фармакодинаміка. Механізм дії. Івермектин належить до класу авермектинів. Авермектини зумовлють протизапальну дію шляхом інгібування ліпополісахарид-індукованої продукції запальних цитокінів. Протизапальні властивості івермектину при застосуванні на шкіру спостерігали на тваринних моделях запалення шкіри. Івермектин також спричиняє загибель паразитів, перш за все, шляхом селективного зв’язування з високою спорідненістю (афінністю) до глутаматзалежних хлоридних каналів, які знаходяться у нервових і м’язових клітинах безхребетних тварин. Точний механізм дії крему Солантра при лікуванні запальних уражень розацеа невідомий, але, можливо, він пов’язаний із протизапальною дією івермектину, а також із загибеллю кліща демодекса, який, як повідомлялося, був одним із факторів запалення шкіри.
Клінічна ефективність і безпека. У двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, ідентичних за дизайном, вивчали лікування запальних уражень розацеа за допомогою крему Солантра, який наносили 1 раз на добу перед сном. У дослідженні взяв участь 1371 пацієнт віком від 18 років, під час дослідження наносили крем Солантра або плацебо 1 раз на добу щодня протягом 12 тиж.
Загалом 96% учасників були представниками європеоїдної раси, 67% — жінки. За 5-бальною шкалою глобальної оцінки дослідником (Investigator Global Assessment (IGA)) на вихідному рівні ураження у 79% учасників були оцінені як помірні (IGA=3), а 21% — як тяжкі (IGA=4).
Супутніми первинними кінцевими точками ефективності в обох клінічних дослідженнях вважали частоту успішного лікування на основі оцінки за шкалою IGA (частка пацієнтів, оцінених як «чисті» або «майже чисті» на 12-му тижні дослідження) та показник абсолютних змін у кількості запальних уражень порівняно з вихідним рівнем. Шкала IGA заснована на визначеннях, поданих у табл. 1.
Таблиця 1. Шкала глобальної оцінки дослідником (IGA)

Ступінь	Бал	Клінічний опис
Чистий	0	Запальні ураження відсутні, еритема відсутня
Майже чистий	1	Зовсім мало маленьких папул/пустул, зовсім легка еритема
Легкий	2	Поодинокі маленькі папули/пустули, легка еритема
Помірний	3	Кілька маленьких або великих папул/пустул, помірна еритема
Тяжкий	4	Чисельні маленькі і/або великі папули/пустули, тяжка еритема

Результати обох клінічних досліджень продемонстрували, що крем Солантра при нанесенні 1 раз на добу щодня протягом 12 тиж достовірно перевищував плацебо за частотою успішного лікування за шкалою IGA і за абсолютними змінами у кількості запальних уражень (p<0,001, табл. 2).
Нижченаведені табл. 2 і рисунки відображають показники ефективності, отримані в обох дослідженнях.
Таблиця 2. Результати за показниками ефективності

Параметри оцінки	Дослідження 1		Дослідження 2
Параметри оцінки	Солантра (N=451)	Плацебо (N=232)	Солантра (N=459)	Плацебо (N=229)
Глобальна оцінка дослідником
Кількість (%) учасників, оцінених як «чисті» або «майже чисті» на 12-му тижні	173 (38,4)	27 (11,6)	184 (40,1)	43 (18,8)
Запальні ураження
Середня кількість запальних уражень на вихідному рівні	31,0	30,5	33,3	32,2
Середня кількість запальних уражень на 12-му тижні	10,6	18,5	11,0	18,8
Середні абсолютні зміни (у % відношенні) показника запальних уражень на 12-му тижні порівняно з вихідним рівнем	–20,5 (–64,9)	–12,0 (–41,6)	–22,2 (–65,7)	–13,4 (–43,4)

Крем Солантра достовірно перевищував крем-плацебо за супутніми первинними кінцевими точками ефективності, при цьому ефективність лікування почала відчуватися через 4 тиж (p<0,05).
Шкалу IGA застосовували для оцінювання пацієнтів під час 40-тижневого продовження обох клінічних досліджень, і частка пацієнтів, яких лікували кремом Солантра і які досягли 0 або 1 бала за шкалою IGA, продовжувала зростати до 52-го тижня. Частота успіху (IGA =0 або 1 бал) на 52-му тижні становила 71 і 76% у дослідженнях 1 і 2 відповідно.
Ефективність і безпеку цього лікарського засобу для терапії запальних уражень розацеа також вивчали у рандомізованому, засліпленому для дослідників, клінічному дослідженні з активним контролем. Дослідження проводили за участю 962 пацієнтів віком від 18 років, які протягом 16 тиж отримували лікування кремом Солантра 1 раз на добу щодня або метронідазолом у кремі 7,5 мг/г двічі на добу щодня. У цьому дослідженні 99,7% учасників були представниками європеоїдної раси, 65,2% — жінки; на вихідному рівні за шкалою IGA у 83,3% учасників ураження за шкалою IGA були оцінені як помірні (IGA=3), а 16,7% — як тяжкі (IGA=4).
Результати цього дослідження продемонстрували, що крем Солантра достовірно перевищував метронідазол у кремі 7,5 мг/г за показниками первинної кінцевої точки ефективності (середня частка змін показника запальних уражень): через 16 тиж лікування відзначали зниження цього показника порівняно з вихідним рівнем у 83,0 і 73,7% пацієнтів у групах івермектину і метронідазолу відповідно (p<0,001). Перевагу крему Солантра через 16 тиж було також підтверджено показниками частоти успішного лікування за шкалою IGA, а також абсолютними змінами показника запальних уражень (вторинні кінцеві точки; p<0,001).
Загалом приблизно 300 учасників віком від 65 років взяли участь у всіх клінічних дослідженнях цього лікарського засобу. Значущих відмінностей у профілі ефективності й безпеки між пацієнтами літнього віку та учасниками віком від 18 до 65 років не спостерігали.
Профіль безпеки (див. ПОБІЧНА ДІЯ) залишався стабільним за умов довгострокового застосування, що спостерігалося під час тривалих курсів лікування протягом до 1 року.
Діти. Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов’язкового надання результатів досліджень крему Солантра у всіх підгрупах педіатричної популяції з папульозно-пустульозною формою розацеа.
Фармакокінетика
Всмоктування. Всмоктування івермектину з крему Солантра оцінювали у клінічному дослідженні у дорослих учасників із тяжкою папульозно-пустульозною формою розацеа за умов максимально активного застосування. У рівноважному стані (через 2 тиж лікування) середня C_max івермектину у плазмі крові (± середнє відхилення) досягалася протягом 10±8 год після застосування дози (C_max 2,1±1,0 нг/мл, діапазон 0,7−4,0 нг/мл), а найвища середня (± середнє відхилення) AUC_0-24год становила 36±16 нг·год/мл (діапазон: 14−75 нг·год/мл). Через 2 тиж лікування рівень системної експозиції івермектину досягав плато (в умовах рівноважного стану). Протягом найтриваліших курсів лікування в рамках досліджень фази 3 рівень системної експозиції івермектину був подібним до того, що спостерігався після 2 тиж лікування. В умовах рівноважного стану рівень системної експозиції івермектину (AUC_0–24год 36±16 нг·год/мл) був нижчим за рівень експозиції після одноразової пероральної дози івермектину 6 мг у здорових добровольців (AUC_0–24год 134 ±66 нг·год/мл).
Розподіл. У дослідженні in vitro продемонстровано, що івермектин на >99% зв’язується з білками плазми крові і, перш за все, — із сироватковим альбуміном людини. Суттєвого зв’язування івермектину з еритроцитами не спостерігалося.
Метаболізм. У дослідженнях in vitro із застосуванням печінкових мікросом людини і рекомбінантних ферментів CYP 3A4 продемонстровано, що івермектин метаболізується, головним чином, ферментами CYP 3A4.
У дослідженнях in vitro встановлено, що івермектин не блокує ізоферменти 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 і 2E1 цитохрому P450. У культурах гепатоцитів людини івермектин не індукує експресію ферментів CYP 450 (1A2, 2B6, 2C9 і 3A4).
У клінічному фармакокінетичному дослідженні із максимальним застосуванням івермектину виявлені два основних метаболіти, які вивчалися далі під час клінічних досліджень фази 2 (3´´-О-диметилівермектин і 4а-гідроксиівермектин). Як і вихідна сполука, метаболіти досягали рівноважного стану через 2 тиж лікування, при цьому ознак накопичення не спостерігали протягом 12 тиж. Крім того, системна експозиція метаболітів (розрахована за допомогою C_max і AUC), яка досягалася у рівноважному стані, була значно меншою, ніж після перорального застосування івермектину.
Виведення. У клінічному фармакокінетичному дослідженні із максимальним застосуванням івермектину у пацієнтів, які наносили лікарський засіб на шкіру 1 раз на добу протягом 28 днів, термінальний T_½ становив у середньому 6 днів (середнє значення — 145 год, діапазон — 92−238 год). Виведення після місцевого застосування крему Солантра залежить від абсорбції. Фармакокінетика івермектину у пацієнтів із нирковою і печінковою недостатністю не вивчалася.
Доклінічні дані з безпеки. У дослідженнях повторного застосування на тваринах протягом періоду до 9 міс із нанесенням на шкіру крему івермектину 10 мг/г токсичні ефекти або прояви місцевої токсичності при системній експозиції на рівні, який спостерігається при клінічному застосуванні, були відсутні.
В експериментах in vitro та in vivo івермектин не продемонстрував генотоксичного впливу. У дворічному дослідженні канцерогенності при нанесенні крему івермектину 10 мг/г на шкіру тварин підвищена частота розвитку пухлин не спостерігалася.
У дослідженнях токсичного впливу на репродуктивну функцію після перорального введення івермектину виявлено тератогенну дію у щурів (вовча паща) і кролів (викривлення зап’ястка) при застосуванні у високих дозах (межа експозиції до досягнення NOAEL була щонайменше у 70 разів вищою за показники при клінічному застосуванні).
Неонатальна токсичність у дослідженнях при пероральному застосуванні у тварин була пов’язана не з експозицією in utero, а з постнатальною експозицією через грудне молоко, яка призводила до високих концентрацій івермектину у тканинах головного мозку і у плазмі крові приплоду. Крем івермектину 10 мг/г спричиняв у тварин подразнення шкіри, сенсибілізацію і фотосенсибілізацію, але не спричиняв фототоксичних ефектів.
Оцінка екологічного ризику. Івермектин є дуже токсичною речовиною для безхребетних тварин, також виявлено ризик для водного середовища, осадових порід і наземного середовища. Слід дотримуватися відповідних заходів безпеки для запобігання забрудненню навколишнього середовища, особливо водного середовища.

Діагнози, при яких застосовують Солантра®

Діагнози, при яких застосовують Солантра^®