ИМУРАН (IMURAN)

Состав

действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромеллоза; макрогол 400.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой и маркировкой GX CH1.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, азатиоприн.

Код АТС L04A X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Азатиоприн является производным 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП — неактивный, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращения нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы до нуклеиновых кислот, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают:

• угнетение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие этого — задержку пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.

Учитывая такой механизм действия терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6-МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6-МП.

Фармакокинетика.

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание

Всасывания азатиоприна неполное и вариабельное. Средняя биодоступность (диапазон) 6-МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27 — 80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичный по всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6-МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом самый высокий объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, ниже объем в желудке, и еще ниже — в слепой кишке.

Хотя исследований влияния приема пищи при лечении азатиоприном не проводили, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 26% ниже после приема пищи или молока по сравнению с воздержанием от пищи на ночь. 6-МП нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм»). Азатиоприн необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 3 часа после приема пищи или молока (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения), что наблюдается, для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится всем организмом (а не только в печени).

После в/в или перорального приема 6-МП, концентрации 6-МП в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм

Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6-МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S-трансферазы. 6-МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов, при этом ни один из ферментов не является преобладающим. Из-за сложного метаболизм подавления одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности и/или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6-МП или его дальнейших метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидаза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, что образует НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, который может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими путями.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.

Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ)

Активность ТПМТ возвратно обратная к эритроцитарной концентрации производных от 6-МП нуклеотидов тиогуанина, при этом чем выше концентрации нуклеотидов тиогуанина, тем более значительное снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.

Исследование генотипа могут определить аллельных профиль пациента. В настоящее время 3 аллели TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C — ответственные за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Около 0,3% (1: 300) пациентов имеют две нефункционирующие аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментативную активность или такую, что совершенно невозможно определить. Около 10% пациентов имеют одну нефункционирующих аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Также существует группа пациентов (около 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследования определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным (см. раздел «Особенности применения»).

Выведение

После приема 100 мг 35S-азатиоприна, 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% — с калом через 24 часа. В моче — основной компонент, в основном неактивный окисленный метаболит тиомочевой кислоты. Менее 2% выводились с мочой как азатиоприн или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель вывода с полным клиренсом, что превышает 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полувыведения азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6-МП и период полувыведения 6-МП составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети с избыточной массой тела

Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте 3 — 14 лет) были поровну разделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентили. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6-МП, и дозировка рассчитывалось на основе площади тела ребенка. Средний показатель AUC (0- ¥) 6-MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентили, был в 2,4 раза ниже, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентили. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут понадобиться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за их ответом на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Исследование азатиоприна не показали различия фармакокинетики 6-МП среди пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за нехватки данных по активным метаболитам азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность

Исследование азатиоприна проводилось среди трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше среди пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

В качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами и/или другими препаратами (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) применяется при таких болезнях:

• тяжелый ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• дерматомиозит и полимиозит;
• аутоиммунный хронический активный гепатит;
• вульгарная пузырчатка;
• узелковый периартериит;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• рецидивирующий перемежающийся рассеянный склероз.

Противопоказания

Имуран противопоказан больным с гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Особые меры безопасности

Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, непокрытыми пленочной оболочкой, должны соблюдать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.

Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имуран, таблетками, покрытыми оболочкой, нет. Имуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не нужно применять дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имуран следует уничтожать в соответствии с существующими местными нормативными требованиями утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вакцины

Иммуносупрессивная активность Имурана может иметь атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным, находящимся на лечении Имураном, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Возможен ослабленный ответ на неживые вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, лечившихся комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярних специфических антител.

Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.

Рибавирин

Рибавирин подавляет фермент, инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению выработки активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика: Метаболизм»).

Цитостатики/миелосупресоры (см. раздел «Особенности применения»)

По возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Имеются сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и ко-тримоксазола.

Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.

Вероятно, также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол

Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению преобразования биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты до биологически неактивной 6-тиомочевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аминосалицилаты

Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилата (олсалазин, меслазин или сульфосалазин), подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилата необходимо рассматривать возможность снижения дозы азатиоприна (см. также раздел «Особенности применения»).

Метотрексат

Метотрексат (20 мг/м2 перорально) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина примерно на 31% и метотрексат (2 или 5 г/м2 в/в) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприна вместе с высокой дозой метотрексата необходимо регулировать дозу для поддержания надлежащего уровня лейкоцитов в крови.

Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола в случае их приема вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Таким образом, при одновременном приеме антикоагулянтов вместе с азатиоприном рекомендуется проводить тщательные коагуляционные пробы.

Особенности применения

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию пациента с угнетенным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательно контролировать гематологической ответ и уменьшать поддерживающую дозу до минимальной, которая необходима для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае — не менее 1 анализ в 3 месяца.

При первых признаках патологического ухудшение картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, которые получают Имуран, должны немедленно сообщать врачу о появлении у них инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений угнетение костного мозга. Супрессия костного мозга обратима, если прекратить прием азатиоприна быстро.

Азатиоприн — гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследование функции печени. Для пациентов с предшествующим заболеванием печени или тех, кто получает другую потенциально гепатотоксическую терапию, рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть непривычно повышена чувствительность к миелосупресивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетение костного мозга на фоне лечения Имураном. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, угнетающих ТПМТ, например олсалазина, месалазина и сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови пациента.

Возможно, возникнет необходимость в снижении дозы азатиоприна при приеме этого агента одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупресоры»).

Имуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Почечная и/или печеночная недостаточность

Необходимо соблюдать осторожность в случае приема азатиоприна пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозы для таких пациентов и необходимо тщательно следить за гематологическим ответом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Леша-Найхана

Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Таким образом, учитывая нарушения метаболизма у таких пациентов не рекомендуется назначать им Имуран.

Мутагенность

Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, которые лечились Имураном, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, которые исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились Имураном. За исключением очень редких случаев, никаких явных признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые лечились Имураном, обнаружено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект.

Фертильность

Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Канцерогенность (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами. Этот риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом, который назначается. Есть сообщения о том, что уменьшение или отмена иммуносупрессивного лечения приводило к частичному или полному регрессу неходжкинской лимфомы и саркомы Капоши.

Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого угнетение иммунной системы, поэтому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи, следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и использовать солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты с ревматоидным артритом, которые ранее лечились алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т.д.) могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии при лечении азатиприном.

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (см. раздел «Побочные реакции»)

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (ветряная оспа или herpes zoster), могут становиться тяжелее при лечении иммуносупрессантами. Следует быть осторожными, особенно учитывая следующее: перед назначением иммуносупрессантов следует проверить, были ли у пациента заболевания, вызванные вирусом Varicella Zoster. Для этого будет полезным серологическое тестирование. В случае отсутствия в анамнезе влияния этого вируса следует избегать контакта с индивидуумами с ветряной оспой или herpes zoster. В случае присутствия воздействия вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster и решить вопрос о пассивной иммунизации Varicella Zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом Varicella Zoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

У больных, которые лечились азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и провести соответствующее исследование для установления диагноза (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Пересадка почки больным с почечной недостаточностью, сопровождающейся назначению Имурана, увеличивает фертильность у пациентов как мужского, так и женского пола.

Имуран не следует назначать в период беременности без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата.

Свидетельства о тератогенности Имурана у человека неоднозначны. Исследования на животных показывают, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам различной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имураном.

Имеются сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинами в период беременности, особенно в сочетании с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.

Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.

В некоторого количества младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому чрезвычайное внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.

Насколько возможно, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может навредить плоду. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют в период беременности или пациентка забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

У женщин, которые кормят грудью во время лечения азатиоприном, в грудном молоке обнаруживается 6-меркаптопурин. Рекомендуется матерям, которые принимают азатиоприн, воздерживаться от кормления грудью.

Фертильность

Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет и не может быть обусловлен фармакологическими особенностями препарата.

Способ применения и дозы

Общее замечание

Таблетки Имуран необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 3 часа после приема пищи (в том числе молока) (см. раздел «Фармакокинетика: Всасывание»).

Применение у взрослых

Дозы при трансплантации

В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема. Поддерживающая доза составляет 1–4 мг/кг массы тела в сутки и ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.

Данные исследований свидетельствуют, что терапию Имураном следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз, из-за риска отторжения трансплантата.

Дозы для лечения рассеянного склероза

Рекомендуемая доза для лечения рецидивирующего перемежающегося рассеянного склероза является 2–3 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться больше года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.

Дозы при других заболеваниях

В общем начальная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела в сутки и ее следует уточнять в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который проявляется в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.

При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана.

Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответы пациента, включая гематологическую толерантность.

Дети

Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие, как для взрослых.

Дети с избыточной массой тела

Дети с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).

Применение у пациентов пожилого возраста

Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочных эффектов у больных пожилого возраста, получающих Имуран, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозу в случае возникновения недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы: Применение пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью»).

Применение пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью

Для пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо снижать дозу и необходимо поддерживать ниже допустимые дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное лечение

При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна необходимо принимать только 25% обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ)

Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его нормальных доз и в целом требуют значительного снижения дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторые из них может потребоваться снижение дозы. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Имуран у детей не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы.

Немотивированные инфекции, появление язв в горле, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки Имураном и являются результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9–14 дней. Эти симптомы характерны для хронической передозировки, чем для острой. Имеются сообщения о больном, который принял разовую дозу в 7,5 г азатиоприна, что немедленно вызвало тошноту, рвоту и диарею, с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.

Лечение.

Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия. Активные меры (например прием активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприном, если они не будут приняты в течение 60 минут после приема.

Проводится поддерживающая терапия согласно клиническому состоянию и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Терапевтическая ценность диализа для пациентов, которые приняли чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.

Побочные реакции

По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и инвазивные осложнения

Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессорами.

Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.

У пациентов, которые лечатся Имураном самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами Varicella, herpes zoster и другими инфекционными агентами (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»).

Новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования, включая неходжкинские лимфомы, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды), рак шейки матки, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. раздел «Особенности применения»).

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Имеются единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированного с хромосомными аберрациями).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: анемия.

Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, эритроидная гипоплазия.

Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и вообще оборотным угнетением костного мозга, проявляется чаще всего как лейкопения, иногда — как анемия и тромбоцитопения, редко — как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, для тех больных, у которых наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола.

При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластная анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ряд различных клинических синдромов, являются проявлениями повышенной чувствительности, имели место периодически после применения Имурана. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. реакции со стороны пищеварительного тракта).

Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали вновь.

В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии приводит к выздоровлению.

В случае других значительных патологичных изменений в организме были единичные сообщения о летальных случаях.

После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном должна быть тщательно взвешена на индивидуальной основе.

Легкие и грудная клетка

Очень редко: оборотный пневмонит.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота.

Нечасто: панкреатит.

Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды.

Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, которые находились на иммуносупрессивной терапии. Тяжелая диарея, которая восстанавливалась при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов могут быть дозозависимыми, должно быть учтено при лечении таких пациентов.

Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы восстанавливались.

Гепатобилиарная система

Нечасто: холестаз и нарушение функции печени.

Редко: жизненно опасное поражение печени. На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушение функции печени, обычно возвращались к норме после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. реакции со стороны иммунной системы).

Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть жизненно опасное поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпуру печени, веноокклюзивное состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени.

Гепатотоксичность может проявляться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани

Редко: алопеция

Наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходил само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.

Другие побочные реакции, которые включают: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Экселла ГмбХ.

Адрес производителя и адрес места осуществления его деятельности

Нюрнбергер Штр. 12 90573 Фойхт, Германия.