СОЛІФЕНАЦИН (SOLIFENACINUM) Діюча речовина

Механізм дії. Соліфенацин є конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів, фармакологічна дія якого в першу чергу опосередкована пригніченням мускаринових рецепторів М3.
Сечовий міхур, гіперактивність якого може викликати такі симптоми, як нетримання сечі та/або полакіурію (часте сечовипускання, зазвичай у невеликих кількостях), іннервується парасимпатичними холінергічними нервами. Ацетилхолін викликає скорочення гладких м’язів детрузора, в першу чергу через мускаринові М3-рецептори. Отже, пригнічення цього підтипу рецепторів соліфенацином чинить спазмолітичну дію на сечовий міхур, тому соліфенацин також можна віднести до категорії (урологічних) спазмолітиків.
Фармакокінетика
Абсорбція
• C_max соліфенацину в плазмі крові досягається через 3–8 год після прийому.
• t_max не залежить від дози, C_max і AUC збільшуються пропорційно дозі в діапазоні від 5 мг до 40 мг.
• Абсолютна біодоступність становить приблизно 90%.
• Прийом їжі не впливає на C_max або AUC соліфенацину.
Розподіл
• Уявний об’єм розподілу соліфенацину після в/в введення становить приблизно 600 л.
• Соліфенацин значною мірою (близько 98%) зв’язується з білками плазми крові (переважно з кислим альфа-1-глікопротеїном).
Метаболізм
• Соліфенацин в основному метаболізується через печінку (головним чином за допомогою CYP 3A4), хоча існують також інші метаболічні шляхи, які можуть бути залучені до метаболізму соліфенацину.
• Після перорального застосування у плазмі крові, окрім соліфенацину, було виявлено один фармакологічно активний метаболіт (4R-гідроксисоліфенацин) та три неактивні метаболіти (N-глюкуронід, N-оксид та 4R-гідрокси-N-оксид соліфенацину).
Елімінація
• Системний кліренс соліфенацину становить приблизно 9,5 л/год.
• Кінцевий Т_½ соліфенацину становить 45–68 год.
• Соліфенацин виводиться переважно нирками, а також з калом.
• Приблизно 11% активної речовини виводиться з сечею у незміненому вигляді, з метаболітів — приблизно 18% N-оксиду, 9% 4R-гідрокси-N-оксиду та 8% 4R-гідрокси-метаболіту (активний метаболіт).
Порушення функції печінки
• У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (від 7 до 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) C_max не змінюється, AUC збільшується на 60%, а t_½ подвоюється.
• Фармакокінетичний профіль соліфенацину не визначався у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.
Порушення функції нирок
• Значення AUC та C_max соліфенацину у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок суттєво не відрізняються від значень у здорових добровольців.
• У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) експозиція соліфенацину значно вища, ніж у контрольній групі (збільшення C_max приблизно на 30%, AUC — на понад 100% і t_½ — на понад 60%).
• Існує статистично значуща кореляція між кліренсом креатиніну та кліренсом соліфенацину.
• Фармакокінетичний профіль не визначався для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Соліфенацин показаний для симптоматичного лікування нетримання сечі та/або полакіурії та імперативних позивів до сечовипускання (які можуть виникати у пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура).

Рекомендована добова доза: 5 мг 1 раз на добу (за необхідності дозу можна збільшити до 10 мг 1 раз на добу).
Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну >30 мл/хв), хоча пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) слід дотримуватися особливої обережності та не приймати більше 5 мг 1 раз на добу.
Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна для пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки, хоча пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) слід застосовувати препарат з особливою обережністю та не призначати більше 5 мг на добу.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших інгредієнтів лікарського засобу.
Пацієнтам із затримкою сечі, тяжкими шлунково-кишковими захворюваннями (включаючи токсичний мегаколон), міастенією або вузькокутовою глаукомою, а також пацієнтам, які належать до групи ризику виникнення цих станів.
Пацієнти на гемодіалізі.
Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки.
Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або помірним порушенням функції печінки, які одночасно лікуються інгібітором CYP 3A4 (наприклад, кетоконазолом).

Через свій фармакологічний механізм дії соліфенацин може спричиняти антихолінергічні побічні ефекти, які зазвичай мають легкий або помірний ступінь тяжкості. Частота виникнення цих антихолінергічних побічних ефектів залежить від дози.
Найчастіше описаним побічним ефектом соліфенацину була сухість у роті (антихолінергічна побічна дія). Вона виникала у 11% пацієнтів, які приймали 5 мг 1 раз на добу, у 22% пацієнтів, які приймали 10 мг 1 раз на добу, і у 4% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків сухість у роті була легкого ступеня тяжкості і лише зрідка призводила до припинення лікування.
Інші поширені побічні ефекти включають:
• нечіткість зору
• запор
• нудота
• диспепсія
• біль у животі.

Загальні відомості
• Перед початком лікування соліфенацином слід перевірити, чи не зумовлене часте сечовипускання іншою причиною (серцева недостатність або захворювання нирок).
• Якщо наявна інфекція сечовивідних шляхів, слід розпочати відповідну антибактеріальну терапію.
• Максимальний ефект соліфенацину можна визначити не раніше, ніж через 4 тижні.
• Соліфенацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з:
– Клінічно значущою обструктивною дисфункцією сечовипускання, при якій існує ризик затримки сечі
– Обструктивними захворюваннями ШКТ
– Ризик зниження моторики ШКТ
– Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв)
– Помірні порушення функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлд-П’ю)
– Одночасне лікування сильним інгібітором CYP 3A4, таким як кетоконазол
– Грижа стравохідного отвору діафрагми/шлунково-стравохідний рефлюкс та/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть спричинити езофагіт або призвести до загострення езофагіту (наприклад, бісфосфонати)
– Вегетативна нейропатія.
Подовження інтервалу QT
• Подовження інтервалу QT та torsade de pointes спостерігалися у пацієнтів з такими факторами ризику, як наявний синдром подовженого інтервалу QT та гіпокаліємія.
Ангіоневротичний набряк
• У деяких пацієнтів, які приймали соліфенацин, повідомлялося про ангіоневротичний набряк з обструкцією дихальних шляхів.
• У разі виникнення ангіоневротичного набряку прийом соліфенацину слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування симптомів, що виникли.
Анафілактичні реакції
• Повідомлялося про анафілактичні реакції у деяких пацієнтів, які отримували соліфенацин.
• Пацієнтам, у яких розвиваються анафілактичні реакції, лікування соліфенацином слід припинити та розпочати відповідну терапію та/або заходи.
Вагітність. Дані щодо жінок, які завагітніли під час застосування соліфенацину, відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на прямий негативний вплив на фертильність, розвиток ембріона/плода або перебіг пологів.
Однак потенційний ризик для людини невідомий, тому слід з обережністю призначати препарат вагітним жінкам.
Годування груддю. Дані щодо екскреції соліфенацину у грудне молоко у людини відсутні. У мишей соліфенацин та/або його метаболіти проникають у грудне молоко, що призводить до дозозалежного порушення росту у новонароджених мишенят. З цієї причини слід уникати застосування соліфенацину у період годування груддю.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки соліфенацин, як і інші антихолінергічні засоби, може призводити до нечіткості зору та/або сонливості, здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами може бути порушена.

Фармакодинамічні взаємодії
• Одночасне застосування інших активних речовин з антихолінергічними властивостями може посилити як терапевтичні ефекти, так і (антихолінергічні) побічні ефекти (тому між закінченням терапії соліфенацином та початком іншої антихолінергічної терапії має пройти приблизно 1 тиждень).
• Терапевтичний ефект соліфенацину може бути знижений при одночасному застосуванні агоністів холінергічних рецепторів.
• Крім того, соліфенацин може зменшувати дію препаратів, які мають стимулюючий вплив на моторику ШКТ (таких як метоклопрамід і цизаприд).
Фармакокінетичні взаємодії
Соліфенацин метаболізується переважно за допомогою CYP 3A4, тому необхідно враховувати взаємодію у цьому контексті.
• Інгібітори CYP 3A4: одночасний прийом кетоконазолу (200 мг/добу або 400 мг/добу), сильного інгібітора CYP 3A4, призводить до дво- або триразового збільшення AUC соліфенацину. Тому максимальну дозу соліфенацину слід обмежити до 5 мг при одночасному застосуванні з кетоконазолом або з іншими сильними інгібіторами CYP 3A4, такими як ритонавір, нелфінавір або ітраконазол у терапевтичних дозах (одночасне лікування соліфенацином та сильним інгібітором CYP 3A4 протипоказане пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок або з помірними порушеннями функції печінки, див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
• Інші субстрати CYP 3A4: вплив індукції ферменту на фармакокінетичні властивості соліфенацину та його метаболітів, а також вплив високоафінних субстратів CYP 3A4 на експозицію соліфенацину не досліджували. Оскільки соліфенацин метаболізується CYP 3A4, потенційно можлива фармакокінетична взаємодія з іншими субстратами CYP 3A4 з вищою спорідненістю (наприклад, верапамілом, дилтіаземом) та з індукторами CYP 3A4 (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном).

Симптоми
Передозування соліфенацину сукцинату потенційно може призвести до тяжких антихолінергічних ефектів. Найбільша доза соліфенацину сукцинату, випадково застосована одному пацієнту, становила 280 мг протягом 5 год, що призвело до зміни психічного стану без необхідності госпіталізації.
Лікування
У разі передозування соліфенацину сукцинату пацієнту слід застосувати активоване вугілля. Промивання шлунка є корисним, якщо його виконати протягом 1 год, але не слід викликати блювання.
Як відомо, при застосуванні інших антихолінергічних засобів симптоми можна лікувати наступним чином:
– тяжкі центральні антихолінергічні побічні ефекти, такі як галюцинації або виражене збудження: лікування фізостигміном або карбахолом
– судоми або виражене збудження: лікування бензодіазепінами
– дихальна недостатність: лікування штучним диханням
– тахікардія: лікування блокаторами β-адренорецепторів
– затримка сечі: лікування катетеризацією
– мідріаз: лікування за допомогою очних крапель пілокарпіну та/або затемнення кімнати пацієнта.
Як і при застосуванні інших антагоністів мускаринових рецепторів, слід дотримуватися особливої обережності у разі передозування у пацієнтів з відомим ризиком подовження інтервалу QT (тобто гіпокаліємією, брадикардією або супутнім застосуванням лікарських засобів, які, як відомо, подовжують інтервал QT) та у пацієнтів з уже існуючими відповідними серцевими захворюваннями (наприклад, ішемією міокарда, аритмією або серцевою недостатністю).