Цинакальцет (Tsynakaltset)

действующее вещество: цинакальцет;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг цинакальцета, что эквивалентно 33,06 мг цинакальцета гидрохлорида, или 60 мг цинакальцета, что эквивалентно 66,12 мг цинакальцета гидрохлорида, или 90 мг цинакальцета, что эквивалентно 99,18 мг цинакальцета гидрохлорида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кросповидон (внутригранулярный), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, индигокармин алюминиевый лак FD&C Blue#2 (Е 132), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «30» с другой;

60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «60» с другой;

90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «90» с другой.

Препараты гормонов для системного применения (кроме половых гормонов и инсулина). Препараты, регулирующие обмен кальция. Другие антипаратиреоидные средства. Цинкальцет. Код ATС H05B X01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет оказывает кальций миметическое действие, что непосредственно снижает уровень ПТГ, повышая чувствительность кальций чувствительного рецептора к уровню внеклеточного кальция. Снижение уровня ПТГ сопровождается понижением содержания кальция в плазме крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения стабильной фазы концентрация кальция в плазме крови остается постоянно на протяжении всего интервала между приемами препарата.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация (Сmax) цинакальцета в плазме крови достигается через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составила около 20–25%. Прием цинакальцета вместе с пищей увеличивал его биодоступность примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось вне зависимости от содержания жира в пище.

При введении доз более 200 мг поглощение было насыщенным, вероятно, из-за низкой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (около 1000 л), что указывает на широкое распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с плазменными белками и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После поглощения понижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа; начальный период полувыведения составляет около 6 часов, окончательный период полувыведения составляет 30 — 40 часов. Уровень цинакальцета в равновесном состоянии достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические свойства цинакальцета не изменяются в динамике.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется многочисленными ферментами, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не является ингибитором других ферментов CYP, в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C1 индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам дозы 75 мг, меченной радиоизотопным методом, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Около 80% введенной дозы выявлялось в моче и 15% — в кале.

Линейность/нелинейность

Увеличение AUC и Cmax происходит практически линейно в диапазоне доз 30–180 мг при приеме 1 раз в сутки.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики

Вскоре после введения цинакальцета уровень ПТГ начинает снижаться и достигает самой низкой точки примерно через 2–6 часов, что соответствует периоду достижения Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, угнетение ПТГ остается примерно на том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозировки 1 раз в сутки. Уровень ПТГ в ходе клинических исследований цинакальцета измерялся в конце интервала дозировки.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, отсутствуют значительные различия с таким у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

При печеночной недостаточности лёгкой степени не наблюдается заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени средние показатели AUC были приблизительно в 2 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и приблизительно в 4 раза выше при тяжелой форме печеночной недостаточности. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на уровень связывания цинакальцета с белками плазмы крови. Поскольку подбор доз для каждого больного производится на основании параметров эффективности и безопасности, для больных с печеночной недостаточностью не требуется дополнительной коррекции дозы.

Пол

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется дополнительная коррекция дозы в зависимости от пола пациента.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП), находящихся на поддерживающем гемодиализе.

Цинакальцет-Виста можно назначать в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D (см. раздел «Фармакодинамика»).

Снижение гиперкальциемии у пациентов с:

• карциномой паращитовидной железы;
• первичным ГПТ, когда с целью снижения уровня кальция в плазме крови показана паратиреоидэктомия (в соответствии с признанными схемами лечения), но по состоянию пациента паратиреоидэктомия невозможна или противопоказана.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Уровень кальция в плазме крови

Не следует начинать лечение цинакальцетом пациентов с уровнем кальция в плазме крови (с поправкой на альбумин) ниже нижнего предела нормального диапазона.

Поступали сообщения о явлениях, представляющих угрозу жизни, и о летальных случаях у взрослых и детей, получавших терапию цинакальцетом. Потенциальные проявления гипокальциемии включают парестезию, мышечные боли, спазмы, тетанию и судороги. Снижение уровня кальция в плазме крови также может привести к пролонгации интервала QT, что может вызвать желудочковую аритмию на фоне гипокальциемии. Случаи пролонгации интервала QT и желудочковой аритмии регистрировались у пациентов, получавших терапию цинакальцетом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с другими факторами риска пролонгации интервала QT, таким как пациенты с известным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациенты, получающие лекарственные средства, известны способностью вызывать пролонгацию интервала QT.

Поскольку цинакальцет снижает уровень кальция в плазме крови, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением по поводу гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Уровень кальция в плазме крови следует измерять в течение 1 недели после начала приема или коррекции дозы цинакальцета. После определения поддерживающего уровня кальция в плазме крови следует измерять примерно 1 раз в месяц.

Если уровень кальция в плазме крови составляет менее 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или возникают симптомы гипокальциемии, рекомендуется принять следующие меры:

Таблица 1

У около 30% пациентов с хроническим заболеванием почек (ХЗП), которые находились на диализе и принимали цинакальцет, по крайней мере, 1 раз определяли концентрацию кальция в плазме крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Цинакальцет не назначается больным с ХЗП, не находящимся на диализе. Исследования показали, что пациенты с ХЗП, не находящиеся на диализе, при применении цинакальцета имеют повышенный риск развития гипокальциемии (уровень кальция в плазме крови < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами с ХЗП на диализе, проходящих лечение цинакальцетом. Это может быть связано с низким уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги

Во время клинических исследований судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших цинакальцет, и 0,7% пациентов группы плацебо. Хотя причины сообщенных различий в частоте судорожных приступов, о которых сообщалось, неясны, судорожный порог снижается при существенном понижении концентрации кальция в плазме крови.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение сердечной недостаточности

В процессе послерегистрационного наблюдения за фармакологической безопасностью препарата были зарегистрированы частные случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение сердечной недостаточности у пациентов с патологией сердца, при этом нельзя полностью исключить причинно-следственную связь между применением цинакальцета и указанными патологическими проявлениями. понижением уровня кальция в плазме крови. По данным клинического исследования гипотензия развивалась у 7% пациентов, получавших терапию цинакальцетом, у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.

Общие

При хроническом угнетении концентрации ПТГ до уровня, в 1,5 раза ниже верхнего предела нормы для ИПТГ, может развиться адинамическая болезнь костей. Если ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, то дозу препарата и/или витамина D необходимо уменьшить или прекратить терапию.

Уровень тестостерона

Уровень тестостерона чаще ниже нормальных значений у больных с терминальной почечной недостаточностью. Данные клинического исследования с участием находившихся на диализе пациентов с ХПН показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимавших цинакальцет, и на 16,3% — у пациентов группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продолжающаяся фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническое значение этих понижений уровня тестостерона в плазме крови неизвестно.

Печеночная недостаточность

В связи с потенциальным повышением уровня цинакальцета в плазме крови в 2–4 раза у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлда-Пью), этим больным цинакальцет следует применять с осторожностью и внимательно контролировать их состояние (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2–4 недели до достижения максимальной дозы 180 мг 1 раз в сутки, при которой у пациентов, находящихся на гемодиализе, достигается необходимая концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в диапазоне 150–300 пг/мл (15, 9–31,8 пмоль/л), определяемую по содержанию интактного ПТГ (тест на содержание ПТГ). Определение концентрации ПТГ следует проводить не ранее чем через 12 ч после приема цинакальцета. Для оценки концентрации ПТГ следует обращаться к действующим рекомендациям по лечению.

Определение концентрации ПТГ необходимо проводить через 1–4 нед после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. Для определения концентрации ПТГ можно контролировать содержание ИПТГ или биоинтактного ПТГ (биПTH). Лечение цинакальцетом не изменяет соотношения между ИПТГ и биПТГ.

При титровании дозы уровень кальция в плазме крови следует контролировать чаще и не позднее чем через 1 неделю после начала лечения или коррекции дозы цинакальцета. После определения поддерживающей дозы кальция в плазме крови следует измерять примерно ежемесячно. Если уровень кальция в плазме крови ниже нормального уровня, необходимо принять соответствующие меры, в том числе корректировать сопутствующую терапию (см. раздел «Особенности применения»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Рекомендуемая начальная доза цинакальцета для взрослых составляет 30 мг 2 раза в сутки. Дозу цинакальцета следует титровать каждые 2–4 недели в такой последовательности повышения дозы: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки при необходимости снижения концентрации кальция в плазме крови до верхнего предела нормы или ниже этого уровня. Максимальная доза, применяемая во время клинических исследований, составляла 90 мг 4 раза в день.

Уровень кальция в плазме крови следует измерять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. После достижения уровня поддерживающей дозы кальций в плазме крови следует измерять каждые 2–3 месяца. После завершения периода титрования до максимальной дозы уровень кальция в плазме крови следует периодически контролировать; если клинически значимого уровня снижение кальция в плазме крови не достигнуто, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии цинакальцетом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Цинакальцет не предназначен для применения детям и подросткам в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Изменять исходную дозу не нужно. Цинакальцет следует применять с осторожностью пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. При титровании дозы и длительном лечении необходимо внимательно контролировать состояние таких пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Способ применения

Для перорального применения. Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или сразу после еды, поскольку исследования показали, что биодоступность цинакальцета увеличивается, если принимать его одновременно с пищей (см. раздел «Фармакодинамика»). Следует принимать целые таблетки, не разламывая и не измельчая их.

Цинакальцет-Виста не показан для применения детям. Безопасность и эффективность применения у этой категории пациентов не были установлены.

Цинакальцет не предназначен для применения детям. Данные о безопасности и эффективности применения цинакальцета детям отсутствуют. Летальный случай был зарегистрирован у ребенка с тяжелой формой гипокальциемии.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Работников отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

На основе доступных результатов плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов, получавших цинакальцет, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота, которые были легкой и умеренной степени и в большинстве случаев носили непродолжительный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой и рвотой.

Нежелательные реакции, которые, как считается, могут быть связаны с применением цинакальцета в плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследованиях, приведены ниже частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); иногда (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Таблица 2

** См. раздел «Особенности применения».

* См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, были обнаружены во время послерегистрационного периода применения цинакальцета. Частоту отдельных побочных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, нельзя установить по имеющимся данным.

Гипотензия и/или ухудшение сердечной недостаточности

Поступали сообщения об отдельных случаях гипотензии и/или ухудшении сердечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции сердца, принимавших цинакальцет, в течение послерегистрационного периода наблюдения; на основе имеющихся данных частоту таких случаев установить нельзя.

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии были обнаружены во время послерегистрационного периода применения цинакальцета, частоту которых нельзя оценить на основе имеющихся данных (см. раздел «Особенности применения»).

36 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Synthon Hispania, S.L./Синтон Хиспания, С.Л.

Synthon, s.r.o./Синтон, с.г.о.