гістології

Аденокарцинома		Великоклітинна карцинома
Ймовірність виживаності		Ймовірність виживаності
Тривалість виживаності (місяці)		Тривалість виживаності (місяці)

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у профілях безпеки пеметрекседу плюс цисплатину у підгрупах за гістологією.

Пацієнти, які отримували пеметрексед і цисплатин, потребували меншої кількості переливань крові (16,4% проти 28,9%, p < 0,001), еритроцитарної маси (16,1% проти 27,3%, p < 0,001) і тромбоцитів (1,8% проти 4,5%, p = 0,002). Пацієнти також потребували меншого введення еритропоетину / дарбопоетину (10,4% проти 18,1%, p < 0,001), Г-КСФ/ГМ-КСФ (3,1% проти 6,1%, p = 0,004) та препаратів заліза (4,3% проти 7,0%, p = 0,021).

НДРЛ, підтримувальне лікування

Дослідження JMEN

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 3-ї фази (JMEN) порівнювали ефективність та безпеку підтримувального лікування пеметрекседом плюс найкращою підтримувальною терапією (НПТ) (n = 441) з плацебо плюс НПТ (n = 222) у пацієнтів із місцево поширеним (стадія IIIB) або метастатичним (стадія IV) НДРЛ без прогресування після 4 циклів подвійної терапії першої лінії, що включала цисплатин або карбоплатин у комбінації з гемцитабіном, паклітакселом або доцетакселом. Пацієнтів, які отримували подвійну терапію першої лінії, що містила пеметрексед, не включали до дослідження. Усі пацієнти, включені до цього дослідження, мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Пацієнти отримували підтримувальну терапію до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку оцінювали з моменту рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримали в середньому 5 циклів підтримувального лікування пеметрекседом і 3,5 циклу плацебо. Загалом 213 пацієнтів (48,3%) завершили ≥ 6 циклів, а 103 пацієнти (23,4%) завершили ≥ 10 циклів лікування пеметрекседом.

У дослідженні була досягнута первинна кінцева точка та продемонстровано статистично значуще поліпшення ВБП у групі пеметрекседу порівняно з групою плацебо (n = 581, незалежно проаналізована популяція; медіана 4 місяці і 2 місяці відповідно) (ВР = 0,6, 95% ДІ = 0,49–0,73, p < 0,00001). Незалежний аналіз сканів пацієнтів підтвердив результати оцінки ВБП, проведеної дослідником. Медіана ЗВ у загальній популяції (n = 663) становила 13,4 місяця для групи пеметрекседу та 10,6 місяця для групи плацебо, ВР = 0,79 (95% ДІ = 0,65–0,95, p = 0,01192).

Як і в інших дослідженнях пеметрекседу, в дослідженні JMEN спостерігали різницю в ефективності залежно від гістології НДРЛ. У пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (n = 430, незалежно проаналізована популяція) медіана ВБП становила 4,4 місяця у групі пеметрекседу та 1,8 місяця у групі плацебо, ВР = 0,47 (95% ДІ = 0,37–0,60, р = 0,00001). Медіана ЗВ у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (n = 481) становила 15,5 місяця у групі пеметрекседу та 10,3 місяця у групі плацебо, ВР = 0,70 (95% ДІ = 0,56–0,88, p = 0,002). Включаючи індукційну фазу, середня ЗВ пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ становила 18,6 місяця у групі пеметрекседу та 13,6 місяця у групі плацебо, ВР = 0,71 (95% ДІ = 0,56–0,88, р = 0,002).

Результати ВБП та ЗВ у пацієнтів із плоскоклітинним раком не виявили переваг пеметрекседу над плацебо.

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у профілях безпеки пеметрекседу в підгрупах за гістологією.

Дослідження JMEN: графіки Каплана — Мейєра для виживаності без прогресування (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ): пеметрексед порівняно з плацебо у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ

Виживаність без прогресування		Загальна виживаність
Ймовірність ВБП		Ймовірність виживаності
Тривалість ВБП (місяці)		Тривалість виживаності (місяці)

Дослідження PARAMOUNT

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 3-ї фази (PARAMOUNT) ефективність та безпеку продовження підтримувального лікування пеметрекседом плюс НПТ (n = 359) порівнювали з плацебо плюс НПТ (n = 180) у пацієнтів із місцево поширеним (стадія IIIB) або метастатичним (стадія IV) неплоскоклітинним НДРЛ, у яких не спостерігалося прогресування після 4 циклів подвійної терапії першої лінії пеметрекседом у комбінації з цисплатином. Із 939 пацієнтів, які отримували індукцію пеметрекседом плюс цисплатином, 539 пацієнтів були рандомізовані для підтримувального лікування пеметрекседом або плацебо. З рандомізованих пацієнтів 44,9% мали повну / часткову відповідь і 51,9% мали відповідь у вигляді стабільного захворювання після індукційного лікування пеметрекседом плюс цисплатином. Пацієнти, рандомізовані отримувати підтримувальну терапію, повинні були мати функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Медіана часу від початку індукційної терапії пеметрекседом плюс цисплатином до початку підтримувального лікування становила 2,96 місяця як у групі пеметрекседу, так і в групі плацебо. Рандомізовані пацієнти отримували підтримувальне лікування до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку оцінювали з моменту рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримали в середньому 4 цикли підтримувального лікування пеметрекседом і 4 цикли плацебо. Загалом 169 пацієнтів (47,1%) завершили ≥ 6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом, що становить щонайменше 10 циклів загального лікування пеметрекседом.

У дослідженні була досягнута первинна кінцева точка та продемонстровано статистично значуще поліпшення ВБП у групі пеметрекседу порівняно з групою плацебо (n = 472, незалежно проаналізована популяція; медіана 3,9 місяця та 2,6 місяця відповідно) (ВР = 0,64; 95% ДІ = 0,51–0,81, р = 0,0002). Незалежний аналіз результатів сканування пацієнтів підтвердив висновки дослідницької оцінки ВБП. У рандомізованих пацієнтів медіана ВБП за оцінкою дослідника, виміряна від початку індукційної терапії першої лінії пеметрекседом плюс цисплатином, становила 6,9 місяця для групи пеметрекседу та 5,6 місяця для групи плацебо (ВР = 0,59; 95% ДІ = 0,47–0,74).

Після індукційної терапії пеметрекседом плюс цисплатином (4 цикли) лікування пеметрекседом статистично переважало плацебо за показником ЗВ (медіана 13,9 місяця проти 11 місяців, ВР = 0,78; 95% ДІ = 0,64–0,96, р = 0,0195). На момент проведення заключного аналізу виживаності 28,7% пацієнтів були живими або втраченими для подальшого спостереження у групі пеметрекседу порівняно з 21,7% у групі плацебо. Відносний ефект лікування пеметрекседом був подібним між підгрупами (включаючи підгрупи за стадією захворювання, відповіддю на індукційну терапію, функціональним статусом за шкалою ECOG, статусом щодо паління, статтю, гістологією та віком) і подібним до того, що спостерігався в нескоригованих аналізах ЗВ та ВБП. Показники виживаності протягом 1 року та 2 років у пацієнтів, які отримували пеметрексед, становили 58% та 32% відповідно, порівняно з 45% та 21% у пацієнтів, які отримували плацебо. Від початку індукційної терапії першої лінії пеметрекседом плюс цисплатином середнє значення ЗВ пацієнтів становило 16,9 місяця для групи пеметрекседу та 14 місяців для групи плацебо (ВР = 0,78; 95% ДІ = 0,64–0,96). Відсоток пацієнтів, які отримували лікування після дослідження, становив 64,3% для пеметрекседу та 71,7% для плацебо.

Дослідження PARAMOUNT, графіки Каплана — Мейєра для виживаності без прогресування (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ): продовження підтримувального лікування пеметрекседом порівняно з плацебо у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (визначення з моменту рандомізації)

Виживаність без прогресування		Загальна виживаність
Ймовірність ВБП		Ймовірність ЗВ
Тривалість ВБП (місяці)		Тривалість ЗВ (місяці)

Профілі безпеки підтримувального лікування пеметрекседом у двох дослідженнях JMEN та PARAMOUNT були подібними.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували у 426 онкохворих пацієнтів із різними солідними пухлинами після застосування його як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Об’єм розподілу пеметрекседу в рівноважному стані становить 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседу зв’язується з білками плазми крові. При різних ступенях порушення функції нирок помітного впливу на зв’язування не спостерігали. Пеметрексед піддається обмеженому печінковому метаболізму; 70–90% введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться за участю ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові — 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв). Різниця в кліренсі між пацієнтами є помірною та становить 19,3%. Загальна системна експозиція (AUC) пеметрекседу та максимальна концентрація в плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Додаткове застосування фолієвої кислоти перорально та вітаміну В₁₂ внутрішньом’язово не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Аналоги Пеметрексед Евер Фарма