Все аптеки Украины
Киев (адрес не указан)

Рамаг Н (Ramag N) (381004) - инструкция по применению ATC-классификация

  • Инструкция
  • Аналоги
Рамаг Н (Ramag N)

Рамаг Н инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ramipril; hydrochlorthiazide;

1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг или рамиприла 5 мг гидрохлортиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки рамиприла 2,5 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг: без оболочки, плоские, капсулоподобные, от белого до почти белого цвета, с насечкой с одной стороны, с маркировкой 12,5;

таблетки рамиприла 5 мг/гидрохлортиазида 25 мг: без оболочки, плоские, капсулоподобные, от белого до почти белого цвета, с насечкой с одной стороны и боковых стенках, с маркировкой 25.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Код АТС C09B A05.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Рамиприл.

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства-рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известен как АПФ, или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататорам. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепление брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Гидрохлортиазид.

Гидрохлортиазид — это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия до сих пор окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлортиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Рамиприл.

Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации обычно не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления, как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 часа после приема разовой дозы. Максимальный эффект после приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Гидрохлортиазид.

Что касается гидрохлортиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6–12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может продолжаться в течение 1 недели после завершения лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Одновременное применение рамиприла и гидрохлортиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к большему снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлортиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидными диуретиками проявляет синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Двойная блокада РААС. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (исследования по изучению влияния телмисартана качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследования по изучению диабетической нефропатии у ветеранов) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводили у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии по почечным и/или сердечно-сосудистым последствиям и летальным случаям, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена количественно большая частота летальных случаев из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Немеланомный рак кожи

На основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлортиазидом и возникновением немеланомного рака кожи.

Одно исследование включало популяцию с 71533 пациентов с базально-клеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 пациентами из контрольной популяции соответственно. Высокое потребление ГХТЗ (≥50 000 мг суммарно) связывали со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95% доверительный интервал: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% доверительный интервал: 3, 68–4,31) — для ПКК. Наблюдалась зависимость совокупного доза-эффекта для БКК и ПКК.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлортиазида: 633 пациента с раком губы (ПКК) сравнивались с 63 067 пациентами из контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Зависимость совокупного доза-эффекта была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95% доверительный интервал: 1,7–2,6) при общем использовании с повышением КР до 3,9 (3,0–4,9) при высоком применении (~ 25000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) при высокой совокупной дозе (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Рамиприл.

Всасывание

После приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56%, на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 73% для рамиприла и 56% для рамиприлата.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазное. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и дольше при применении низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщающая. После приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции печени преобразование рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприла в плазме крови. Впрочем, максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлортиазид.

Всасывание

После приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70% гидрохлортиазида. Максимальная концентрация гидрохлортиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 часов.

Распределение

Для гидрохлортиазида связывания с белками плазмы крови составляет около 40%.

Метаболизм

Гидрохлортиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.

Выведение

Гидрохлортиазид выводится почками почти полностью (> 95%) в неизмененном виде; 50–70% разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлортиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлортиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлортиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлортиазида не претерпевает существенных изменений.

Не проводилось никаких исследований по изучению фармакокинетики гидрохлортиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлортиазид.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлортиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, которые содержат отдельные действующие вещества.

Доклинические данные по безопасности

У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлортиазида в дозе до 10000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не обнаружили никаких рисков. Исследования по изучению репродуктивной токсичности показали, что комбинация несколько токсичнее, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не показало тератогенных эффектов этой комбинации.

Показания

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлортиазидом.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлортиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфаниламидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
  • Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
  • Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.
  • Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (такое применение может привести к анафилактическим реакциям тяжелой степени). Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной почки.
  • Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
  • Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).
  • Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
  • Рефрактерная гипонатриемия.
  • Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
  • Анурия.
  • Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.
  • Противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
  • Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
  • Одновременное применение препарата Рамаг Н с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II больным с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияет на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран с полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата — учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с диабетом и пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) и не рекомендуется для применения всем другим пациентам.

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано больным с диабетической нефропатией и не рекомендуется всем другим пациентам.

Комбинации, требующие особой осторожности.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому нужно тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» по диуретикам).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлортиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить выведение лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития и увеличиваться уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлортиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлортиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамаг Н. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлортиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие при одновременном назначении препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлортиазид применяют одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства) и нижеследующими препаратами, вызывающими полиморфную тахикардию пируэтного типа (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который вызывает развитие пируэтной тахикардии:

  • антиаритмические средства класса Iа (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
  • антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
  • некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
  • другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Зафиксированы отдельные случаи возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлортиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 ч после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов.

Соли кальция и препараты, увеличивающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлортиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлортиазида.

Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в случае, когда вводят большие дозы контрастного вещества, содержащего йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлортиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлортиазид уменьшает выведение хинина.

Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR (например темсиролимус). Зафиксировано повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).

Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы mTOR или ингибиторы ДПП-4. Повышенный риск развития ангионевротического отека возможен у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин). Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.

Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Блокаторы β-адренорецепторов и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, с блокаторами β-адренорецепторов повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, увеличивают риск побочных эффектов, амантадина.

Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той мере, которая исключила бы их применения.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считают, что такой эффект возможен также и относительно других аллергенов.

Особенности применения

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Однако, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II совершенно необходимо, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

РААС. Доказано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшение функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

  • с тяжелой артериальной гипертензией;
  • с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
  • с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, у пациентов со стенозом аортального или митрального клапана);
  • с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
  • с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики);
  • с циррозом печени и/или асцитом;
  • которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотонию.

Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Рамаг Н может быть или усиленный, или уменьшенный. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной; поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особую осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за один день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент требует тщательного медицинского наблюдения.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлортиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если рамиприл + гидрохлортиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающих вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлортиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

При печеночных расстройствах и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлортиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») требуют особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продлении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск возникновения гипокалиемии высокий у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При обнаружении пониженных уровней калия необходимо провести коррекцию.

Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.

Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнезиемии.

Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как Рамаг Н, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (от 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. В отдельных пациентов, получавших рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Гиперкальциемия. Гидрохлортиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения ангионевротического отека лечения Рамаг Н следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по крайней мере 12–24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамаг Н, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.

Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации временно прекратить прием препарата Рамаг Н.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также зафиксировано угнетение функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Острая миопия и закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид, который относится к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлортиазида как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и для других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлортиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных противодиабетических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Как правило, такой кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.

Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов:

  • препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
  • лечение следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;
  • препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Во время двух эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск возникновения немеланомного рака кожи (базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) при применении высоких суммарных доз гидрохлортиазида. Возможным механизмом развития может выступать фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида.

Пациентов, принимающих гидрохлортиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на наличие новых очагов поражения, а также изменений в существующих, и сообщать врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсий.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ-лучами, а в случае их влияния, следует использовать надлежащую защиту кожи для минимизации риска рака кожи.

Применение гидрохлортиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов, с раком кожи в анамнезе.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать один раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

Взрослые. Дозу корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлортиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинают лечение с самой низкой возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлортиазида в сутки, что соответствует 2 таблеткам Рамаг Н 5 мг/12,5 мг.

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия гидрохлортиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлортиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлортиазида.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени лечение следует начинать исключительно под тщательным контролем. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более плавно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных реакций.

* Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Дети

Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности его применения пациентам данной возрастной категории.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлортиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлортиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое воздействие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Немеланомный рак кожи для действующего вещества гидрохлортиазид: на основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлортиазидом и возникновением немеланомного рака кожи (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения).

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

 ЧастоНечастоОчень редкоЧастота неизвестна
Со стороны сердца Ишемия миокарда, включая стенокардию; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипертензия
Со стороны крови и лимфатической системы Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитовАпластическая анемияУгнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия; гемоконцентрация в случае задержки жидкости
Со стороны нервной системыГоловная боль, головокружениеВертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия
Со стороны органов зрения Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит Ксантопсия, уменьшение слезовыделения и острая закрытоугольная глаукома вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны органов слуха и лабиринта Звон в ушах Нарушение слуха
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройстваНепродуктивный раздражающий кашель, бронхитСинусит, одышка, заложенность носа Бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны желудочно-кишечного тракта Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлортиазидаРвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, ощущение жаждыПанкреатит (в единичных случаях сообщали о летальном исходе при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение продукции мочи; повышение уровня мочевины в крови и креатинина Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек; в очень исключительных случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может привести к летальному исходу; псориатический дерматит; гипергидроз; сыпь, в частности макулопапулезная; зуд; аллопеция Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлортиазида
Со стороны эндокринной системы   Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона
Метаболические и алиментарные расстройстваДекомпенсация сахарного диабета, уменьшение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, увеличение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлортиазидаАнорексия, снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме крови вследствие действия гидрохлортиазидаПовышение уровня калия в плазме вследствие действия рамиприлаСнижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлортиазида
Сосудистые расстройства Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы Тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит
Нарушения общего состоянияПовышенная утомляемость, астенияБоль в груди, пирексия Истощение
Со стороны иммунной системы   Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлортиазид, повышение уровня антинуклеарных антител
Гепатобилиарные расстройства Холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях — с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлортиазида Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Транзиторная эректильная импотенция Снижение либидо, гинекомастия
Со стороны психики Угнетение настроения, апатия, тревожность, нервность, нарушения сна, включая сонливость Спутанность сознания, нарушение внимания
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)   Немеланомный рак кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) вследствие действия гидрохлортиазида

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

БЛБ 016, Промышленная зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.