Гидроксимочевина Медак (Hydroxyurea Medac)

действующее вещество: гидроксикарбамид (гидроксимочевина);

1 капсула содержит 500 мг гидроксикарбамида (гидроксимочевины);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; кальция цитрат; натрия; магния стеарат;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета, содержащие почти белого цвета порошок.

Другие антинеопластические средства.

Код АТС L01Х Х05.

Фармакодинамика.

Точный механизм противоопухолевого действия препарата не выяснен, но считается, что он связан с блокировкой рибонуклеотидредуктазного комплекса, что приводит к угнетению синтеза ДНК. Клеточная устойчивость, как правило, обусловлена увеличенным уровнем рибонуклеотидредуктазы в результате амплификации гена.

Фармакокинетика.

Информация по фармакокинетике ограничена. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность — полная. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 0,5 — 2 часа после приема.

Гидроксикарбамид проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм гидроксикарбамида у людей подробно не изучался.

Гидроксимочевина частично выводится почечной экскрецией. Период полувыведения составляет 3 — 4 часа. 9 — 95% препарата выводится из организма с мочой.

Лечение пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической или прогрессирующей стадии болезни.

Лечение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией или полицитемией с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Если во время лечения выявлена гиперчувствительность, применение препарата следует прекратить.

Подавленная функция костного мозга (содержание лейкоцитов менее 2,5 * 109/л, тромбоцитов — менее 100 * 109/л) или наличие тяжелой формы анемии.

Исследования in vitro показало способность гидроксикарбамида повышать цитотоксическое действие ара-С и флюоропиримидинов.

Гидроксимочевина может усилить антиретровирусную активность ингибиторов обратной транскриптазы, таких как диданозин и ставудин. Гидроксимочевина подавляет синтез ВИЧ ДНК и репликацию ВИЧ за счет уменьшения количества внутриклеточных дезоксинуклеотидов. Гидроксимочевина может также усиливать потенциальные побочные эффекты ингибиторов обратной транскриптазы, такие как гепатотоксичность, панкреатит и периферическая нейропатия.

Исследования показали, что существует аналитическая интерференция гидроксикарбамида с ферментами (уреазой, уриказой и лактатдегидрогеназой), которые используются для определения мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты, что приводит к ложноположительным результатам у пациентов, получавших гидроксикарбамид.

Вакцинация.

Существует повышенный риск серьезных инфекций с летальным исходом в случае сопутствующего применения живых вакцин. Живые вакцины не рекомендуется применять пациентам с ослабленным иммунитетом.

Во время лечения необходимо проверять показатели крови, так же как и функции почек и печени. Опыт лечения больных с нарушениями функции почек или печени ограничен. Поэтому лечение таких больных проводят с осторожностью и под постоянным наблюдением, особенно в начале лечения.

Гидроксикарбамид может вызвать угнетение костного мозга, что чаще всего проявляется лейкопенией, а также (реже) тромбоцитопенией и анемией.

Полный анализ крови, включая определение уровня гемоглобина, общего количества лейкоцитов, дифференцированный подсчет тромбоцитов следует проводить на регулярной основе, а также после установления индивидуальной оптимальной дозы. Периодичность контроля определяется индивидуально, но нормальный период — еженедельно. При уменьшении содержания лейкоцитов в крови до уровня менее 2,5 * 109/л или тромбоцитов до уровня менее 100 * 109/л лечение следует прекратить, пока содержание их не восстановится до нормы.

В случае пропуска приема препарата следующую дозу следует принимать после консультации с врачом.

В случае возникновения анемии до или во время проведения лечения красные кровяные клетки могут быть замещены. Преходящий мегалобластический эритропоэз часто наблюдается в начале курса терапии гидроксикарбамидом. Морфологическое изменение напоминает пернициозную анемию, но не связано с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты.

Во время применения препарата необходимо принимать достаточно большое количество жидкости.

У пациентов, получающих длительное лечение гидроксикарбамидом при миелопролиферативных заболеваниях, таких как истинная полицитемия и тромбоцитемия, может развиваться вторичный лейкоз. Насколько это связано с основным заболеванием или с лечением гидроксикарбамидом, до сих пор неизвестно.

Были сообщения о раке кожи у пациентов, которые длительное время принимали гидроксимочевину. Пациентам следует рекомендовать защищать кожу от влияния солнца. Кроме того, пациенты должны проводить самоинспекцию кожи во время лечения и после прекращения терапии гидроксимочевиной и проходить проверку на вторичные злокачественные новообразования во время плановых обследований.

Гидроксимочевина может индуцировать развитие болезненных язв ног, которые обычно плохо лечатся и требуют прекращения лечения гидроксимочевиной. После прекращения лечения язвы постепенно заживают в течение нескольких недель.

Во время терапии гидроксикарбамидом у больных с миелопролиферативными заболеваниями наблюдались кожные токсические васкулиты, в том числе васкулитный язвы и гангрена. Риск токсических васкулитов увеличивается у больных, получающих или получавших интерферон в прошлом. Дигитальная локализация этих васкулитных язв и прогрессирующее клиническое течение периферической сосудистой недостаточности, которое приводит к инфарктному поражению дигитальных участков или гангрены, четко отличается от типичных кожных язв, обычно описанных при применении гидроксикарбамида. Из-за потенциально опасных клинических последствий кожных васкулитных язв у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями в случае развития васкулитных язв применения гидроксикарбамида следует прекратить и назначить альтернативные циторедуктивные препараты.

Интерстициальные заболевания легких, включая фиброз легких, инфильтрацию легких, пневмонит и альвеолит/аллергический альвеолит, имели место у пациентов, которые лечили миелопролиферативные новообразования и могут быть связаны с летальным исходом. Пациентов с лихорадкой, кашлем, одышкой или другими респираторными симптомами, необходимо тщательно обследовать, исследовать и лечить.

При возникновении легочных осложнений следует немедленно прекратить применение гидроксимочевины и начать лечение кортикостероидами.

Гидроксикарбамид может быть генотоксическим. Мужчинам во время терапии и в течение еще 3 месяцев после завершения терапии необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Они должны быть информированы о возможности консервации спермы до начала терапии.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к действию гидроксимочевины и могут потребовать снижения дозы.

Гидроксикарбамид следует с осторожностью назначать пациентам, которые проходят или ранее проходили сопутствующую лучевую или цитотоксическую терапию. В этих случаях пациенты имеют повышенный риск угнетения функции костного мозга, раздражение желудка и мукозита. Кроме того, может наблюдаться обострение эритемы, вызванной предыдущим или одновременным облучением.

Вакцинация

Одновременное применение Гидроксимочевины Медак с живой противовирусной вакциной может усиливать репликацию вируса вакцины и/или может усилить некоторые побочные реакции вируса вакцины, поскольку нормальные механизмы защиты могут быть подавлены гидроксикарбамидом. Вакцинация живой вакциной пациентов, принимающих Гидроксимочевину Медак, может привести к серьезной инфекции. Гуморальный иммунный ответ пациента на вакцину может быть уменьшен. Применения живых вакцин следует избегать во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения.

Капсулы следует глотать целиком, не разжевывая.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии. Все схемы дозирования препарата должны основываться на фактической или идеальной массе тела больного (в зависимости от того, какая из них меньше).

Лечение хронического миелолейкоза. Гидроксимочевина обычно назначается в начальной дозе 40 мг/кг массы тела в сутки с учетом уровня лейкоцитов в крови. Дозу следует уменьшить вдвое (20 мг/кг в сутки), если уровень лейкоцитов снижается ниже 20 * 109/л. Затем дозировка корректируется индивидуально для поддержания количества лейкоцитов на уровне 5–10 * 109/л. Дозу гидроксимочевины следует уменьшить, если количество лейкоцитов в крови меньше 5 * 109/л, и следует увеличить, если количество лейкоцитов в крови превышает 10 * 109/л.

Если уровень лейкоцитов падает ниже 2,5 * 109/л или количество тромбоцитов менее 100 * 109/л, терапию следует прекратить до установления нормальных показателей крови.

Достаточный период для достижения антинеопластического эффекта — 6 недель. В случае, когда отмечается прогрессирование заболевания, применение препарата следует немедленно прекратить. Если наблюдается соответствующий терапевтический эффект, лечение продолжают на неограниченный срок.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии. Начальная доза гидроксимочевины составляет 15 мг/кг/сут, которую корректируют для поддержания количества тромбоцитов в крови на уровне 600 * 109/л, следя, чтобы уровень лейкоцитов был не ниже 4 * 109/л.

Лечение полицитемии. Гидроксимочевину начинают назначать в дозе 15–20 мг/кг/сут. Далее дозирование подбирают индивидуально для поддержания гематокрита на уровне ниже 45% и тромбоцитов ниже 400 * 109/л. У большинства пациентов это достигается постоянным приемом гидроксимочевины в дозе 500–1000 мг ежедневно.

Если уровень гематокрита и количество тромбоцитов в крови успешно контролируются, терапию следует продолжать на неопределенный срок.

Дети. Поскольку эти заболевания у детей являются редкостью, режим дозирования для детей не изучен.

Люди пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к действию гидроксимочевины и могут потребовать снижения дозы.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Отсутствует достаточная информация. Нет рекомендаций по режиму дозирования для этой группы пациентов.

Безопасность и эффективность лечения у данной категории пациентов не установлены.

Угнетение костного мозга является дозоограничивающим фактором токсичности. Желудочно-кишечные побочные реакции являются распространенными, но они редко требуют снижения дозы или прекращения лечения.

Побочные реакции по частоте возникновения делятся на следующие категории: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (≥ 1/100 до <1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до <1/100); редко распространенные (≥ 1/10000 до <1/1000); единичные (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

1Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (иногда с летальным исходом), а также тяжелой периферической нейропатии отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами, в частности диданозином в сочетании с ставудином.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы).

У пациентов, получающих длительное лечение гидроксикарбамидом при миелопролиферативных заболеваниях, таких как истинная полицитемия и тромбоцитемия, может развиваться вторичный лейкоз. Насколько это связано с основным заболеванием или с лечением гидроксикарбамидом, до сих пор неизвестно.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Во время лечения гидроксикарбамидом может возникать мегалобластический эритропоэз, который не отвечает на терапию фолиевой кислотой или витамином В12.

Угнетение костного мозга исчезает вместе с прекращением терапии.

Препарат может также снижать клиренс железа из плазмы и снижать эффективность утилизации железа эритроцитами, однако это не влияет на продолжительность жизни эритроцитов.

Метаболизм и расстройства питания.

В период постмаркетингового надзора были выявлены случаи гипонатриемии.

Со стороны нервной системы.

Высокие дозы могут вызвать умеренную сонливость.

Желудочно-кишечные расстройства.

Тяжелые желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота), вызванные сочетанием приема препарата и облучением, обычно удается контролировать с помощью временного прекращения приема препарата.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Гидроксимочевина может усиливать воспаление слизистых оболочек после облучения. Это может привести к повторному возникновению эритемы и гиперпигментации в ранее облученных тканях.

У пациентов, которые в прошлом получали лучевую терапию, может наблюдаться обострение пострадиационной эритемы.

Эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, фиолетовые папулы, аллопеция, изменения кожи, подобные дерматомиозита, актинический кератоз, рак кожи (плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак), кожные токсичные васкулиты, включая васкулитные язвы (особенно язвы голени) и гангрену, зуд , гиперпигментация кожи и ногтей были обнаружены в отдельных случаях после многолетней ежедневной поддерживающей терапии гидроксимочевиной.

Другие эффекты.

Болевое ощущение или дискомфорт вследствие воспаления слизистых оболочек в месте облучения (мукозиты) обычно можно купировать применением местных анестетиков или пероральных анальгетиков. Если реакция имеет тяжелый характер, лечение следует приостановить; если эффект является исключительно тяжелым, может потребоваться временное прекращение также и лучевой терапии. Однако необходимость прекращения обеих этих форм лечения наблюдалось лишь иногда.

Применение препарата в комбинации с лучевой терапией.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при комбинированном лечении препаратом и облучении, подобные описанным при монотерапии препаратом: главным образом — угнетение функции костного мозга (анемия и лейкопения) и раздражение стенок желудка. В случае одновременного применения с лучевой терапией лейкопения наблюдалась почти у всех больных. Иногда (и только при наличии выраженной лейкопении) отмечалось уменьшение содержания тромбоцитов до значений менее 100 * 109/л. Во время лечения могут усиливаться некоторые побочные реакции, встречающиеся при проведении лучевой терапии, например нарушение функции желудка и мукозиты.

Сообщения об ожидаемых побочных реакциях.

Сообщения об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщения о побочных реакциях от сотрудников сферы здравоохранения поступают согласно действующему законодательству в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

4 года.

Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 капсул в блистерах из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки; по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.