Доксициклин (Doxycycline)

Доксициклина гидрохлорид (6 - дезокси-5 - окситетрациклина гидрохлорид) — полусинтетическое производное окситетрациклина, антибиотик широкого спектра действия.
Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к другим антибиотикам (за исключением тетрациклинов). Доксициклин действует на риккетсии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, трахомы и на некоторые простейшие. Не влияет на синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы.
Препарат быстро всасывается в пищеварительном тракте и медленно выводится из организма: в зависимости от дозы терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 18–24 ч. Хорошо проникает во все ткани, но плохо — в СМЖ. В большей степени выделяется почками. При повторных приемах возможна кумуляция препарата.

инфекции, чувствительные к антибиотикам тетрациклинового ряда. Особенно показан при остром и хроническом бронхитах, пневмониях, плеврите, инфекциях мочевых путей, гонорее, угревой сыпи.

внутрь взрослым и детям в возрасте старше 8 лет. Суточная доза для взрослых в 1 - й день лечения составляет 0,2 г (в 1 прием или по 0,1 г с интервалом 12 ч); в последующие дни суточная доза составляет 0,1 г (в 1 прием). При тяжелом течении болезни доза во все дни лечения составляет 0,2 г.
Детям в возрасте от 8 до 12 лет препарат назначают в дозе 4 мг/кг в сутки в 1 - й день лечения и 2 мг/кг в сутки — в последующие дни (при тяжелом течении инфекции 4 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет — в дозе для взрослых.
При приеме препарата внутрь в зависимости от особенностей течения и тяжести болезни курс лечения составляет 7–10 дней.
Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка внутрь препарат принимают после еды, запивая большим количеством воды. Не следует запивать молоком и принимать одновременно препараты, содержащие ионы кальция, магния, алюминия (кальция хлорид, антациды и др.).
При лечении гонореи доксициклин назначают больным с острым неосложненным уретритом в курсовой дозе 0,5 г (1 - й прием — 0,3 г, последующие 2 приема — по 0,1 г с интервалом 6 ч); при осложненных формах гонореи курсовую дозу антибиотика (0,8–0,9 г) распределяют на 6–7 приемов (0,3 г на 1 - й прием, по 0,1 г с интервалом 6 ч на 5–6 последующих приемов).

повышенная чувствительность к антибиотикам тетрациклинового ряда, период беременности, возраст до 8 лет.

возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, гастрит, проктит, могут возникать аллергические кожные реакции, отек Квинке, фотосенсибилизация.

с осторожностью назначают при нарушениях функции печени и почек, при наличии лейкопении.
Для профилактики развития кандидозов одновременно с Доксициклина гидрохлоридом рекомендуется назначать противогрибковые препараты.
При возникновении аллергических реакций назначают десенсибилизирующие средства.

в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Доксициклин является полусинтетическим антибиотиком группы тетрациклинов и предназначен для системного применения.

Механизм действия доксициклина

Доксициклин оказывает бактериостатический противомикробный эффект, который развивается вследствие ингибирования синтеза белков в микробной клетке. Как и другие тетрациклины, препарат специфически ингибирует 30S-субъединицу рибосомы, препятствуя связыванию аминоацил-тРНК с акцепторным участком комплекса мРНК-рибосома (Mollie C. Shutter, 2021). Является антибиотиком широкого спектра действия, так как к нему чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, лептоспиры, риккетсии, микоплазмы, хламидии (в том числе возбудители орнитоза, пситаккоза, трахомы), клостридии, бактероиды и некоторые простейшие (Фармацевтична енциклопедія).

Формы выпуска доксициклина

Доксициклин — это препарат, применяемый внутрь. Поэтому он представлен в форме капсул и диспергируемых таблеток.

Показания к применению доксициклина

Доксициклин назначают при (инструкция МЗ Украины):

• пневмонии, вызванной чувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
• хроническом бронхите, синуситах;
• инфекциях мочевыводящей системы, если они вызвана чувствительными штаммами вида Klebsiella, Enterobacter, а также бактериями Escherichia coli, Streptococcus faecalis;
• инфекционных заболеваниях, передающихся половым путем: хламидиоз (неосложненные уретральные и эндоцервикальные инфекции и инфекции прямой кишки), негонококковый уретрит, вызванный Ureaplasma urealyticum, мягкий шанкр, паховая гранулема, венерическая гранулема;
• гонорее и сифилисе;
• инфекциях кожи: акне при необходимости применения антибиотикотерапии;
• офтальмологических инфекциях, вызванных Gonococci, Staphylococci и Haemophilus influenza;
• трахоме и паратрахоме;
• риккетсиозных инфекциях: пятнистой лихорадке скалистых гор, группе сыпных тифов, лихорадке Ку, эндокардите, вызванном Coxiella, клещевой лихорадке;
• орнитозе, бруцеллезе (при применении в комбинации со стрептомицином);
• холере;
• бубонной чуме;
• эпидемическом возвратном тифе;
• клещевой возвратной лихорадке;
• туляремии;
• мелиоидозе;
• тропической малярии (при наличии резистентности к хлорохину);
• остром кишечном амебиазе (при применении в комбинации с амебицидом).

Доксициклина гидрохлорид может рассматриваться как альтернативный препарат при лептоспирозе, газовой гангрене и столбняке.
Доксициклина гидрохлорид показан для профилактики (инструкция МЗ Украины):

• японской речной лихорадки;
• диареи путешественника (вызванной энтеротоксической Esherihia coli);
• лептоспироза;
• малярии. Профилактику малярии следует проводить в соответствии с действующей локальной практикой из-за возможности развития резистентности.

В клинической практике доксициклин также применяется в качестве вспомогательного препарата при лечении пациентов с такими заболеваниями, как (Фармацевтична енциклопедія):

• тяжелая угревая болезнь;
• иерсиниоз;
• актиномикоз;
• болезнь Лайма.

Мировой опыт применения доксициклина

Рецидивирующий афтозный стоматит

Рецидивирующий афтозный стоматит (РАС), также известный как рецидивирующая афтозная язва, является наиболее распространенным заболеванием слизистой оболочки полости рта, поражающим около 5–25% населения в целом. РАС характеризуется рецидивирующими болезненными язвами, локализованными в основном на неороговевающей слизистой оболочке полости рта. Клинически РАС представлена одной из трех форм: малой, большой и герпетиформной. Малая форма является наиболее распространенным типом (составляет 85% всех RAS) и клинически проявляется болезненной круглой или овальной язвой размером менее 1 см с серо-белой псевдомембраной, окруженной эритематозным ореолом. Поражения обычно заживают спонтанно в течение 7–10 дней без образования рубцов. У большинства пораженных пациентов обычно развивается более одной язвы в каждом эпизоде, и они переживают несколько эпизодов ежегодно.
Хотя при этом заболевании выздоровление наступает спонтанно, РАС может вызывать сильную боль, дистресс и затруднения при приеме пищи и речи, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов, особенно у больных с высокой частотой рецидивирующих приступов. Из-за неясной этиологии лечение при РАС является довольно сложным, а специфическая терапия пока не разработана, поэтому применяются различные методы, в том числе антибиотикотерапия.
Тетрациклины уже давно применяются для лечения больных с РАС. Помимо антибактериальных свойств, эти препараты оказывают антиколлагеназное и противовоспалительное действие, что объясняет их терапевтическое действие при лечении пациентов с РАС. Сообщалось, что доксициклин обладает более сильными противовоспалительными и антиколлагеназными свойствами, чем другие тетрациклины. В частности, он эффективно подавляет продукцию простагландинов и активность лейкоцитов, ингибирует желатинолитические эффекты коллагеназ, и подавляет матричную металлопротеазную коллагеназу (Matrix Metalloproteinase Collagenase — MMP) — интерстициальную коллагеназу, которая, как считается, играет важную роль в разрушении тканей при РАС.
Для подтверждения эффективности был проведен систематический обзор исследований. В результате мета-анализа установлено, что однократное применение доксициклина эффективно уменьшает выраженность симптомов РАС — снижает интенсивность боли и ускоряет время заживления (Sadeq Ali Al Maweri, 2020).

Доксициклин при паразитарных заболеваниях

Онхоцеркоз представляет собой паразитарное заболевание, вызываемое филяриатозной нематодой (аскаридой) Onchocerca volvulus. Заболевание является одной из ведущих инфекционных причин слепоты в эндемичных районах. Существует рекомендация применять для лечения больных онхоцеркозом доксициклин в комбинации с ивермектином.
Доксициклин — антибиотик, действует на микроорганизмы Wolbachia, которые имеют решающее значение для выживания взрослых онхоцерков (макрофилярицид): 6-недельный курс доксициклина может привести к истощению Wolbachia и макрофилярицидной и стерилизующей активности самок червей Onchocerca.
Для подтверждения эффективности этой комбинации были проведены исследования в эндемичных районах Камеруна, Ганы и Либерии. Установлено, что после курса комбинированного лечения значительно улучшается состояние пациентов, у которых поражение глаз было на стадии иридоциклита или точечного кератита. В то же время при наличии атрофии зрительного нерва, хориоретинита или склерозирующего кератита такая схема лечения уже не оказывает положительного эффекта (Ayokunle T Abegunde, 2016).

Доксициклин для эрадикации Helicobacter pylori

Поскольку во многих странах мира резистентность Helicobacter pylori развивается очень быстро, необходимы новые схемы лечения для ее эрадикации. Пациенты с аллергией на пенициллин не могут принимать амоксициллин, поэтому им необходима замена. В 1992 г. впервые было продемонстрировано, что доксициклин является эффективным препаратом против H. pylori. По данным некоторых авторов, у детей частота эрадикации при четырехкомпонентной терапии второй линии, включающей доксициклин, выше, чем при тройной терапии первой линии. Недавно в качестве терапии третьей линии была опробована комбинация эзомепразола, левофлоксацина и доксициклина с низкой эрадикационной эффективностью, которую несколько усиливали пробиотики (Paoluzi O.A., 2015).
По данным мета-анализа подтверждена эффективность доксициклина в эрадикации H. pylori . Схемы лечения, содержащие доксициклин, имели такую же эффективность эрадикации, как и схемы с тетрациклином, более высокую по сравнению со схемами без антибиотиков группы тетрациклинов. Согласно полученным данным, трехкомпонентная, четырехкомпонентная или даже двухкомпонентная терапия высокими дозами со схемами, содержащими доксициклин, может рассматриваться как вариант альтернативной терапии при резистентности к препаратам первой линии (Niv Y., 2016).

Доксициклин для лечения пациентов с заболеваниями, передающимися половым путем

Венерическая лимфогранулема (ВЛГ) является одной из причин развития проктита у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. ВЛГ вызывают серовары L1–L3 Chlamydia trachomatis, которые после инокуляции через слизистую оболочку распространяются через подлежащие ткани в регионарные лимфатические узлы. Этот инфекционный процесс отличается от хламидийных инфекций, вызванных C. trachomatis сероваров A-K, которые ограничены слизистой оболочкой. Симптоматический проктит — это синдром, часто наблюдаемый при ВЛГ и других инфекциях, передающихся половым путем. Экссудативный проктит часто отмечали при ректоскопии у пациентов с ректальным ВЛГ.
Сравнительное исследование, результаты которого были опубликованы в 1957 г., предоставило ранние доказательства эффективности тетрациклинов для сокращения продолжительности ВЛГ при применении в течение 14 дней. В некоторые национальные и региональные руководства в настоящее время включена рекомендация применять доксициклин (100 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня) в качестве терапии первой линии при ректальной ВЛГ. Глубокий характер инфекции ВЛГ является одним из обоснований такой длительной продолжительности лечения. В проспективном исследовании с повторным тестированием для проверки ответа на терапию установлено, что РНК хламидий в прямой кишке определялась в течение 16 дней после начала лечения доксициклином. Эти данные обосновывают необходимость более длительного курса лечения (Charussri Leeyaphan, 2016).

Гепатотоксичность доксициклина

Доксициклин редко приводит к медикаментозному повреждению печени, которое может развиваться в течение 1‒2 нед после начала терапии, иногда с предшествующим введением препарата в анамнезе без каких-либо повреждений. Паттерн поражения варьирует от гепатоцеллюлярного до холестатического и, вероятно, чаще всего бывает смешанным. Начало часто острое и может сопровождаться признаками гиперчувствительности, такими как лихорадка, сыпь и эозинофилия (синдром DRESS). Восстановление обычно быстрое и завершается в течение 4–6 нед. Однако сообщалось о случаях тяжелого и длительного холестатического поражения печени при пероральном приеме доксициклина. Аутоиммуноподобный гепатит, который был описан в связи с приемом миноциклина, не был ассоциирован с доксициклином, несмотря на сходство химической структуры, схожие показания и применение препаратов. Возможно, потому, что доксициклин применяется реже и в более низких дозах при длительном режиме. Внутривенное введение высоких доз доксициклина может вызвать острую жировую дистрофию печени, типичную для внутривенного введения тетрациклина, особенно у восприимчивых пациентов, таких как беременные. Однако такой вид медикаментозного повреждения печени отмечают довольно редко. Тем не менее по этим причинам продолжительность и дозы парентеральной терапии доксициклином следует минимизировать.
Причина идиосинкразического поражения печени, связанного с доксициклином, неизвестна, но некоторые особенности (короткий латентный период, рецидив при повторном воздействии) предполагают иммуноаллергическую этиологию. Медикаментозное повреждение печени иногда связывают с носительством аллели HLA-B* 35:01.
Восстановление после отмены доксициклина обычно происходит быстро, но в случаях тяжелого холестаза может потребоваться период 2‒6 мес. О случаях острой печеночной недостаточности из-за доксициклина не сообщалось, но с его применением были связаны редкие случаи синдрома исчезающих желчных протоков (LiverTox, 2019).

Доксициклин и лактация

В ряде обзоров, инструкции МЗ Украины указано, что тетрациклины противопоказаны при грудном вскармливании из-за возможного окрашивания эмали зубов младенцев или отложения тетрациклинов в костях. Тем не менее, тщательное изучение доступной литературы указывает на то, что краткосрочное применение доксициклина во время лактации вряд ли причинит вред, поскольку его уровень в грудном молоке низкий, а кальций в грудном молоке ингибирует его всасывание в пищеварительном тракте младенца.
Считается приемлемым назначать доксициклин детям в возрасте младше 8 лет курсами продолжительностью до 21 дня. В качестве теоретической меры предосторожности следует избегать длительных (>21 дня) или повторных курсов во время кормления грудью.
После однократного перорального приема 100 мг или 200 мг доксициклина пиковый уровень в молоке наблюдался в интервале 2–4 ч после приема дозы. Средние пиковые концентрации в молоке составили 0,96 мг/л (100 мг) и 1,8 мг/л (200 мг). Отмечается некоторая кумуляция примерно до 3,6 мг/л при дозах по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Учитывая средний пиковый и минимальный уровни доксициклина в грудном молоке, расчетное среднее потребление для младенца, находящегося на исключительно грудном вскармливании, будет составлять около 6% от дозы матери с поправкой на массу тела (LactMed, 2021).

Доксициклин в педиатрической практике

Существуют рекомендации назначать доксициклин детям в возрасте старше 8 лет при:

• риккетсиозе;
• микоплазменной пневмонии;
• орнитозе;
• венерической лимфогранулеме и паховой гранулеме;
• возвратном тифе;
• мягком шанкре;
• чуме;
• туляремии;
• бартонеллезе;
• брузеллезе;
• заболеваниях, вызванных Vibrio comma и Vibrio fetus.

Доксициклин показан детям в возрасте младше 8 лет при тяжелых, угрожающих жизни состояниях (например сибирская язва и для постконтактной профилактики ингаляционной сибирской язвы).
Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте старше 8 лет с массой тела 45 кг или менее составляет 4,4 мг/кг массы тела, разделенная на две дозы в первый день лечения, после чего следует применять 2,2 мг/кг массы тела 1 или 2 раза в сутки в последующие дни. Для лечения больных с особо опасными инфекциями рекомендованная доза доксициклина составляет до 4,4 мг/кг массы тела. Для детей с массой тела более 45 кг можно применять дозу, как для взрослых. При назначении доксициклина необходимо учитывать, что его применение может привести к изменению цвета постоянных зубов (Melloni C., 2017) или гипоплазии эмали (Desirée Sutton, 2019).
Однако важно учитывать, что согласно инструкции МЗ Украины запрещено применять доксициклин у детей в возрасте младше 12 лет, так что необходимость и целесообразность его применения у детей необходимо оценивать индивидуально.

Доксициклин: заключение

Доксициклин — антибактериальное лекарственное средство, которое может применяться и как препарат первой линии при особо опасных или тяжелых эндемических инфекциях, а также как препарат резерва при распространенных заболеваниях бактериальной природы, если их возбудитель проявляет резистентность к препаратам первой линии.