Фармакодинамика.

Механизм действия

Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Поскольку абсорбируются даже небольшие лозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), все циркулирующие тромбоциты на пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в предпеченочных мезентелиальних кровеносных сосудах. В то же время, концентрации АСК при постгепатичной циркуляции лишь незначительно подавляют циклооксигеназу эндотелия (отвечающую за синтез простациклина), поскольку она восстанавливается быстрее. Функция тромбоцитов, отвечающая за гемостаз, значительно не меняется.

Клиническая эффективность

Первичная профилактика. В метаанализе Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (АNN Iпt Меd 2002; 136: 161–172) на основе 5 проспективных клинических исследований было показано, что риск инфаркта миокарда (отношение рисков 0,72 (95% доверительный интервал: 0,60–0,87)) снижается при профилактическом лечении ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–125 мг в течение 5–7 лет у пациентов без предварительных сердечно-сосудистых явлений, но с различными факторами риска (возраст > 50 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемия, семейный анамнез). Это было продемонстрировано только для случаев сердечно-сосудистых событий без летального исхода; преимущества по развитию инсульта и общей смертности не наблюдалось. Риск развития тяжелых желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с контролем составил 0,8% против 0,48%, риск внутричерепных кровотечений — 0,22% против 0,17%. Риск кровотечений был выше у пациентов в возрасте от 70 лет.

Профилактику следует проводить только после установления удовлетворительного контроля артериального давления и в комбинации с другими терапевтическими мероприятиями (диета, лечение сахарного диабета и коррекция липидного обмена, прекращение курения). Риск можно оценить по шкалам Европейского общества кардиологов (Еuгореаn Sосіеtу of Саrdiology) (Еuгореаn Неаrt Journal, 1998, 19:1434–1503).

Вторичная профилактика. В метаанализе, проведенном Аntithrombitic trialists соІІаЬогаtіоn (ВМJ 2002; 324: 71–85), влияние ацетилсалициловой кислоты и плацебо сравнивалось в 287 исследованиях с участием 135000 пациентов с высоким риском, дополнительное сравнения различных ингибиторов агрегации тромбоцитов проводилось с участием 77000 пациентов. Пациенты с высоким риском определялись как пациенты с сердечно-сосудистыми событиями в острой стадии или сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе (инфаркт миокарда, транзиториая ишемическая атака (ПА), нестабильная стенокардия, артериальное окклюзионное заболевание, после хирургического вмешательства, такого как аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная катетерная ангиопластика, периферическая ангиопластика и пациенты с артериовенозным шунтом, которые находятся на диализе). Наблюдалось снижение риска серьезных сердечно-сосудистых явлений (относительное снижение на 25%; р <0,0001) и смертности в результате сердечно-сосудистых событий. Абсолютная польза преобладала риски возникновения экстракраниальных кровотечений у пациентов всех категорий высокого риска.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую. Благодаря кишечнорастворимой оболочке таблеток высвобождение активного вещества происходит не в желудке, а в щелочной среде кишечника, что в свою очередь приводит к замедлению абсорбции ацетилсалициловой кислоты, в связи с наличием защиты слизистой оболочки желудка данная лекарственная форма является лучшей по сравнению с обычными формами АСК, особенно при длительной терапии. По сравнению с Аспирином максимальные концентрации салицилатов в плазме крови достигается на 2~7 часов позже.

Распределение

Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 60–90%.

Биодрступнисть салицилатов составляет от 80 до 100%.

Метаболизм

Период полувыведения системно доступной АСК составляет примерно 15 минут. Салициловая кислота, которая формируется во время гидролиза, имеет период полувыведения около 2–3 часов, что значительно возрастает после применения высоких доз (> 3 г) вследствие насыщения связующей ферментной системы.

Биотрансформация салициловой кислоты происходит преимущественно в печени. Метаболиты салициловой кислоты формируются путем связывания салициловой кислоты с глицином и в дальнейшем путем конъюгации с глюкуроновой кислотой или серной кислотой. Небольшая часть оксидируется к гентезиновой кислоты и превращается в гентизинмочевую кислоту.

Выведение

Выведение почти полностью происходит почками в форме салициловой кислоты (около 10%), салицилмочевой кислоты (около 75%) и конъюгатов салицилмочевой кислоты (около 10%). Период полувыведения колеблется от 2–3 часов после применения низких доз до 12 часов после применения анальгезирующих доз.

Кинетика в особых клинических ситуациях

Выведение у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку метаболизм АСК происходит преимущественно в печени, ожидается медленный распад АСК до салициловой кислоты (кумуляция).

Выведение у пациентов с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на скорость деградации салициловой кислоты; в отличие от этого повышается концентрация неактивных метаболитов салициловой кислоты, преимущественно конъюгированной салицилмочевой кислоты. Салицилаты проходят через плаценту, однако в грудном молоке обнаруживаются лишь в небольших количествах.

Доклинические данные

Доклинический профиль безопасности ацетилсалициловой кислоты хорошо задокументирован. В ходе исследований на животных салицилаты вызывали повреждения почек без других органических поражений. Ацетилсалициловая кислота была достаточно исследована по мутагенности и канцерогенности; релевантных доказательств мутагенных или карциногенного свойств не обнаружено. Салицилаты оказывали эмбриотоксическое и тератогенное влияние в исследованиях на разных видах животных (например сердечные и костные мальформации, гастошизис).

Сообщали о случаях нарушений имплантации, эмбриотоксическом и фетотоксическом влияниях и влиянии на способность к обучению ребенка после пренатальной экспозиции салицилатами.

Аналоги Тромболик-Кардио