Малярия — это инфекционное заболевание, переносится комарами Anopheles, приводит к острому течению и представляет серьезную глобальную угрозу для здоровья. Ежегодно регистрируется до 500 млн случаев малярии, от этого заболевания в год умирает 1,5–2,7 млн человек, 90% летальных исходов диагностируются в Африке.

При своевременном лечении малярии у большинства людей наступает быстрое выздоровление, однако могут возникнуть серьезные осложнения, включая церебральную малярию, тяжелую малярийную анемию, кому или летальный исход.

Противомалярийные терапевтические схемы лечения врач назначает в зависимости от вида, географии, восприимчивости и демографических данных пациентов.

Эпидемиология малярии

Существует 5 видов Plasmodium, которые инфицируют человека: P. falciparum, P. ovale, P. vivax, P. malariae и P. knowlesi.

40% населения мира ежегодно проживает или посещает эндемичные по малярии регионы:

• P. falciparum диагностируется в Западной Африке и странах Африки к югу от Сахары. Малярия, вызванная P. falciparum, приводит к высокой заболеваемости и летальным исходам среди видов Plasmodia;
• P. vivax диагностируется в Южной Азии, западной части Тихого океана и Центральной Америке;
• P. ovale и P. malariae диагностируется в странах Африки к югу от Сахары;
• P. knowlesi диагностируется в Юго-Восточной Азии (Phillips M.A. et al., 2017).

В группу повышенного риска входят дети в возрасте младше 5 лет, беременные и ранее не болевшие малярией люди.

Из 125 млн путешественников, ежегодно посещающих эндемичные места, 10 000–30 000 заболевают малярией и 1% из них умирает от осложнений болезни (Buck E. et al., 2023).

Патофизиология малярии

Заражение малярией происходит через контакты между людьми, комарами и возбудителем. Самки комаров изменяются в период яйцекладки, когда испытывают дефицит белка и растительной сахарозы, необходимых для созревания яиц. Следовательно, они питаются кровью людей и могут заразить их после укуса, когда инфекционные простейшие (из рода Plasmodium) вводятся в кровоток человека.

Самки комаров, наиболее часто встречающиеся в Западной Африке, относятся к роду Anopheles Giles. Anopheles gambiae предпочитает использовать человеческую кровь для завершения своего гонотрофического цикла, комар кусает в основном в помещении.

Интенсивность передачи может значительно отличаться в разных популяциях хозяев-людей, поскольку влечение переносчиков к хозяину-человеку различается. Эта изменчивость обусловлена разной микрофлорой организма человека и его реакцией на укусы комаров. Например, комары предпочитают запах инфицированного хозяина-человека и запах детей.

Полный жизненный цикл P. falciparum состоит из 10-дневного инкубационного периода у переносчика и 7–20 дней у человека-хозяина. Когда простейшие P. falciparum попадают в кровоток хозяина через слюну переносчика, простейшие завершают свой жизненный цикл. После попадания в кровоток хозяина спорозоиты (бесполые простейшие) перемещаются в печень, где проникают в гепатоциты. В гепатоцитах хозяина паразит несколько раз делится бесполым путем, этот процесс известен как шизогония.

В результате гепатоциты разрушаются, высвобождая мерозоиты, которые заражают эритроциты в кровотоке хозяина. Паразиты могут дивергировать в гаметоциты после повторных делений эритроцитов (Merveille Koissi Savi et al., 2023).

При активной инфекции микроорганизмы повторно попадают в кровоток и проникают в эритроциты. Внутри эритроцитов плазмодии развиваются из незрелых трофозоитов либо в зрелые трофозоиты, либо в гаметоциты. Зрелые трофозоиты реплицируются, образуя шизонты, нарушая целостность клеточной мембраны эритроцитов и приводя к адгезии эндотелия капилляров и лизису клеток. Подавляется кроветворение, что приводит к развитию анемии, возникает массивная спленомегалия.

Инфекции, вызванные P. vivax и P. ovale, могут проявляться «спящей шизогонией», когда неактивные внутрипеченочные паразиты (гипнозоиты) остаются до реактивации в течение нескольких месяцев или лет.

При малярии тяжелой степени у человека снижается уровень аргинина, оксида азота и повышается активность аргиназы в периферической крови. Фермент аргиназа паразита может способствовать снижению уровня аргинина у тяжелобольных пациентов, тем самым снижая выработку оксида азота. Сниженный уровень азота может привести к последующей легочной гипертензии (Phillips M.A. et al., 2017).

Причины малярии

Инкубационный период варьирует в зависимости от вида: 8–11 дней для P. falciparum, 8–17 дней для P. vivax, 10–17 дней для P. ovale, 18–40 дней для P. Malariae (хотя, возможно, до нескольких лет) и 9–12 дней для P. knowlesi.

Периодичность жизненного цикла Plasmodium вызывает у человека озноб, за которым следует несколько часов лихорадки, затем потоотделение и снижение температуры тела до нормальной (инфекция P. vivax имеет 48-часовой цикл).

Симптомы малярии

При сборе анамнеза важно узнать о:

• месте жительства пациента;
• недавних поездках;
• применении медикаментозной профилактики;
• контактах с больными малярией;
• контактах с сельскохозяйственными/дикими животными, насекомыми/членистоногими;
• ВИЧ-статусе;
• серповидно-клеточной анемии, других типах анемии;
• истории предыдущих малярийных инфекций (включая успешное или неудачное лечение).

Лихорадка является доминирующим симптомом малярии. Если у человека, который проживает в эндемичном регионе или недавно побывал в нем, лихорадка длится 7 или более дней, его необходимо немедленного обследовать.

Симптомы у взрослых:

• головная боль;
• недомогание;
• лихорадка;
• слабость;
• желудочно-кишечные расстройства;
• симптомы со стороны верхних дыхательных путей;
• мышечная боль;
• при тяжелых случаях — желтуха, спутанность сознания, судороги и потемнение мочи;
• развитие отека легких и почечной недостаточности.

Симптомы у детей:

• лихорадка;
• вялость;
• недомогание;
• тошнота, рвота, спазмы в животе;
• сонливость;
• более вероятно развитие гепатомегалии, спленомегалии и тяжелой анемии без нарушения функции основных органов;
• судороги (60–80%);
• гипогликемия;
• сопутствующий сепсис.

Симптомы у беременных

Клинические признаки малярии в период беременности варьируют от бессимптомных до тяжелых, в зависимости от степени (неполного) иммунитета, который женщина приобрела к моменту наступления беременности.

У полуиммунных беременных лишь некоторые инфекции приводят к лихорадке или другим симптомам. Малярия в период беременности оказывает разрушительное воздействие на здоровье матери. Заболевание малярией повышает младенческий летальный исход, что связано с низкой массой тела при рождении ребенка. Это вызвано либо задержкой внутриутробного развития, либо преждевременными родами, либо и тем, и другим.

Инфекции P. falciparum связаны с такими осложнениями, как анемия матери, низкая масса тела при рождении ребенка, выкидыш, мертворождение и врожденная малярия. У беременной во II или III триместр более вероятно развитие тяжелой формы малярии с такими осложнениями, как гипогликемия и отек легких.

Диагностика малярии

Для диагностики малярии рекомендованы:

• лабораторная диагностика (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, бактериальный посев крови на стерильность, анализ крови на толстую каплю, общий анализ мочи);
• экспресс-тестирование (Malaria rapid diagnostic tests — RDTs);
• микрогематокритное центрифугирование;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — для выявления и видообразования паразитемии низкого уровня;
• рентгенограмма грудной клетки;
• у пациентов с измененным психическим статусом при подозрении на церебральную малярию — определение уровня лактата в плазме крови, газов артериальной крови и люмбальная пункция (Buck E. et al., 2023).

У больных малярией в общем анализе крови отмечаются тромбоцитопения в 60–70% случаев и анемия различной степени. Анемия более тяжелая у пациентов с P. falciparum. Анемия обычно умеренная при P. vivax и P. malariae из-за преимущественной инвазии ретикулоцитов и старых эритроцитов.

Биохимический анализ

По результатам биохимического анализа крови можно выявить:

• гепатоцеллюлярное повреждение (вторичное по отношению к паразитарной инвазии);
• непрямую гипербилирубинемию из-за гемолиза эритроцитов;
• нарушение электролитного баланса (вторичные по отношению к высвобождению внутриклеточного содержимого);
• сопутствующую дегидратацию и повреждение почек (вторичное по отношению к гломерулярному повреждению).

Коагулопатия, связанная с риском кровотечения, диагностируется у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией или дисфункцией печени.

Общий анализ мочи

Протеинурия, которая указывает на нефротический синдром.

Мазок крови

Золотым стандартом диагностики малярии является микроскопическая оценка окрашенных по Гимзе толстых и тонких мазков свободно текущей крови из венепункции. Лаборант делает забор крови на мазок крови или мазок периферической крови (должен быть приготовлен из капиллярной крови или капли крови из образца крови с ЭДТА (антикоагулянт)).

Исследование с масляной иммерсией необходимо проводить при 100- и 1000-кратном увеличении, чтобы не пропустить паразитемию низкого уровня или «деликатные кольцевые формы».

Различный микроскопический вид инфицированных эритроцитов определяет видообразование:

• стадия кольца у falciparum выглядит как «фиолетовое пятно с тонким кольцом», у P. vivax — как «пурпурное пятно с деформированным телом», у P. ovale — как «кольцо с большим пурпурным пятном», у P. malariae — как «пурпурное пятно с толстым телом», а у P. knowlesi — как «фиолетовое пятно (или пятна) с аморфным толстым кольцом»;
• стадия трофозоита у falciparum выглядит как «большее пятно вокруг меньшего пятна», у P. vivax — как «деформированный круг с расширенным пятном», у P. ovale — как «овальный круг» (иногда с небольшими углами), содержащий пурпурное пятно неопределенной формы», у P. malariae — как «лентовидная форма без пятна», а у P. knowlesi — как «фиолетовое разветвленное пятно»;
• стадия шизонта у falciparum не установлена; у P. vivax выглядит как «неопределенные пурпурные пятна внутри круга», у P. ovale — как «более одного пятна внутри овального круга (иногда с небольшими углами)», у P. malariae — как «рассеянные пурпурные пятна вокруг более темного пятна», а у P. knowlesi — как «четкие пурпурные пятна, которые легко сосчитать»;
• стадия гаметоцитов у falciparum выглядит как «банан или колбаса», у P. vivax — как «расширенное большое пятно», у P. ovale — в виде «ряда скопившихся пятен», у P. malariae — как «большое окрашенное пятно, которое почти заполняет круг», а у P. knowlesi — как «большое пятно, содержащее маленькие пятна» (Buck E. et al., 2023).

Первоначальный отрицательный результат мазка не исключает малярию, так как инфицированные эритроциты могут стать внутрисосудистыми секвестрированными. Если клинические подозрения на малярию высоки, мазки необходимо повторить через 12 и 24 ч.

Экспресс—тестирование (Malaria rapid diagnostic tests — RDTs)

Применяется для диагностики инфекции, вызванной P. Falciparum. С помощью экспресс-тестирования врач может выявить паразитарные антигены, богатые гистидином белок-2, лактатдегидрогеназу и альдолазу.

Ограничения экспресс-тестирования включают определение только видов P. falciparum, невозможность количественной оценки паразитарной нагрузки и ложноположительные результаты, возникающие через несколько недель после заражения из-за персистирующих антигенов в крови.

Микрогематокритное центрифугирование

С помощью этого метода диагностики выделяются инфицированные эритроциты, лаборант смешивает их с акридином в пробирке для сбора, вызывая флуоресценцию паразитов.

Лечение малярии

Основными противомалярийными препаратами являются хлорохин, гидроксихлорохин. Хлорохин и гидроксихлорохин — синтетические формы хинина. Они препятствуют паразитарному метаболизму гемоглобина и повышают внутриклеточный рН.

Согласно приведенным ниже рекомендациям Центров по контролю заболевания и профилактики (Centers for Disease Control and Prevention, 2019), США, терапия зависит от вида Plasmodium, клинической стабильности, возраста пациента и региональной чувствительности к противомалярийным препаратам:

• неосложненные инфекции falciparum, P. malariae или P. knowlesi в регионах, чувствительных к хлорохину, — нагрузочная доза 600 мг хлорохина фосфата (для детей: 10 мг/кг массы тела), а затем 300 мг (для детей: 5 мг/кг массы тела) через 6; 24 и 48 ч; или нагрузочная доза гидроксихлорохина 620 мг (для детей: 10 мг/кг массы тела), а затем 310 мг (для детей: 5 мг/кг массы тела) через 6; 24 и 48 ч;
• неосложненные инфекции, вызванные falciparum, в устойчивых к хлорохину или неизвестных регионах — доксициклин 100 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (для детей 2,2 мг/кг массы тела каждые 12 ч), либо тетрациклин 250 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (дети: 25 мг/кг/сут, разделенные на 4 приема, в течение 7 дней) или клиндамицин 20 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема, в течение 7 дней (дети: 20 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема, в течение 7 дней); или мефлохин 684 мг (для детей: 13,7 мг/кг массы тела) нагрузочная доза с последующим введением 456 мг (для детей: 9,1 мг/кг массы тела) каждые 6–12 ч, всего 1250 мг (для детей: всего 25 мг/кг массы тела);
• неосложненные инфекции vivax или P. ovale в регионах, чувствительных к хлорохину, получают лечение хлорохином или гидроксихлорохином, как указано выше, ежедневно в течение 14 дней;
• неосложненные инфекции любых видов у беременных в регионах, чувствительных к хлорохину, рекомендовано лечить хлорохином или гидроксихлорохином, как указано выше (Buck E. et al., 2023).

Профилактика малярии

Профилактика малярии сосредоточена на борьбе с переносчиками болезни и заключается в предотвращении укусов комаров с помощью надкроватных сеток, пропитанных инсектицидами, обработки одежды перметрином и нанесения репелентов на кожу.

Медикаментозная профилактика

Профилактика хлорохином только в районах с чувствительной к хлорохину малярией: 300 мг перорально 1 раз в неделю.

Профилактика доксициклином проводится во всех эндемичных зонах: 100 мг перорально, 1 раз в сутки. Для детей в возрасте старше 8 лет: 2,2 мг/кг массы тела, до максимальной дозы 100 мг, перорально 1 раз в сутки. Противопоказан детям в возрасте младше 8 лет и беременным.

Медикаментозную профилактику хлорохином или доксициклином рекомендовано проводить за 1–2 нед до поездки в районы, эндемичные по малярии. Затем важно принимать хлорохин или доксициклин 1 раз в неделю в один и тот же день каждую неделю, находясь в эндемичных районах. Продолжать принимать хлорохин или доксициклин 1 раз в неделю еще 4 нед после выезда из эндемичных районов.

Вакцинация для детей, проживающих в странах Африки и других регионах с умеренной и высокой степенью передачи болезни

Всемирная организация здравоохранения рекомендует применять вакцину от малярии у детей — RTS, S/AS01 (рекомбинантная вакцина против малярии на белковой основе). Ее эффективность колеблется в пределах 5–50% (Всемирная организация здравоохранения).