Фармакодинаміка

Було доведено, що моксонідин є ефективним антигіпертензивним агентом. Наявні експериментальні дані свідчать про те, що центральна нервова система (ЦНС) є місцем антигіпертензивної дії моксонідину. Моксонідин є селективним агоністом імідазолінових рецепторів. Ці чутливі до імідазоліну рецептори сконцентровані у ростральному відділі вентролатеральної частини довгастого мозку — ділянці, яка вважається центром регуляції периферичної симпатичної нервової системи. Стимуляція імідазолінових рецепторів сприяє зниженню активності симпатичної нервової системи і знижує артеріальний тиск.

Моксонідин відрізняється від інших симпатолітичних антигіпертензивних засобів відносно низькою спорідненістю з відомими α₂-адренорецепторами порівняно з імідазоліновими рецепторами. Завдяки цьому седативний ефект і сухість у роті при застосуванні моксонідину виникають рідко.

У людини застосування моксонідину призводить до зменшення периферичного судинного опору з подальшим зниженням артеріального тиску. Антигіпертензивний ефект моксонідину був продемонстрований у подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих дослідженнях. Опубліковані дані свідчать, що застосування антагоніста ангіотензину ІІ (АІІА) разом з моксонідином у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка при однаковому зниженні артеріального тиску дало змогу досягти посилення регресу гіпертрофії лівого шлуночка порівняно з вільною комбінацією тіазиду і блокатора кальцієвих канальців.

У терапевтичних дослідженнях тривалістю 2 місяці порівняно з плацебо моксонідин підвищував індекс чутливості до інсуліну на 21% у пацієнтів з помірною гіпертензією, ожирінням та інсулінорезистентністю.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після внутрішнього застосування моксонідин швидко (час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (t_max) — близько 1 години) та практично повністю абсорбується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність становить приблизно 88%, що вказує на відсутність значного метаболізму при первинному проходженні через печінку. Одночасний прийом їжі не впливає на фармакокінетику моксонідину.

Розподіл. Ступінь зв’язування з білками плазми крові, визначений in vitro, становить приблизно 7,2%.

Біотрансформація. У зразках плазми крові людини було ідентифіковано лише дегідрогенізований моксонідин. Фармакодинамічна активність дегідрогенізованого моксонідину становить приблизно 1/10 активності моксонідину.

Виведення. Протягом 24-годинного періоду з сечею екскретується 78% загальної дози моксонідину у вигляді незміненої сполуки і 13% — у вигляді дегідрогенізованого моксонідину. Інші незначні метаболіти в сечі становлять приблизно 8% дози. Менше 1% виводиться з калом. Період напіввиведення моксонідину та його метаболіту становить приблизно 2,5 години та 5 годин відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією порівняно зі здоровими добровольцями фармакокінетика моксонідину суттєво не відрізнялася.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. Пов’язані з віком зміни фармакокінетики спостерігалися, найімовірніше, через знижений рівень метаболізму і/або дещо більшу біодоступність у пацієнтів літнього віку. Однак ці фармакокінетичні відмінності не вважаються клінічно значущими.

Фармакокінетика у дітей. Оскільки моксонідин не рекомендований для застосування дітям, фармакокінетичних досліджень у цій субпопуляції не проводили.

Фармакокінетика при нирковій недостатності. Виведення моксонідину значною мірою залежить від кліренсу креатиніну. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації — 30–60 мл/хв) стабільна концентрація у плазмі крові і кінцевий період напіввиведення відповідно приблизно в 2 і 1,5 раза вищі, ніж у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок (швидкість клубочкової фільтрації > 90 мл/хв). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв) стабільна концентрація у плазмі крові і кінцевий період напіввиведення приблизно в 3 рази вищі. У таких пацієнтів не спостерігалося накопичення моксонідину після багаторазового застосування. У пацієнтів з нирковою недостатністю термінальної стадії (швидкість клубочкової фільтрації < 10 мл/хв), які знаходяться на гемодіалізі, AUC і кінцевий період напіввиведення відповідно в 6 і 4 рази вищі порівняно з пацієнтами з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю максимальна концентрація моксонідину у плазмі крові вища всього у 1,5–2 рази.

Базуючись на вищенаведених даних, дозу моксонідину для пацієнтів з нирковою недостатністю слід підбирати індивідуально. Під час гемодіалізу моксонідин видаляється незначною мірою.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не містять інформації щодо будь-якого особливого ризику для людини на підставі результатів стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, хронічної токсичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності.

Дoслідження на тваринах виявили токсичний вплив на ембріональний розвиток при застосуванні доз, токсичних для материнського організму. Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність та тератогенного потенціалу. Токсичний вплив на ембріональний розвиток спостерігався у щурів при дозах ≥ 9 мг/кг/добу та кролів при дозах > 0,7 мг/кг/добу. У ході досліджень пери- та постнатального розвитку у щурів відзначався вплив на розвиток та життєздатність при дозах ≥ 3 мг/кг/добу.

Аналоги Моксонідин