АВАСТИН® (AVASTIN®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

концентрат для раствора для инфузий 100 мг/4 мл флакон, № 1
Бевацизумаб
100 мг/4 мл
Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
концентрат для раствора для инфузий 400 мг/16 мл флакон, № 1
Бевацизумаб
400 мг/16 мл
Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
№ UA/16665/01/01 от 04.04.2018 до 04.04.2023
DA По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое получают с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором образования и развития сосудов, и таким образом подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток.

Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введение бевацизумаба вызывает подавление метастатического прогрессирования заболевания и снижение микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.

Клиническая эффективность

Клиническое исследование Группы сравнения Общая выживаемость, месяцев (медиана) Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана)
Метастатический колоректальный рак (мКРР) в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина
Первая линия лечения мКРР* Авастин 5 мг/кг 1 раз в 2 недели + IFL, n = 402 20,3 (ОР 0,66; p=0,00004) 10,6 (ОР 0,54; р<0,0001)
Плацебо + IFL, n=411 15,6 6,2
Вторая линия лечения мКРР* Авастин 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + FOLFOX4, n=293 13,0 (ОР 0,751; р=0,0012) 7,5 (ОР 0,518; р<0,0001)
FOLFOX4, n=292 10,8 4,5
Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР* Авастин + ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n=409 11,2 (ОР 0,81; р=0,0062) 5,7 (ОР 0,68; р<0,0001)
ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n=410 9,8 4,1
Первая линия лечения метастатического рака молочной железы
В комбинации с паклитакселом** Авастин 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + паклитаксел, n=368 26,5 (ОР 0,869, р=0,1374) 11,4 (ОР 0,421, р<0,0001)
Паклитаксел, n=354 24,8 5,8
В комбинации с капецитабином** Авастин 15 мг/кг 1 раз в 3 нед + капецитабин, n=409 (ОР 0,88, р=0,33) 8,6 (ОР 0,69, р=0002)
Плацебо+капецитабин, n=206 5,7
Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточного рака легкого в сочетании с ХТ на основе производных платины
Первая линия лечения* Авастин 15 мг/кг 1 раз в 3 нед + карбоплатин/паклитаксел, n=444 12,3 (ОР 0,80; р=0,003) 6,4 (ОР 0,65; р<0,0001)
Карбоплатин/паклитаксел, n=434 10,3 4,8
Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака
Первая линия лечения в комбинации с интерфероном α-2а* Авастин 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + интерферон α-2а, n=327 23,3 (ОР 0,91, p=0,3360) 10,2 (ОР 0,63, р<0,0001)
Плацебо + интерферон α-2а, n=322 21,3 5,4
Лечение распространенного эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины
Первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + Авастин 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до 15 мес/прогрессирования, n=623 43,8 (ОР 0,88; р<0,0641) 14,7 (ОР 0,70; р<0,0001)
6 циклов: карбоплатин/паклитаксел + плацебо до 15 мес, n=625 40,6 10,6
Первая линия терапии лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + Авастин 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед до 12 мес/прогрессирования, n=764 57,4 (ОР 0,99; р=0,8910) 19,3 (ОР 0,86; р=0,0185)
Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов, n=764 58,0 16,9
Лечение первого рецидива при условии чувствительности к лечению препаратами платины** Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + Авастин 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n=242 33,6 (ОР 0,952; р=0,6479) 12,4 (ОР 0,524; р<0,0001)
Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + плацебо до прогрессирования, n=242 32,9 8,4
Лечение рецидива при условии нечувствительности к лечению препаратами платины** Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин + Авастин 10 мг/кг 1 раз в 2 нед (или Авастин 15 мг/кг 1 раз в 3 нед при комбинации с топотеканом в альтернативной дозе), n=179 16,6 (ОР 0,870; р=0,2711) 6,7 (ОР 0,379; р<0,0001)
Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n=182 13,3 3,4

*Первичная конечная точка — общая выживаемость.

**Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования.

ОР — относительный риск.

IFL — иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 — лейковорин, фторурацил, оксалиплатин.

ХТ — химиотерапия.

мКРР — метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетика. Фармакокинетические данные бевацизумаба получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде в/в инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 мин. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг массы тела.

Распределение. Объем распределения (Vc) составляет 2,73 и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при сочетанном применении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин объем распределения на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация. После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики аналогичны таковым естественной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют таковым эндогенного IgG, то есть в основном осуществляются путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выделения почками и печенью. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный Т½.

Выведение. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут — у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба на ≈30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в плазме крови и на 7% — быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Проведен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие существенной разницы в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, так как почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, так как печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети: фармакокинетика бевацизумаба изучалась у ограниченного числа детей. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых с солидными опухолями.

ПОКАЗАНИЯ

метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Метастатический рак молочной железы:

в качестве первой линии лечения в комбинации с паклитакселом;

в качестве первой линии лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение другими схемами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается неуместным). Пациентам, получавшим лечение по схемам на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 мес, не следует назначать лечения препаратом Авастин в комбинации с капецитабином.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, за исключением плоскоклеточного:

в качестве первой линии лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Распространенный и/или метастастазирующий почечно-клеточный рак:

в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадия IIIВ, IIIС и IV по FIGO) эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины в комбинации с карбоплатином и гемцитабином у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF, или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины, в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых, которые получили не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получали предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF (см. Иммунологические и биологические свойства).

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы. 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии. Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный неоперабельный метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, за исключением плоскоклеточного рака легкого. В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого продемонстрирована при применении обеих доз 7,5 и 15 мг/кг массы тела.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак. 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичника, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 мес или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.

Лечение при рецидиве заболевания: Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин длительно в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 нед в виде в/в инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза препарата Авастин в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии. Когда Авастин назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5-й, каждые 3 нед), рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 нед в виде в/в инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения — до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. Иммунологические и биологические свойства).

Особые популяции

Больные пожилого возраста: у больных пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность бевацизумаба не изучали у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность бевацизумаба не изучали у пациентов с нарушением функции печени.

Применение у детей. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены. Бевацизумаб не применялся соответствующим образом у детей при зарегистрированных показаниях. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделе «Иммунологические и биологические свойства. Фармакокинетика», однако невозможно дать рекомендации по применению препарата у детей.

Авастин не следует применять у детей в возрасте 3–18 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени в связи с отсутствием эффективности.

Способ введения. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 мин.

Вводить препарат Авастин в/в струйно или болюсно нельзя!

Меры предосторожности. Авастин следует готовить к применению медицинскими специалистами в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного р-ра.

Авастин в виде инфузий нельзя вводить или разводить с р-рами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра хлорида натрия.

Необходимое количество бевацизумаба требуется отобрать и развести до требуемого для ввода объема 9 мг/мл (0,9%) р-ром хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном р-ре должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин можно развести 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением р-р необходимо осматривать относительно механических включений и изменения цвета.

Авастин предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Авастин совместим с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также системами для инфузий.

Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняется в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9%) р-ра натрия хлорида для инъекций. С учетом микробиологических свойств препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра являются ответственностью пользователя и хранить готовый р-р можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

общий профиль безопасности препарата Авастин базируется на данных применения у более 4500 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших лечение преимущественно препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.

Наиболее серьезными побочными реакциями были перфорации ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, которые чаще отмечают у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, артериальная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, наиболее часто выявляли повышение АД, слабость или астению, диарею и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности показывает, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Нежелательные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Группы по частоте для каждой нежелательной реакции определяли по самой высокой частоте возникновения, которая выявлена при применении по любому из показаний. В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Некоторые из побочных эффектов обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, и нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Нежелательные реакции, выявленные в послерегистрационный период наблюдения, включены в группы по частоте, где это применимо. Подробная информация о реакциях, задокументированная в послерегистрационный период наблюдения, приведенная ниже в соответствующем разделе.

Нежелательные реакции по частоте. Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, определенные как имеющие причинно-следственную связь с применением препарата Авастин, которая была установлена:

  • при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США), или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE;
  • в послерегистрационных исследованиях безопасности;
  • из спонтанных сообщений;
  • в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
  • через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто — сепсис, абсцессb,d, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко — некротизирующий фасцит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияb, тромбоцитопения, часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность, инфузионные реакцииa,b,d.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатияb, дизартрия, головная боль, дизгевзия; часто — нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко — синдром обратимой задней энцефалопатииa,b,d; очень редко — гипертензивная энцефалопатияa.

Со стороны органа зрения: очень часто — нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: часто — застойная сердечная недостаточностьb,d, наджелудочковая тахикардия.

Сосудистые нарушения: очень часто — гипертензияb,d, тромбоэмболия (венозная)b,d; часто — тромбоэмболия (артериальная)b,d, кровотечениеb,d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — почечная тромботическая микроангиопатияa,b.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, ринит; часто — легочное кровотечение/кровохарканиеb,d, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, гипоксия, дисфонияa; частота неизвестна — легочная гипертензияa, перфорация носовой перегородкиa.

Со стороны ЖКТ: очень часто — ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота; часто — перфорация ЖКТb,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства; частота неизвестна — желудочно-кишечные язвыa.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыряa,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — осложнения заживления раныb,d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто — артралгия; часто — свищb,d, миалгия, мышечная слабость, частота неизвестна — остеонекроз челюстиa,b.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурияb,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — недостаточность яичниковb,c,d.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; часто — заторможенность.

В случае, когда в клинических исследованиях отмечали нежелательные реакции на применение препарата всех степеней и степени 3–5, сообщали о высокой частоте нежелательных явлений, которые наблюдали у пациентов. Данные являются нескорректированными относительно разницы во времени лечения.

aСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

bТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

cНа основании подисследования, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

dСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.

Тяжелые побочные реакции по частоте. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как являющиеся клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции зарегистрированы в клинических исследованиях, но реакции степени 3–5 не достигали порога, который составляет разницу не менее 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степень реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Вследствие этого данные клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто — сепсис, абсцессa,b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна — некротизирующий фасцитc.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияa, тромбоцитопения; часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — повышенная чувствительность, инфузионные реакцииa, b, c.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатияa; часто — нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна — синдром обратимой задней энцефалопатииa,b,c, гипертензивная энцефалопатияc.

Со стороны сердца: часто — застойная сердечная недостаточностьa,b, наджелудочковая тахикардия.

Сосудистые нарушения: очень часто — АГb; часто — тромбоэмболия (артериальная) a,b, кровотечениеa,b, тромбоэмболия (венозная) a,b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — почечная тромботическая микроангиопатияb,c.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочное кровотечение/кровохарканьеa,b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна — легочная гипертензияc, перфорация носовой перегородкиc.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, стоматит; частота неизвестна — перфорация ЖКТa,b, желудочно-кишечные язвыc, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыряb,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — осложнения заживления ранa,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — миалгия, артралгия, мышечная слабость, частота неизвестна — свищa,b, остеонекроз челюстиb,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурияa,b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — недостаточность яичниковa,b.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — астения, слабость; часто — боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

aТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

bСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.

cСм. также подраздел «Побочные реакции, выявленные в послерегистрационный период» ниже.

Отдельные серьезные побочные явления

Перфорации ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации ЖКТ.

В клинических исследованиях перфорации ЖКТ отмечали менее чем у 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, до 2% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичника, получавших лечение первой линии, и до 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). Летальный исход отмечен примерно при трети серьезных случаев перфораций ЖКТ, что составляет 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин.

Клиническая картина этих случаев была разной по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Свищи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение препаратом Авастин было связано с серьезными случаями образования свищей, включая случаи с летальным исходом.

В клинических исследованиях случаи желудочно-кишечного свища зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, но также наблюдались с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака. В исследовании с участием пациентов с раком яичника, резистентного к действию платины, частота случаев свища с вовлечением в процесс мочевого пузыря и женских половых органов (включая ректовагинальные свищи) составляла до 2,2%. Нечасто (от ≥0,1% до <1%) сообщалось о других видах свищей, при которых в процесс вовлекались другие органы, если не принимать во внимание ЖКТ (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей) при различных показаниях к применению. О случаях свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин, большинство реакций возникало в течение первых 6 мес терапии.

Заживление ран (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поскольку Авастин может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований ІІІ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не выявлено повышения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления раны у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин. Повышение частоты послеоперационного кровотечения или осложнения заживления раны в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальный исход.

В исследованиях местно-рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения, связанные с заживлением раны 3–5-й степени наблюдались у 1,2% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичника осложнения, связанные с заживлением раны 3–5-й степени выявлены у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

АГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Повышение частоты возникновения АГ (всех степеней) до 42,1% наблюдалось у пациентов, получавших Авастин в клинических исследованиях по сравнению с 14% в группе сравнения. АГ 3-й и 4-й степени (которая требовала назначения пероральной антигипертензивной терапии) у пациентов, получавших Авастин, варьировала от 0,4% до 17,9%. АГ 4-й степени (гипертонический криз) выявлена у 1% больных, получавших Авастин и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В целом АГ адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. АГ редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были фатальными. Риск возникновения АГ, ассоциированной с применением препарата Авастин, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались признаки и симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко отмечается и проявляется такими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при или без наличия АГ. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими и поэтому подтвердить диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается МРТ.

При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуются раннее распознавание и быстрое устранение специфических симптомов, включая контроль АГ (при наличии тяжелой неконтролируемой АГ), и прекращения терапии препаратом Авастин. Симптомы обычно исчезают или их выраженность уменьшается в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из 8 случаев не получено рентгенологическое подтверждение методом МРТ.

Протеинурия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–38% пациентов, получавших Авастин.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1-й степени. Протеинурия 3-й степени отмечена у 8,1% пациентов. Протеинурия 4-й степени (нефротический синдром) выявлена у 1,4% пациентов, получавших лечение. Протеинурия, которая наблюдалась в клинических исследованиях, не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены лечения. До начала терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на предмет протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥2 г/24 ч приводил к отмене терапии препаратом Авастин к снижению белка в моче до уровня <2 г/24 ч.

Кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5-й степени по классификации NCI-CTC при приеме препарата Авастин по всем показаниям составила 0,4–6,5% по сравнению с 2,9% пациентов в контрольной группе, получавшей химиотерапию.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, связаны с опухолью, были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях отмечали преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохаркания являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющей плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований ІІІ фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% при лечении препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5-й степени отмечали у 2,3% больных, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, до ⅔ серьезных легочных кровотечений приводили к летальным исходам.

У пациентов с колоректальным раком регистрировали кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелену.

Опухольассоциированные кровотечения также выявляют редко при других типах опухолей и локализации, они включали случаи кровотечений в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективно не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований у пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больных с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4-й степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5-й степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух следующих исследованиях, которые продолжаются, у пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно у 800 пациентов) сообщалось об 1 случае кровотечения в ЦНС 2-й степени тяжести среди 83 пациентов, которые получали бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин кровотечения слизистых оболочек и кожи отмечали у около 50% больных, получавших Авастин. Чаще выявляли носовые кровотечения 1-й степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения Авастин. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовые кровотечения) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были случаи незначительных кровотечений кожи и слизистых оболочек другой локализации, таких как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Артериальная тромбоэмболия. Повышение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие, отмечали у пациентов, получавших Авастин при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения по схеме, которая включала Авастин, до 1,7% в контрольных группах химиотерапии. Фатальные последствия выявлены у 0,8% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) зарегистрирован у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию: инфаркт миокарда зафиксирован у 1,4% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В 1 клиническое исследование оценки препарата Авастин в комбинации с флюороурацил/фолиевая кислота (AVF2192g), были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия выявлена у 11% (11/100) пациентов по сравнению с 5,8% (6/104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний к применению общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин по сравнению с 3,2–15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3–5-й степени зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, может наблюдаться повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин и химиотерапией по сравнению только с химиотерапией.

Застойная сердечная недостаточность. До сих пор в клинических исследованиях применения препарата Авастин застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ІІІ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3-й степени или выше отмечена у 3,5% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3-й степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах соответственно была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в исследованиях метастатического рака молочной железы, отмечали уменьшение выраженности симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и/или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты застойной сердечной недостаточности выявлено в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивали ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют о том, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина, превышающую 300 мг/м2, при применении в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период). В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций по анафилактическому типу сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях применения препарата Авастин является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Угасание функции яичников/фертильность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применения препарата Авастин в адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 мес или более, уровень ФСГ ≥30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучали у 295 женщин в пременопаузальный период. О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Со стороны лабораторных показателей. Снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче могут ассоциироваться с лечением препаратом Авастин.

В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени отмечали с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты пожилого возраста. В рандомизированных клинических исследованиях возраст 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов в возрасте старше 65 лет также с более высокой частотой отмечали лейкопению 3–4-й степени и тромбоцитопению, а также нейтропению (всех степеней тяжести), диарею, тошноту, головную боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавших лечение препаратом Авастин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В одном клиническом исследовании частота возникновения АГ ≥3-й степени тяжести была вдвое выше у пациентов в возрасте старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте ≤65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичника, резистентным к действию препаратов платины, также зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и АГ, которые выявлены с частотой по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавшими бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации ЖКТ, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), которые получали Авастин, была сравнимой с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Неврологические расстройства: очень редко — гипертензивная энцефалопатия; редко — синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сосудистые расстройства: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниба (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; частота возникновения неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Расстройства гепатобилиарной системы: частота возникновения неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Желудочно-кишечные расстройства: частота возникновения неизвестна — язва ЖКТ.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными последующими проявлениями — одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/высыпания, гипотензия, гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, большинство из которых возникали у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инфекции и инвазии: редко — некротизирующий фасцит, вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговая марка ввозимого лекарственного средства должна быть четко задокументирована (или указана) в истории болезни пациента.

Перфорации ЖКТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, применяющих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у лиц с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. При развитии перфорации ЖКТ у пациентов лечение следует прекратить.

Фистулы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин, повышен риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин следует отменить у пациентов с трахеопищеводной эзофагеальной фистулой или фистулой любой локализации IV степени. Известна ограниченная информация о продлении применения препарата Авастин у пациентов с другими фистулами.

При появлении внутренней фистулы, не проникающей в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин.

Осложнения процесса заживления ран (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать раньше 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Терапию необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасцита, включая летальный исход, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Это состояние обычно является вторичным к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Авастин следует отменить у пациентов, у которых развился некротический фасциит, и быстро назначить им соответствующее лечение.

АГ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, получавших Авастин, отмечалось повышение частоты возникновения АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ зависит от дозы бевацизумаба. Авастин можно назначать только больным с предварительно компенсированной АГ. Нет данных о влиянии препарата Авастин у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретного клинического случая. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин следует отменить у пациентов с АГ по медицинским показаниям, если АД соответствующим образом не контролируются с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза либо гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии — редкой неврологической патологии — который проявляется следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии можно с помощью МРТ головного мозга.

При развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует проводить симптоматическую терапию, включающую контроль АГ, и прекратить терапию препаратом Авастин. Безопасность повторного курса терапии Авастин у таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (Общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг протеинурии. При развитии протеинурии IV степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст >65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. Терапию у таких пациентов необходимо проводить с осторожностью. При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Во время лечения препаратом Авастин наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии. Лечение препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (IV степени), в том числе ТЭЛА. У пациентов с тромбоэмболией ≤III степени следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, которые получают Авастин, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения III или IV степени Авастин следует отменить.

Пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС не включали в клинические исследования препарата Авастин на основе результатов визуализации исследований, а также симптомов и признаков. Поэтому риск кровотечения из органов ЦНС у таких больных не изучали проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов кровотечения из органов ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин следует прекратить.

Нет информации относительно профиля безопасности применения препарата Авастин у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и у лиц, применяющих антикоагулянты в полной дозе по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность перед назначением препарата Авастин у этих больных. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не отмечено повышения частоты развития кровотечения ≥ІІІ степени тяжести.

Легочное кровотечение/кровохарканье (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Авастин, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях легочных кровотечений/кровохарканий, приводящих к смерти. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (>2,5 мл крови), не следует назначать Авастин.

Застойная сердечная недостаточность (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдаются как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая потребовала терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ИБС или застойная сердечная недостаточность в анамнезе. В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые предварительно получали лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины, и пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность ≥ІІІ степени несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с лицами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечали у пациентов в других исследованиях метастатического рака молочной железы, которые не получали сопутствующего лечения антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При терапии препаратом Авастин в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов в лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При терапии препаратом Авастин наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, в период лечения препаратом Авастин рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.

Остеонекроз челюстных костей (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у больных раком, применявших препарат Авастин. Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин получавших бисфосфонаты в/в, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин при одновременном применении с бисфосфонатами в/в или при последовательном применении препарата Авастин и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются фактором риска развития остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин пациентам необходимо провести стоматологическое исследование ротовой полости и при необходимости — профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты в/в, при возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Нарушения со стороны органа зрения. Авастин не показан для введения в стекловидное тело. О нарушении со стороны органа зрения сообщалось при введении препарата Авастин в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления; кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органа зрения были серьезными побочными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения препарата Авастин в стекловидное тело. Снижение концентрации циркулирующего ФРЭС продемонстрировано после введения ингибиторов ФРЭС в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов ФРЭС в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе кровотечении не из органа зрения и артериальной тромбоэмболии. Теоретически есть риск, что эти реакции связаны с ингибированием ФРЭС.

Угасание функции яичников/фертильность. Авастин может нарушать фертильность у женщин (см. Применение в период беременности или кормления грудью, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому перед началом лечения Авастин необходимо обсудить с пациентками детородного возраста стратегии сохранения фертильности.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 6 мес после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность. Нет данных по применению препарата Авастин у беременных. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин вызывает серьезные пороки развития при применении в период беременности. Авастин противопоказан при беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекращение кормления грудью в течение терапии препаратом Авастин и не кормить ребенка грудью как минимум в течение 6 мес после получения последней дозы препарата Авастин.

Фертильность. Исследование токсичности при применении повторных доз на животных показали, что бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки, в подисследовании с участием женщин пременопаузного периода отмечено повышение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Дети. Безопасность препарата Авастин у детей и подростков не установлены

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Авастин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем. Такие симптомы, как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не рекомендуется управлять автомобилем и работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении химиотерапии на фармакокинетику препарата Авастин не отмечено на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Не выявлено статистически значимой или клинически значительной разницы в клиренсе препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию этим препаратом по сравнению с пациентами, получавшими Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиопрепаратами (иринотекан, флуороурацил, кальция фолинат, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов. Результаты исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. Результаты одного исследования у пациентов с метастатическим колоректальным раком не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины). Результаты одного исследования у больных раком почки не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

Потенциальное влияние бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина исследовалось у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Результаты исследования не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина. В связи с высокой вариабельностью между пациентами и ограниченным количеством пациентов, результаты исследования позволяют сделать обоснованные выводы относительно влияния бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата. В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг массы тела каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниб малатом (50 мг/сут).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое нарушение, которое проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малатом.

Комбинация с терапией на основе платины и таксанов. Повышение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия. Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не следует назначать для лечения при метастатическом колоректальном раке в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что применение моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба соответственно в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с повышением токсичности по сравнению с бевацизумабом + химиотерапия отдельно.

Несовместимость. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% р-ром глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин, зависящий от концентрации.

Не выявлено несовместимости между препаратом Авастин и пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также системами для инфузии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

при назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела в/в каждые 2 нед у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

хранить при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Дата добавления: 27.08.2019 г. Версия для печати

Цены на АВАСТИН® в городах Украины

Винница 9175.02 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9100.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Винница, шоссе Хмельницкое, 88, тел.: +380432511253

Днепр 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Днепропетровск, бульв. Славы, 40, тел.: +380567940024

Запорожье 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Запорожье, ул. Европейская, 5А, тел.: +380612287050

Ивано-Франковск 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Ивано-Франковск, ул. Гаркуши Ильи, 24, тел.: +380675604635

Киев 9111.46 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 8889.1 грн./уп.
«ЭКСПРЕСС» Киев, ул. Баггоутовская, 17/21

Львов 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Львов, ул. Удатного, 5, тел.: +380675680684

Николаев 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Николаев, ул. Чкалова, 91А, тел.: +380512769961

Полтава 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Полтава, ул. Дмитриева Николая, 6Д, тел.: +380532625085

Ровно 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Ровно, ул. Князя Владимира, 109Б, тел.: +380362420455

Тернополь 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Тернополь, ул. Текстильная, 28Ч, тел.: +380352561257

Харьков 10161.65 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Харьков, ул. Полтавский шлях, 53/55, тел.: +380577284145

Херсон 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, пл. Привокзальная, 1, тел.: +380552701250

Черкассы 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черкассы, ул. Дашковича Остафия, 19, тел.: +380472590164

Черновцы 9249.1 грн./уп.

АВАСТИН® конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл. № 1, Roche ..... 9249.1 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черновцы, ул. Главная, 200, тел.: +380372931378

Developed by Maxim Levchenko