ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на ЦНС. Препарат оказывает противосудорожное действие при различных типах эпилепсии у человека.
Данные экспериментальных и клинических исследований препарата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия.
Первый механизм — это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.
Второй механизм, очевидно, является косвенным. Он, скорее всего, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленноволнового сна.
Фармакокинетика. Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или в/в применении приближается к 100%.
Во время различных фармакокинетических исследований препарата было доказано, что вальпроат в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в СМЖ и головной мозг. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови.
Т_½ составляет 15–17 ч.
Минимальная концентрация в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь высоких концентраций препарата в плазме крови, следует взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрация в плазме крови остается >150 мг/л, необходимо снизить дозу.
Равновесная концентрация в плазме крови достигается через несколько минут.
Связывание вальпроата с белками плазмы крови является довольно значительным, дозозависимым и насыщаемым.
Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
Молекулу препарата можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция препарата (около 10%).
Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.
Если вальпроевая кислота сочетается с другими препаратами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), Т_½ уменьшается до 4–9 ч, в зависимости от степени индукции ферментов. Т_½ у новорожденных и младенцев в возрасте до 18 мес составляет 10–67 ч. Самый длинный Т_½ отмечали у 2-месячного новорожденного ребенка, примерно как у взрослых.
Т_½ увеличивается у пациентов с заболеваниями печени. В случае передозировки Т_½ составлял 30 ч.
В III триместр беременности время распределения препарата увеличивается, печеночный и почечный клиренс также повышается. Концентрация в плазме крови может снизиться, даже если доза оставалась неизменной.

ПОКАЗАНИЯ:

для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей как замена пероральной формы в случае временной невозможности принимать лекарственное средство перорально.

ПРИМЕНЕНИЕ:

в случае невозможности приема препарата внутрь через 4–6 ч после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендовано в/в введение натрия вальпроата, разведенного 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций:
— либо в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 ч,
— либо разделить суточную дозу на 4 инфузии продолжительностью 1 ч каждая (доза обычно составляет 20–30 мг/кг/сут).
При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме крови — в/в инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг/кг болюсно; затем — постоянная инфузия со скоростью 1 мг/кг/ч с постепенной коррекцией скорости введения для обеспечения уровня вальпроата в крови около 75 мг/л. После этого скорость введения изменяют в зависимости от клинического течения.
После окончания инфузии возобновление лечения пероральной формой компенсирует количество выведенного средства. При этом либо используется назначенная ранее доза, либо сначала вводится откорректированная доза.
Ввести препарат необходимо в течение 24 ч после приготовления р-ра.
Следует использовать такие р-ры для приготовления инфузионного р-ра Конвулекса: изотонический р-р натрия хлорида; р-р глюкозы 5%; р-р Рингера лактатный.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Конвулекс назначают в качестве монотерапии в самой низкой дозе, при которой отмечают эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на 2 приема.
Дети. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группе.
Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует избегать одновременного назначения производных салицилатов у детей в возрасте до 16 лет, поскольку при этом возрастает риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения.
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и ЖКТ (отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза), эпизодами летаргии или комы в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБІЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

врожденные, семейные и генетические расстройства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Тератогенный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались систематическими, но не вызывали клинических последствий.
Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно, учитывая данные об уровне тромбоцитов в крови и контроль заболевания, снижают дозу этого лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает.
Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена или увеличения времени свертывания крови, особенно при применении высоких доз, но, как правило, без клинических последствий. Вальпроат подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже отмечали случаи анемии, макроцитоза, макроцитарной анемии, лейкопении и в исключительных случаях — панцитопении.
Аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Агранулоцитоз.
Снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.
Со стороны нервной системы. Сообщалось о преходящих и/или дозозависимых побочных эффектах: мелкоамплитудном постуральном треморе и сонливости.
Нечасто возникают случаи атаксии и парестезии.
Иногда возникали необратимые экстрапирамидные нарушения, среди которых, однако, возможны случаи обратимого синдрома Паркинсона. Очень редко отмечалось появление когнитивных расстройств с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могли прогрессировать до полной деменции), которые исчезали через несколько недель или месяцев после отмены препарата.
Спутанность сознания или судороги: при лечении вальпроатом выявлено несколько случаев возникновения ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти случаи были изолированными или сопровождались парадоксальным повышением частоты эпилептических приступов; их частота снижалась при приостановлении лечения или снижении дозы препарата. Такие случаи чаще всего отмечали при политерапии (особенно в сочетании с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата. Также сообщалось о возникновении головной боли, ухудшении памяти, нистагма, головокружения, которые могут возникать через несколько минут после в/в инъекции; спонтанно исчезают в течение нескольких минут. Может возникать повышение настороженности; в целом это является полезным эффектом, но сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшения поведения.
Шум/звон в ушах.
Со стороны психики. Нарушение интеллектуального развития. Состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*, патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.
*Эти побочные реакции главным образом отмечают у детей.
Со стороны органа слуха и равновесия. В исключительных случаях наблюдалась потеря слуха, как обратимая, так и необратимая.
Со стороны ЖКТ. У некоторых пациентов в начале лечения могут возникать желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея), которые обычно проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом. Сообщалось об очень редких случаях панкреатита, которые требовали отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивались летально (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось об исключительных случаях нарушения функции почек. Описаны очень редкие случаи энуреза и недержания мочи. Обратимый синдром Фанкони, но механизм действия не выяснен. Тубулоинтерстициальный нефрит. Сообщалось о случаях почечной недостаточности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Поражение ногтей и ногтевого ложа. Гиперчувствительность, сыпь, ангионевротический отек. Сообщалось о транзиторном и/или дозозависимом выпадении волос. Наблюдались кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь. В исключительных случаях также отмечались токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и полиморфная эритема. Синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DRESS) или синдром гиперчувствительности к препарату.
Метаболические и алиментарные расстройства. Очень редкие случаи гипонатриемии. Часто отмечается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при политерапии. Отменять препарат в этом случае не требуется.
Однако описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами (даже с возможным прогрессированием до комы). В таком случае необходимо провести дополнительные обследования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие нарушения и реакции в месте введения. Отмечали случаи увеличения массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития поликистозного синдрома яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось об очень редких случаях возникновения нетяжелых периферических отеков. Через несколько минут после инъекции может возникать ощущение тошноты или головокружения, которое проходит самостоятельно через несколько минут.
Риск местного некроза тканей в случае многократных инъекций. Сообщалось о случаях гипотермии.
Сосудистые нарушения. Кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). Васкулит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто — поражение печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную.
Часто отмечают повышение уровня печеночных ферментов, особенно на начальных сроках лечения, которые обычно проходят.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея и нарушение менструального цикла.
Возможно негативное влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Мужское бесплодие, поликистоз яичников. Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Сообщалось, что у пациентов, получавших длительную терапию препаратом Конвулекс, отмечали снижение минеральной плотности костной ткани, остеопению, остеопороз и переломы. Механизм воздействия препарата Конвулекс на обмен веществ в костной ткани неизвестен.
Системная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Плевральный выпот.
Эндокринные нарушения. Синдром неадекватной секреции АДГ. Гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или повышение уровня андрогена). Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы). Миелодиспластический синдром.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов, или возникновением тяжелых приступов, или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, выявляемых при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии — см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или передозировки. В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации (например дивальпроат, вальпромид) во избежание передозировки вальпроевой кислоты.
Дети женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Конвулекс не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Конвулекс, планирует беременность или забеременела.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Конвулекс в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания рисков применения данного препарата.
В частности, врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:
— суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата в период беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;
— необходимость использования эффективных средств контрацепции;
— необходимость регулярного оценивания лечения;
— необходимость немедленного обращения к врачу при планировании или вероятном наступлении беременности.
По возможности следует принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.
Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов, или возникновением тяжелых приступов, или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, которые отмечают при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии — см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или передозировки. Препарат следует вводить только в/в путем. В/м инъекции этого лекарственного средства делать нельзя, поскольку существует риск развития локального некроза тканей.
Нарушение функции печени. Существуют единичные сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях поражения печени.
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и/или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно снижается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени отмечали в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.
Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего, следует принимать во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
В течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов важнейшими являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время. При выявлении слишком низкого значения протромбинового времени, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), лечение вальпроатом следует прекратить. Необходимо прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты назначены одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.
Панкреатит. Крайне редко отмечали случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Группу особого риска составляют дети младшего возраста. Панкреатит, который сопровождается негативными последствиями, чаще всего выявляли у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у больных, получающих комплексную противоэпилептическую терапию.
Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск летального исхода значительно возрастает. В случае возникновения острой боли в животе или симптомов со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита (включая измерения уровня амилазы в крови). У пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и провести необходимые альтернативные терапевтические мероприятия.
Женщины репродуктивного возраста. Не следует применять этот препарат у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо, например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств. Это следует выяснить перед назначением препарата Конвулекс впервые или если женщина репродуктивного возраста, которая получает терапию препаратом Конвулекс, планирует беременность. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.
Риск суицида. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по некоторым показаниям. Метаанализ данных, полученный в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены, и доступные данные не дают оснований исключать повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления каких-либо признаков суицидальных мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного средства с ламотриджином и пенемами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не следует применять препарат вместе с салицилатами у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию о ацетилсалициловой кислоте/салицилатах в отношении синдрома Рея).
Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, возможно изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических проявлений. В таком случае рекомендуется выполнить полное лабораторное обследование (в частности определить протромбиновое время) и, возможно, пересмотреть дозу препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменения показателей.
Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также в случае появления гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови (общий анализ крови, в том числе с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно снизить дозу препарата. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Это лекарственное средство не рекомендуется применять у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных были описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.
Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы отмечали крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой.
Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, в основном диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выделяется в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
В период терапии препаратом Конвулекс рекомендуется избегать употребления алкоголя.
Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует соблюдать особую осторожность, назначая этот препарат больным СПИДом.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со связанными с POLG нарушениями в семейном анамнезе или наличием симптомов, указывающих на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговую, миоклоническую), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатии, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений.
Применение в период беременности или кормления грудью. Конвулекс не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности необходимо принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Риск, связанный с влиянием вальпроата в период беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированы с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.
Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают пороки развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), пороки конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Нарушения развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследование с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные относительно долгосрочных последствий ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина планирует беременность. Тонико-клонические судороги у матери и эпилептическое состояние с гипоксией в период беременности могут нести риск смерти для матери и нерожденного ребенка; необходимо провести повторный анализ терапии, если женщина планирует забеременеть или беременна; если женщина планирует беременность, необходимо приложить максимальные усилия для перехода на альтернативные методы лечения до оплодотворения, если это возможно.
Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность, или беременных необходимо переоценить.
По возможности необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом в период беременности, рекомендуется нижеследующее.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.
Применение добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск пороков развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родовые пороки или пороки развития через экспозицию вальпроата.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных пороков развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, выполнить коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
У новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).
Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, матери которых получали лечение этим препаратом, отмечали нарушения со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Конвулекс, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Получены сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Побочные эффекты). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов, которые управляют транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других лекарственных препаратов, которые могут усиливать сонливость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказаны комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
С мефлохином: риск возникновения эпилептических приступов у больных эпилепсией из-за усиления метаболизма вальпроевой кислоты и судорожный эффект мефлохина.
С препаратами зверобоя: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и снижения его эффективности.
Комбинации, которые не рекомендуются
С ламотриджином: повышенный риск усиления токсичности ламотриджина, особенно возникновение серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме крови (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата натрия).
Если такая комбинация необходима, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.
С препаратами группы карбапенемов: сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем/меропенем/имипенем и т.д.), которые приводят к 60–100% снижению уровня вальпроевой кислоты в течение 2 дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов у пациентов, которые применяют вальпроевую кислоту (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если лечения этими антибиотиками невозможно избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови.
Комбинации, требующие мер предосторожности при применении
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
С карбамазепином: повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появление признаков передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови и коррекция их дозы.
С фелбаматом: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие снижения на 22–50% клиренса вальпроевой кислоты и риска передозировки. Рекомендуются клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов и, возможно, коррекция дозы вальпроата при лечении фелбаматом и после его отмены. Кроме этого, вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата на величину до 16%.
С фенобарбиталом и, как экстраполяция, — с примидоном: повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с признаками передозировки вследствие ингибирования печеночного метаболизма, наиболее часто возникает у детей. Кроме того, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за увеличения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седативного эффекта. Особенно тщательно следует контролировать концентрацию обоих противосудорожных средств в плазме крови.
С фенитоином и, как экстраполяция, — с фосфенитоином: изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозы.
С колестирамином: может снижать абсорбцию препарата Конвулекс.
С рифампицином: риск возникновения судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата под действием рифампицина. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, проведение лабораторных исследований и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства при лечении рифампицином и после его отмены.
С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты при одновременном применении с топираматом.
Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.
С зидовудином: риск усиления побочных реакций зидовудина, особенно со стороны крови, вследствие снижения его метаболизма под действием вальпроевой кислоты.
Рекомендуются регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых 2 мес одновременного применения следует проводить анализ крови для выявления анемии.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С нимодипином (перорально и, как экстраполяция, — парентерально): риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты).
Другие виды взаимодействия
Пероральные контрацептивы. Вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, принимающих гормональные средства контрацепции.
Нейролептики, ингибиторы МАО (иМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Конвулекс может усиливать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимы клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии.
Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.
Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно нейтропению, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.
Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к повышению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).
Применение препарата Конвулекс одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (такими как ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.
Конвулекс может повышать концентрацию свободной фракции варфарина из-за конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может вызвать незначительное снижение клиренса темозоломида, но нет данных относительно клинического значения этого взаимодействия.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина повышает риск развития нейтропении/лейкопении.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.
Руфанамид. Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентрации руфанамида в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении у детей, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышает концентрацию вальпроата в плазме крови.
Несовместимость. Конвулекс не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или в одном шприце. Для приготовления и разведения инфузионного р-ра Конвулекса следует использовать такие р-ры: изотонический р-р натрия хлорида; р-р декстрозы 5%; р-р Рингера лактатный.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, снижением рефлексов, миозом, угнетением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.
Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отеком головного мозга.
Неотложная помощь в условиях стационара должна включать поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы. В очень серьезных случаях проводят диализ.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки, которые закончились смертью больного.
Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10–12 ч после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции. В нескольких отдельных случаях успешно применялся налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия. При плазменных концентрациях, превышающих в 5–6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте, при температуре до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Аналоги Конвулекс (Convulex)