Флуконазол — это синтетический противогрибковый препарат, внесенный в перечень основных лекарственных средств (List of Essential Medicines) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Его применяют как при поверхностных поражениях слизистых оболочек и кожи, так и при глубоких системных микозах. Сочетание широкого спектра действия, удобства приема и предсказуемого клинического ответа объясняет его популярность: в Украине зарегистрировано более 20 торговых наименований лекарственных средств, в состав которых входит флуконазол как действующее вещество.

Формы выпуска флуконазола

Флуконазол выпускают в 3 лекарственных формах:

  • капсулы — твердые желатиновые капсулы в дозах 50; 100; 150 и 200 мг. Количество капсул в упаковке — 1; 2; 3; 4; 7; 10. Наиболее распространенная форма для амбулаторного лечения;
  • таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 50; 100 и 150 мг (1; 2; 10 таблеток в упаковке);
  • раствор для инфузий — концентрация 2 мг/мл (0,2%), флаконы по 50 мл (100 мг) и 100 мл (200 мг). Применяют в стационарных условиях при тяжелых системных инфекциях, сепсисе, а также когда пероральный прием невозможен (при нарушении глотания, тяжелом мукозите после химиотерапии, угнетении сознания).

Механизм действия флуконазола

Клеточная мембрана грибов содержит эргостерол — соединение, которое отвечает ее за структурную целостность, текучесть и проницаемость. Для его синтеза грибам необходим фермент ланостерол-14α-деметилаза. Флуконазол блокирует этот фермент, в результате чего нарушается образование эргостерола, меняется структура мембраны, клетки гриба перестают нормально делиться и возбудитель постепенно гибнет. В клетках человека тоже есть аналогичный фермент (участвует в синтезе холестерина), но он устроен иначе и практически нечувствителен к флуконазолу.

Флуконазол при грибковых инфекциях действует фунгистатически, подавляя рост и размножение гриба и создавая условия для его устранения собственной иммунной системой человека. Действующее вещество хорошо проникает во все биологически значимые среды организма:

  • его концентрация в большинстве жидкостей (слюна, мокрота, вагинальный секрет, моча) близка к плазменной;
  • проникает через гематоэнцефалический барьер — концентрация в спинномозговой жидкости составляет 50–90% от плазменной, поэтому его применяют при грибковых поражениях центральной нервной системы;
  • накапливается в ногтевых пластинах, что важно при лечении онихомикоза.

Спектр активности флуконазола охватывает большинство дрожжеподобных грибов рода Candida, криптококки, дерматофиты, а также ряд возбудителей системных микозов (например Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Paracoccidioides).

Период полувыведения препарата составляет около 30 ч, благодаря чему он долго сохраняется в организме. Благодаря такой особенности препарата возможно использовать удобные схемы приема, например однократную дозу 150 мг при неосложненном кандидозе.

Показания к применению флуконазола

Флуконазол при молочнице (острый неосложненный эпизод) назначают перорально (в форме капсул или таблеток) однократно в дозе 150 мг. С помощью такой режима дозирования обеспечивается достаточная терапевтическая концентрация непосредственно в тканях слизистой оболочки влагалища за счет системного распределения препарата. При рецидивирующем кандидозе (4 и более эпизодов в год) однократного приема флуконазола недостаточно. После купирования острого эпизода назначают курс поддерживающей терапии — 150 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 мес. Такой режим снижает частоту рецидивов более чем на 90%.

Кандидоз слизистой оболочки ротоглотки и пищевода развивается преимущественно на фоне иммунодефицитных состояний (ВИЧ-инфекции, онкологических заболеваний, химиотерапии, длительного приема системных и ингаляционных глюкокортикостероидов, антибиотиков широкого спектра, декомпенсированного сахарного диабета). При кандидозном стоматите флуконазол применяют в дозе 200–400 мг (первые сутки лечения), далее суточную дозу снижают до 100–200 мг, курс лечения 21 день и более (при выраженном иммунодефиците). При грибковом поражении слизистой оболочки пищевода режим дозирования аналогичный, однако длительность лечения составляет 14–30 дней.

При дерматофитии стоп, паховой эпидермофитии, микроспории рекомендован прием 150 мг препарата 1 раз в неделю на протяжении 2–6 нед, при онихомикозах курс лечения достигает 12 мес.

Доза флуконазола при разноцветном лишае — 300–400 мг/нед, курс лечения — 1–3 нед.

Препарат применяют при тяжелых и системных грибковых поражениях, а также для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

В инструкции для применения флуконазола указаны следующие противопоказания:

  • гиперчувствительность к действующему веществу, компонентам препарата, другим производным азола;
  • одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, эритромицина — комбинация препаратов повышает риск удлинения интервала Q–T;
  • прием высоких доз флуконазола на фоне лечения терфенадином повышает риск развития жизнеугрожающих аритмий.

Дозировка и курс лечения флуконазолом

Доза и длительность применения флуконазола для взрослых зависит от нескольких факторов:

  • типа возбудителя;
  • локализации инфекции;
  • тяжести состояния;
  • иммунного статуса пациента.

Общие принципы дозирования:

  • препарат принимают 1 раз в сутки (благодаря длительному периоду полувыведения);
  • при тяжелых инфекциях часто используют нагрузочную дозу (в 2 раза выше обычной) в 1-й день, чтобы быстрее достичь эффективной концентрации;
  • диапазон доз достаточно широкий — 50–800 мг/сут.

Длительность лечения:

  • легкие и поверхностные инфекции — возможен однократный прием;
  • инфекции слизистых оболочек — 1–3 нед;
  • кожные и дерматофитные инфекции — 2–6 нед, иногда дольше;
  • онихомикоз (грибок ногтя) — флуконазол применяют до полного отрастания ногтевой пластины, которое занимает от 3–6 мес (на руках) до 6–12 мес (на ногах);
  • системные и инвазивные микозы — для завершения противогрибковой терапии прописаны определенные критерии (например отрицательный бакпосев);
  • хронические и рецидивирующие формы — возможна длительная поддерживающая терапия (без ограничения по времени).

Дозу флуконазола детям рассчитывают по массе тела (мг/кг массы тела), а не фиксировано, как у взрослых:

  • у детей в возрасте младше 12 лет — 3–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести инфекции. У новорожденных препарат выводится медленнее, поэтому его вводят не чаще 1 раза в 3 дня (в возрасте 0–14 дней), 1 раз в 2 дня (в возрасте 15–28 дней);
  • у детей в возрасте старше 12 лет возможен переход на взрослые дозы.

Клиническое улучшение на фоне приема противогрибковых препаратов часто опережает окончательное микологическое излечение (полное уничтожение возбудителя). Преждевременная необоснованная отмена флуконазола — наиболее частая причина рецидивов и перехода заболевания в хроническую форму.

Для успешной терапии необходимо поддерживать стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови. Если вы пропустили прием:

  • примите дозу сразу, как только вспомнили об этом;
  • если до времени следующего приема осталось менее 12 ч, пропущенную дозу следует пропустить, вернувшись к обычному графику;
  • недопустимо удваивать дозу для компенсации пропущенной.

Побочные эффекты флуконазола

Возможные нежелательные реакции:

  • со стороны пищеварительной системы — тошнота, дискомфорт и боль в животе, диарея, метеоризм, рвота. Как правило, симптомы слабо выражены, проходят самостоятельно и отмены препарата не требуется;
  • со стороны печени — бессимптомное обратимое повышение печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ)), щелочной фосфатазы. Клинически выраженный гепатит, холестаз и в редчайших случаях острая печеночная недостаточность описаны преимущественно у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией при длительном применении в высоких дозах;
  • со стороны нервной системы — головная боль, головокружение, судороги (в очень редких случаях);
  • со стороны кожи — сыпь, крапивница. Тяжелые буллезные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) фиксируют очень редко, преимущественно у ВИЧ-инфицированных и онкологических пациентов;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы — удлинение интервала Q–T, желудочковые аритмии типа «пируэт» (чаще при наличии сопутствующих факторов риска: гипокалиемии, одновременном приеме других препаратов, влияющих на реполяризацию, и др.);
  • прочие — нарушение вкусового восприятия, снижение уровня калия в плазме крови, анафилактические реакции.

При появлении желтухи, темной мочи, выраженной слабости, интенсивной или распространенной кожной сыпи прием препарата необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Передозировка флуконазола

Передозировка флуконазола может спровоцировать нарушения со стороны центральной нервной системы. К основным симптомам относятся:

  • психотические расстройства — галлюцинации и параноидальные состояния;
  • когнитивные нарушения — выраженная спутанность сознания.

Уменьшить вред флуконазола при передозировке возможно с помощью форсированного диуреза. С его помощью происходит ускорение выведения действующего вещества из организма. Также проводят промывание желудка (первые 1–2 ч после перорального приема) и назначают симптоматическую поддерживающую терапию.

Особенности применения флуконазола

В процессе лечения важно оценивать системное влияние флуконазола на организм, так как препарат влияет на работу важных органов и систем:

  • влияние флуконазола на печень при стандартных схемах лечения, как правило, минимальное, препарат в целом хорошо переносится. Следует помнить, что при длительных курсах (более 4 нед) или наличии сопутствующей патологии гепатобилиарной системы (цирроз, гепатит) требуется регулярный лабораторный контроль показателей АлАТ, АсАТ и билирубина. При появлении признаков выраженной астении, потемнения мочи или желтушности склер прием препарата следует немедленно прекратить;
  • влияние флуконазола на почки — основной путь выведения действующего вещества — почечная экскреция (около 80% в неизмененном виде). Сам по себе препарат не обладает нефротоксичностью, однако при снижении скорости клубочковой фильтрации выведение замедляется. При таком состоянии требуется индивидуальная коррекция режима дозирования врачом, чтобы избежать нежелательного накопления препарата в плазме крови.

При назначении препарата в периоды беременности и кормления грудью необходимо помнить, что он легко преодолевает биологические барьеры:

  • флуконазол в период беременности — применение препарата в высоких дозах (400–800 мг/сут) длительностью 3 мес и более связывают с риском развития аномалий развития плода. В связи с этим системную терапию в период вынашивания ребенка рассматривают только при тяжелых жизнеугрожающих грибковых инфекциях у матери;
  • флуконазол в период кормления грудью — действующее вещество проникает в грудное молоко в концентрации, близкой к плазменной. Принято считать, что разовый прием стандартной дозы (150 мг) не является фактором для отмены кормления грудью. Однако если показано курсовое лечение, кормление грудью рекомендуют приостановить на весь период приема препарата и в течение 2–3 дней после его завершения.

Сочетать прием флуконазола с употреблением алкоголя не рекомендуется. Возрастает метаболическая нагрузка на ферментные системы печени, повышая риск развития лекарственного гепатита. Кроме того, этанол может усиливать центральные побочные эффекты от препарата (головокружение, нарушение координации), а также угнетать местный иммунный ответ слизистых оболочек.

Учитывая риск развития судорог или выраженного головокружения, на период терапии желательно воздержаться от вождения транспортных средств и работы с опасными механизмами.

Совместимость флуконазола с другими препаратами

Флуконазол в различной степени ингибирует ферментные системы печени (CYP 2C9 и CYP 3A4), поэтому может изменять метаболизм других лекарственных средств, повышая их концентрацию в плазме крови и риск развития побочных эффектов. Поэтому вопрос совместимости флуконазола с другими препаратами требует особого внимания:

  • блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин) — возможно чрезмерное снижение артериального давления и появление выраженных периферических отеков;
  • антикоагулянты (варфарин) — существует риск серьезных геморрагических осложнений (кровотечений);
  • гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины) — риск затяжного снижения уровня глюкозы в плазме крови, поэтому требуется частый глюкометрический контроль;
  • статины (аторвастатин, симвастатин) — повышается вероятность токсического поражения мышечной ткани (миопатии);
  • препараты, влияющие на сердечный ритм, — сочетанный прием с амиодароном или эритромицином оказывает негативное воздействие на интервал Q–T.

Чем можно заменить флуконазол?

Замена препарата необходима при устойчивости возбудителя к действующему веществу, индивидуальной непереносимости, недостаточной эффективности препарата. Решение о замене всегда основывается на результатах микробиологического посева с определением чувствительности. В таких случаях врач выбирает не аналоги флуконазола, а альтернативные противогрибковые препараты:

  • триазолы нового поколения (итраконазол, вориконазол и др.) — имеют расширенный спектр действия (действуют в том числе на аспергиллы и резистентные к флуконазолу штаммы Candida);
  • эхинокандины (каспофунгин, микафунгин) — антимикотики для парентерального введения при тяжелых системных инфекциях;
  • полиены (липосомальный амфотерицин В) — препарат резерва с максимально широким спектром активности. Применяют у пациентов при отсутствии эффекта от других классов антимикотиков или инфекциях со множественной устойчивостью.

Часто задаваемые вопросы

  1. Когда назначают флуконазол?

Противогрибковый препарат предназначен для лечения широкого спектра инфекций, вызванных дрожжеподобными и плесневыми грибами. Его назначают при:

  • поражениях слизистых оболочек, кожи, ногтевых пластин (онихомикозах);
  • тяжелых системных микозах внутренних органов.

Кроме того, препарат часто применяют в качестве профилактического средства у пациентов с выраженным иммунодефицитом.

  1. Как флуконазол действует на грибы?

Механизм действия препарата основан на специфическом ингибировании ферментов, отвечающих за биосинтез эргостерола — ключевого структурного компонента клеточной мембраны гриба. В результате дефицита эргостерола нарушаются целостность и проницаемость мембраны, что вызывает прекращение роста и последующую гибель возбудителя. Флуконазол обладает высокой избирательностью, воздействуя преимущественно на ферментные системы грибов и минимально влияя на метаболизм человека.

  1. Можно ли принимать флуконазол при молочнице?

Да, препарат является одним из наиболее эффективных средств для лечения вульвовагинального кандидоза. В большинстве случаев при остром течении достаточно однократного приема терапевтической дозы для полного устранения симптомов. При рецидивирующих формах врач может назначить индивидуальную схему приема для предотвращения повторных обострений инфекции.

  1. Применяют ли флуконазол при стоматите?

Применение препарата оправдано исключительно в случаях, когда стоматит имеет грибковую природу (кандидоз полости рта). Если же заболевание вызвано вирусами или бактериями, антимикотическая терапия будет неэффективна. Для установления точного диагноза и выбора соответствующей дозы препарата необходим осмотр специалиста и, при необходимости, микробиологическое исследование.

  1. Как правильно отменять флуконазол?

Прием препарата следует прекращать только после полного исчезновения клинических симптомов и подтверждения устранения возбудителя результатами анализов. Преждевременная отмена терапии, даже при субъективном улучшении состояния, значительно повышает риск развития резистентности гриба и возврата инфекции.

  1. Можно ли принимать флуконазол натощак?

Прием препарата возможен как натощак, так и во время приема пищи, поскольку пища практически не влияет на скорость и полноту его всасывания в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность флуконазола при пероральном приеме достигает 90%, что обеспечивает стабильную терапевтическую концентрацию вне зависимости от диеты. Для лучшей переносимости и комфортных ощущений в желудочно-кишечном тракте препарат рекомендуется запивать достаточным количеством воды.