ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством, не имеющим структурного сходства с действующими веществами других противоэпилептических препаратов. Считают, что механизм действия вальпроевой кислоты основан на повышении концентрации тормозящего нейромедиатора ГАМК вследствие ингибирующего влияния на пресинаптические участки и/или вследствие непосредственного влияния на постсинаптические рецепторы, состоящего в изменении способности мембран проводить калий.
Фармакокинетика. После перорального применения за счет диссоциации кальциевой соли быстро образуется вальпроевая кислота.
Она имеет высокую липофильность и поэтому быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ.
C_max лекарственного средства в плазме крови достигается через 1–4 ч. Линейной зависимости концентрации вещества в плазме крови от дозы не существует. Средний терапевтический уровень активного вещества в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл. При превышении верхней границы этого уровня следует учитывать усиление побочных эффектов почти до уровня развития интоксикации.
На 90–95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы крови. T_½ из плазмы крови при монотерапии в среднем составляет 12–16 ч и при продолжительной терапии остается постоянным.
Вальпроевая кислота почти полностью метаболизируется в печени. Около 20% введенной дозы после почечной экскреции определяется в моче в виде глюкуронида сложного эфира. Менее 5% — в виде вальпроевой кислоты. Основным метаболитом является 3-кетовальпроевая кислота.
Известно, что вальпроевая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко. После достижения постоянной концентрации концентрация вещества в грудном молоке составляет до 10% уровня в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

взрослые: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;
терапия эпилептических приступов (парциальных припадков со вторичной генерализацией или без).

Дети: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;
терапия парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с вторичной генерализацией или без).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозы препарата подбирает врач индивидуально, больному нельзя их самостоятельно изменять, не проконсультировавшись со специалистом. С целью снижения побочных эффектов прием препарата начинают с низких доз, затем их постепенно повышают до оптимальной поддерживающей суточной дозы. Особое значение это правило приобретает при применении лекарственного средства в период беременности.
Лечение эпилепсии
Начальная суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повышать до достижения оптимальной (см. Начало лечения).
Средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг. Если эпилепсия является неконтролируемой при таких дозах, их можно повысить под тщательным наблюдением за состоянием пациента.
Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг/сут.
Для взрослых обычная доза — 20–30 мг/кг/сут.
Для лиц пожилого возраста дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.
Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.
Не установлено четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией лекарственного средства в плазме крови и терапевтическим эффектом: дозу рекомендуется устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда есть подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах
Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств — 1000–2000 мг/сут. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа.
Профилактическое лечение необходимо устанавливать индивидуально, начиная с минимально эффективной дозы.
Способ применения. Принимать внутрь. Суточную дозу следует принимать за 1 или 2 раза, желательно во время приема пищи. Однократный прием возможен в случае хорошо контролируемой эпилепсии.
Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжевывая ее.
Начало лечения. Если пациент уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы примерно через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности терапии, снижать дозы лекарственных средств, принимаемых одновременно.
Если пациент не принимает любых других противоэпилептических препаратов, дозу следует повышать постепенно с интервалом в 2–3 сут, чтобы достичь оптимальной примерно через 1 нед.
Если необходимо, то комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов следует начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к вальпроату, вальпромиду или другим компонентам препарата; острый и хронический гепатит, заболевание печени в личном или семейном анамнезе с проявлениями тяжелых форм недостаточности функции печени и поджелудочной железы; если нарушения функции печени на фоне приема вальпроевой кислоты привели к смерти родного брата или сестры пациента; печеночная порфирия; нарушение свертываемости крови; комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны крови и лимфатической системы: нарушение функции костного мозга, тромбоцитопения, эритроцитарная гипоплазия, аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, лейкопения, лимфопения, нейтропения, панцитопения, анемии, макроцитоз, снижение концентрации фибриногена или фактора VIII, что приводит к увеличению продолжительности кровотечения, увеличение протромбинового времени (в частности при применении высоких доз препарата), обычно без связанных с ними клинических проявлений, особенно при применении высоких доз.
Вальпроевая кислота может ингибировать вторичную фазу агрегации тромбоцитов.
Со стороны сосудов: васкулит, кровотечение.
Со стороны нервной системы и психики: экстрапирамидные нарушения, сонливость, дрожание конечностей, парестезии, головная боль, спастичность мышц, атаксия, возбужденность, энцефалопатия неизвестного генеза, седация, ступор, звон в ушах, галлюцинации, хроническая энцефалопатия, сопровождающаяся комплексом неврологических симптомов, нарушение функций высшей нервной системы, обусловленных деятельностью коры головного мозга, обратимое слабоумие, которое сопровождается обратной церебральной атрофией, синдром Паркинсона, кома, спутанность сознания, судороги, летаргия; нарушение когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут приводить к полной деменции и являются обратимыми, исчезая после прекращения лечения за период времени продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; мелкоамплитудный постуральный тремор, вертиго, расстройства речи.
Со стороны психики: гиперактивность, нарушение сознания, особенно в начале лечения.
Со стороны пищеварительной системы: повышенное слюноотделение, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, повышение или снижение аппетита, гастроинтестинальные нарушения (тошнота, гастралгия), диарея, панкреатит, иногда с летальным исходом, спазмы в верхней части живота, рвота.
Нарушения метаболизма: гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, повышение уровня аммиака, тестостерона, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Увеличение массы тела является фактором риска возникновения синдрома поликистоза яичников, что требует тщательного контроля за состоянием таких больных.
После применения вальпроевой кислоты описаны случаи возникновения дефицита карнитина. Его проявлениями является преимущественно повышенная утомляемость, астения и миалгия. В случае возникновения подобных симптомов следует заподозрить возникновение дефицита карнитина, вызванного вальпроевой кислотой.
Со стороны кожи и слизистых оболочек: экзантема, сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, временное и/или дозозависимое выпадение волос.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, возникновение несистемной или системной красной волчанки, ангионевротический отек, синдром DRESS (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями или синдром повышенной чувствительности к лекарственному средству).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, энурез у детей.
Гепатобилиарные нарушения: заболевания печени, печеночная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, гинекомастия, поликистоз яичников, дисменорея, бесплодие у мужчин.
Со стороны печени и желчного пузыря: тяжелые нарушения функции печени (иногда с летальным исходом). У детей, особенно в условиях проведения комбинированной терапии с применением других препаратов противоэпилептического действия, риск повреждения печени возрастает в значительной степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны органа слуха и равновесия: обратимая или необратимая потеря слуха.
Врожденные, семейные и генетические нарушения: риск возникновения тератогенных эффектов (см. Применение в период беременности и кормления грудью), обратимый синдром Фанкони (метаболический ацидоз, фосфатурия, глюкозурия, полиурия с аминоацидурией, рахит и задержка развития) после прекращения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Общие: отеки, периферические отеки.
Очень редко у детей, чьи матери болеют эпилепсией, наблюдалась задержка психомоторного развития. Однако нельзя четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептической терапией.
Исследования: уменьшение или увеличение массы тела, снижение уровня фибриногена крови.
Наблюдались также и некоторые другие отклонения лабораторных показателей, которые заключались в изменении активности определенных ферментов: АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, амилазы. Эти явления могут быть дозозависимыми и транзиторными, требуют осуществления контроля и коррекции лечения (снижения дозы или отмены препарата) в зависимости от характера и степени интенсивности (например прекращение лечения, если уровни печеночных трансаминаз более чем втрое превышают верхнюю границу нормы).
Сообщалось также об уменьшении толщины костей при остеопорозе до патологических переломов у пациентов, получавших вальпроевую кислоту в течение длительного времени. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костей неизвестен.
При проведении длительной терапии с одновременным применением таблеток вальпроевой кислоты и других противоэпилептических препаратов, особенно фенитоина, возможны признаки повреждения мозга (энцефалопатия); повышение частоты судорог, аритмия, равнодушие, ступор, астения мышц (гипотония мышц), нарушение координации движений (дискинезия по типу хореи) и серьезные общие изменения показателей ЭЭГ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков, возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флюктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях.
Таблетки вальпроата следует применять с осторожностью у детей (относительные противопоказания):

младшего возраста, нуждающихся в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
с тяжелыми формами приступов.

Меры предосторожности также необходимы при лечении пациентов с:

поражением костного мозга;
нарушением обмена веществ, особенно врожденного нарушения функций ферментов;
почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
системной красной волчанкой.

Следует проявлять особую осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.
Вальпроевая кислота может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность, назначая этот препарат больным СПИДом.
Заболевания печени
Условия возникновения. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, которые иногда имели летальный исход.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что в группу наибольшего риска входят новорожденные и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно при комплексной противосудорожной терапии. В возрасте старше 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно ниже и постепенно снижается с возрастом.
Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, обычно в течение первых 6 мес лечения.
От таких последствий страдают преимущественно дети в возрасте до 15 лет, особенно если они имеют многочисленные нарушения, для лечения которых применяется комплексная терапия.
Выраженные клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отеки век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Итак, клиническое наблюдение пациентов важнее, чем данные лабораторных анализов.
Предостережения. Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего необходимо учитывать 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:

во-первых, неспецифические системные симптомы, которые обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется сообщить пациенту или, если это ребенок, то родителям, что при появлении такой клинической картины необходимо немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует срочно провести печеночные пробы.
Выявление. Перед началом и в течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проводить печеночные пробы. Среди классических тестов важнейшими являются отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время (ПВ).
При подтверждении низкого показателя ПВ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз), лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если их принимали одновременно, поскольку для салицилатов используются общие с вальпроатом пути метаболизма.
Как и в случае приема большинства противоэпилептических средств, повышение уровня печеночных ферментов при применении вальпроевой кислоты обычно возникает в начале лечения и является временным.
Для детей без проявлений побочного действия необходимо определение формулы крови, в том числе тромбоцитов, АсАТ и АлАТ при каждой второй консультации, а также показателей свертываемости крови. После 12 мес терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача можно уменьшить до 2–3 в год.
Панкреатит. В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациенты, у которых отмечают тошноту, рвоту или острую абдоминальную боль, должны подлежать немедленному медицинскому осмотру (включая измерение уровня амилазы в плазме крови). Маленькие дети относятся к группе особого риска; этот риск снижается с возрастом. Тяжелые судорожные припадки и неврологические нарушения в сочетании с антиконвульсантами могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. При панкреатите применение вальпроевой кислоты следует прекратить.
Немедленное прекращение приема препарата необходимо в случаях безосновательного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2–3 раза уровня печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), незначительного повышения уровня печеночных трансаминаз (в 1,5–2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертываемости крови.
В течение первых 6 мес применения препарата рекомендуется проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов у детей (примерно в возрасте старше 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяются перед началом лечения.
Женщины репродуктивного возраста. Существует повышенный риск возникновения пороков развития у новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата, ввиду риска развития дефектов нервной трубки (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Решение о применении препарата у женщин репродуктивного возраста следует принимать, тщательно взвесив, превышает ли польза от лечения риск возникновения врожденных пороков развития у нерожденного ребенка. Это решение следует принять перед первым назначением препарата, а также перед тем, как женщина, которая уже получает вальпроат, будет планировать беременность. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Другие меры предосторожности
Печень. Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечаются в течение первых 6 мес лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения препарата, и при одновременном применении других противоэпилептических лекарственных средств.
Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения и периодически в течение первых 6 мес, особенно у пациентов, относящихся к группе риска, то есть у детей и больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем.
Почечная недостаточность. В случае лечения пациентов с почечной недостаточностью и гипопротеинемией следует учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. В таких обстоятельствах требуется соответствующее снижение суточной дозы препарата.
Система крови. Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях одновременного применения препаратов — антагонистов витамина К рекомендуют тщательное наблюдение за изменениями показателя Квика.
Системная красная волчанка. Хотя применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы в очень редких случаях, пациентам с признаками красной волчанки такие препараты следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.
Гипераммониемия. Проведение терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в плазме крови (гипераммониемия). Следовательно, в случаях проявления таких признаков, как апатия, сонливость, рвота, гипотензия, а также повышение частоты приступов, следует проверить уровень концентрации аммиака и вальпроевой кислоты в плазме крови. При необходимости суточную дозу препарата нужно снизить. В случае подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины уровень концентрации аммиака в плазме крови следует определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Увеличение массы тела. В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.
Суицидальное мышление. У пациентов, которые лечились противоэпилептическими средствами, были сообщения о суицидальных мыслях и поведении. Проведенные клинические исследования противоэпилептических лекарственных средств показали небольшое повышение риска возникновения суицидального мышления и поведения. Механизм этого риска неизвестен и, по имеющимся данным, не исключена возможность его возникновения в случае приема вальпроата. Поэтому для пациентов необходимы тщательный контроль и проведение соответствующего лечения при выявлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется применять этот препарат сочетанно с ламотригином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другое. Следует помнить также, что в начале проведения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться безопасная, чаще быстропроходящая тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита, эти симптомы проходят сами или вследствие снижения суточной дозы.
Необходимо следить за тем, чтобы пациенты не употребляли кислых напитков и охлажденных пищевых продуктов одновременно с применением таблеток вальпроата.
В случае, когда побочные эффекты возникают независимо от дозы вальпроевой кислоты, применение препарата рекомендуется прекратить.
Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Не рекомендуется применять вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных методов контрацепции. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о соотношении риска и пользы при продолжении применения противоэпилептической терапии в течение беременности.
Применение вальпроевой кислоты в I и в начале II триместра беременности связано с высоким риском возникновения врожденных пороков развития плода, таких как нарушение заращения эмбриональной нервной трубки (Spina bifida, миеломенингоцеле), лицевая дисморфия, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, гипоспадия у мальчиков, а также деформации конечностей. Частота возникновения этих аномалий развития такая же, как и при применении других противоэпилептических средств. Билатеральная аплазия лучевой кости является редким, однако специфическим для приема препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, последствием. Вместе с тем прием вальпроевой кислоты в период беременности связывают с повышением частоты возникновения лицевой дисморфии, которая также сочетается с задержкой умственного развития, аномалиями пальцев и ногтей рук и ног.
Важнейшими факторами риска возникновения подобных врожденных пороков развития является прием препарата в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противосудорожными лекарственными средствами. Поэтому, по возможности, вальпроевую кислоту следует назначать в качестве монотерапии.
Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, ее концентрация в плазме крови плода выше, чем в плазме крови матери. Если нельзя избежать лечения вальпроевой кислотой (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и распределять дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения C_max в плазме крови. Дополнительно необходимо осуществлять регулярный контроль концентрации препарата в плазме крови, поскольку даже при одинаковом дозировании концентрация в период беременности может существенно меняться.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые в период беременности принимали вальпроевую кислоту. Однако с учетом ее положительного влияния в других клинических ситуациях фолиевую кислоту можно назначать в дозе 5 мг/сут за 1 мес до и в течение первых 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, следует проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
В период беременности. Если нельзя избежать применения вальпроевой кислоты (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг/сут.
Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, следует проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
Маниакальный синдром при биполярных расстройствах. Не рекомендуется применять вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции, кроме случаев, когда это действительно необходимо (неэффективность или непереносимость другого лечения).
Перед родами. У женщин перед родами следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).
У новорожденных, матери которых принимали этот препарат в период беременности, может возникать геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.
Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденного обязательно определяют количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и АЧТВ.
Кроме этого, сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных в течение первой недели жизни.
Лечение вальпроатом в период беременности нельзя прерывать без согласования с врачом, так как внезапная отмена терапии или неконтролируемое снижение дозы могут привести к эпилептическим припадкам у беременной, которые могут повредить ей и/или эмбриону/плоду.
Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко является достаточно низкой. Однако с учетом вопросов, возникающих в связи с имеющимися данными о замедлении развития речи у детей, матери которых в период беременности принимали этот препарат, пациенткам лучше прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг.
Эту лекарственную форму не рекомендуют применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В начале лечения вальпроевой кислотой, при применении ее в высоких дозах и/или комбинировании с веществами, влияющими на ЦНС, проявления со стороны ЦНС, такие, например, как сонливость или головокружение, могут изменять скорость реакции пациентов в такой степени, что, независимо от влияния на основное заболевание, они не смогут самостоятельно находиться на улице, управлять или обслуживать механизмы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при необходимости одновременного применения вальпроевой кислоты с другими препаратами противоэпилептического действия возможно их взаимодействие, поэтому необходимо контролировать концентрацию активных веществ в плазме крови.
Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено, не рекомендовано или вообще противопоказано в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства. Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым снижать действие препарата.
Фелбамат. Применение фелбамата является причиной повышения, линейной зависимости от дозы, концентрации в плазме крови свободной вальпроевой кислоты на 18%.
Мефлохин. Мефлохин усиливает распад вальпроевой кислоты, а оказывает спазмогенное действие. Поэтому одновременное применение с этим препаратом может стать причиной эпилептического приступа.
Зверобой обычный. Риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и его эффективности.
Карбапенемы. В случае одновременного применения с карбапенемами наблюдается снижение уровня концентрации вальпроевой кислоты на 60–100% в течение 2 дней. Вследствие быстрого начала взаимодействия и значительного снижения концентрации вальпроевой кислоты следует избегать их одновременного применения у больных, достигших стабилизации состояния.
Циметидин, эритромицин и флуоксетин. Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Однако существуют отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие одновременного применения препарата с флуоксетином.
Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянтов, а также ацетилсалициловой кислоты может приводить к повышению кровоточивости у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.
При лихорадке и болевом синдроме, особенно у детей грудного и младшего возраста, запрещено одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую и ацетилсалициловую кислоту. При одновременном назначении рекомендуют регулярно проводить проверку показателей свертываемости крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к повышению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.
Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. При одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного лекарственного средства при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
С нимодипином (перорально и как экстраполяция — парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина ввиду повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Влияние вальпроевой кислоты на другие лекарственные средства
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В сочетании с барбитуратами, препаратами нейролептического действия, антидепрессантами и бензодиазепинами вальпроевая кислота может усиливать успокаивающее действие этих лекарственных средств на ЦНС. В случае проведения такой комбинированной терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, при необходимости дозу препарата следует соответственно снизить.
Фенобарбитал. Повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови, что может выражаться в усилении седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует снизить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуется обеспечение тщательного наблюдения за пациентами, особенно в первые 2 нед проведения комбинированной терапии.
Примидон. Вальпроевая кислота повышает плазменные уровни примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седация); эти признаки исчезают при длительном лечении. Рекомендуют клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекцию дозы, особенно в начале применения комбинированной терапии.
Фенитоин. В случаях дополнительного назначения вальпроевой кислоты во время проведения курса терапии с применением фенитоина или при повышении дозы препарата может повыситься концентрация свободного фенитоина в крови (не связанного с белками, то есть его активной части) без повышения общего уровня концентрации фенитоина в плазме крови. Это может повышать риск возникновения побочных явлений, особенно в виде нарушения мозговой деятельности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином возникающие симптомы можно объяснить усилением токсического действия карбамазепина вальпроевой кислотой. Тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациентов особенно необходимо на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует снизить.
Ламотригин. Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотригина, следовательно, при необходимости, дозу следует снизить. Существует подозрение, поскольку есть отдельные сообщения о случаях тяжелых кожных реакций, что комбинированная терапия с применением ламотригина и препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к повышению риска проявлений кожных реакций. Эти реакции наблюдались в период 6 нед после начала комбинированного лечения, проявления частично исчезали после прекращения применения препаратов, а иногда только после соответствующей терапии.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентрации зидовудина в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает токсическое действие зидовудина.
Витамин К-зависимые атикоагулянты. Антикоагулянтный эффект варфарина и других антикоагулянтов кумаринового ряда может повышаться вследствие замещения плазменных протеиновых связей вальпроевой кислотой. Следует внимательно наблюдать за протромбиновым временем.
Диазепам. Вальпроат замещает диазепам в связи с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии может повышаться концентрация свободного диазепама и клиренс в плазме крови, а также сокращаться количество фракций свободного диазепама (на 25–20%). Однако продолжительность Т_½ сохраняется неизменной.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может повышать уровень концентрации фелбамата в плазме крови на 50%.
Другие. Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40%.
В случае одновременного назначения вальпроевой кислоты с клоназепамом уровень концентрации фенитоина в плазме крови у детей может повыситься.
Таким же образом вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например кодеина.
Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до образования кетоновых тел, следовательно, при лечении больных сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать возможность ложноположительной реакции при проведении проб на выделение кетоновых тел.
Другие взаимодействия
Одновременное применение вальпроата с топираматом сопровождается развитием энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, которые принимают эти 2 препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Поскольку препарат не имеет индуктивных свойств относительно энзимов, применение вальпроевой кислоты не снижает действия противозачаточных гормональных препаратов (таблеток).
Следует особо подчеркнуть, что потенциально токсичные для печени лекарственные средства, так же, как и алкоголь, могут усиливать токсическое действие вальпроевой кислоты на печень.
У пациентов, в анамнезе болезни которых наблюдались судороги по типу абсанса, одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может вызвать состояние абсанса.
Вальпроевая кислота не влияет на уровень лития в плазме крови.
Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.
При одновременном лечении вальпроевой кислотой, сертралином (антидепрессант) и рисперидоном (нейролептик) у пациентов с шизоаффективными нарушениями возникает кататония.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при наличии признаков отравления необходимо учитывать возможность, что его причиной стало применение многочисленных препаратов, например, при попытке самоубийства.
Токсичность вальпроевой кислоты при концентрации в плазме крови, не превышающей терапевтического уровня (50–100 нг/мл), относительно низкая. Острая интоксикация вальпроевой кислотой, когда уровень ее концентрации >100 нг/мл, у взрослых и детей возникает крайне редко.
Описаны отдельные случаи острого отравления с летальным исходом и хронической передозировки.
Симптомы передозировки: спутанность сознания, чрезмерное седативное действие, вплоть до комы, мышечная слабость, снижение или отсутствие рефлексов, сонливость, отсутствие дыхательного автоматизма.
Отмечали отдельные случаи гипотензии, миоз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания, отек головного мозга, метаболический ацидоз, гипернатриемию.
У взрослых и детей высокая концентрация препарата в плазме крови является причиной нейрологических нарушений, таких как повышение интенсивности приступов и изменение поведения.
У детей наиболее распространенным симптомом при умеренной передозировке является сонливость.
Уровни препарата в плазме крови не всегда соответствуют тяжести симптомов отравления. При очень высоких уровнях препарата в плазме крови наблюдались эпилептические приступы. Сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Терапевтические меры для лечения передозировки: специфического антидота нет. Терапия включает общие мероприятия, направленные на выведение лекарственного средства из организма и поддержание жизненно важных функций.
Если это возможно, следует вызвать рвоту, промыть желудок или применить активированный уголь. На протяжении первых 30 мин после применения препарата необходимо тщательное медицинское наблюдение. Эффективными могут быть гемодиализ и форсированный диурез. Перитонеальный диализ неэффективен.
Опыт применения перфузии крови пациента через активированный уголь, обменного переливания или трансфузии плазмы крови ограничен. Поэтому рекомендуют, особенно у детей, проведение интенсивной терапии без применения специальных методов детоксикации. Необходимо контролировать концентрации вещества в плазме крови.
В нескольких изолированных случаях эффективным оказался налоксон.
После того как острая фаза отравления прошла, лечение вальпроатом следует возобновить в самой низкой эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения.

Аналоги Конвульсофин® (Convulsofin)

Аналоги Конвульсофин^® (Convulsofin)