Голубая склера

Голубая склера — это врожденная аномалия развития переднего сегмента глаза, которая проявляется изменением цвета белочной оболочки (в норме она белая, при этой аномалии приобретает синеватый оттенок).

Голубая склера может быть самостоятельным генетическим дефектом или признаком системных генетических заболеваний соединительной ткани.

Исторические данные

В профильной литературе первые описания изменения цвета белочной оболочки глаза человека появились в конце XIX в. Изначально исследователи рассматривали аномалию как косметический дефект, не требующий специального внимания. Однако в середине XX в. было установлено, что голубая окраска склеры часто коррелирует с количественными и качественными нарушениями соединительной ткани, в частности коллагена — основного белка, обеспечивающего прочность склерального каркаса. Несколько позже выявлены мутации генов COL1A и COL1A2 — причины дефекта коллагена I типа, истончения и повышенной прозрачности склеры.

Современное представление об аномалии: голубая склера — это не отложение пигмента, а оптический эффект, вызванный измененными физико-химическими свойствами коллагена и микроструктурой склеральной ткани. Ее рассматривают как важный диагностический маркер системных нарушений соединительной ткани.

Эпидемиология

Точных данных о распространенности аномалии в популяции не опубликовано. Из эпидемиологических особенностей:

• голубая склера является стабильным симптомом классических форм несовершенного остеогенеза, ее фиксируют у 50–80% пациентов;
• реже аномалия ассоциирована с другими коллагенопатиями:
  • синдромом Элерса — Данлоса (преимущественно при кифосколиотическом типе);
  • синдроме Марфана — выявляют в исключительных случаях, чаще при сочетанных дефектах синтеза коллагена;
  • дефектах синтеза коллагена, связанных с мутациями в генах LEPRE1, PPIB и др.;
• по мере взросления отмечают постепенное снижение интенсивности окраски: у новорожденных и детей раннего возраста «синюшность» склер выражена максимально, однако с возрастом вследствие естественного утолщения склеральной ткани и изменения ее биофизических параметров оттенок становится более нейтральным.

Этиология

Причины голубой склеры — генетические мутации, наиболее изученными из которых являются мутации в генах, кодирующих альфа-цепи коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2). Возможные результаты мутаций:

• количественный дефицит нормального коллагена I типа (гаплонедостаточность);
• синтез структурно аномального коллагена с нарушенными биомеханическими свойствами.

В 85–90% случаев выявляют аутосомно-доминантные мутации в COL1A1 или COL1A2, то есть для проявления голубой склеры достаточно одной копии мутантного гена. Аутосомно-рецессивные формы аномалии связаны с мутациями в генах, кодирующих белки, которые участвуют в посттрансляционной модификации и правильной укладке тройной спирали коллагена.

Патогенез

Ключевым в развитии аномалии является нарушение архитектуры склеральной ткани на уровне молекулярной организации коллагеновых волокон (таблица).

Классификация

В классификации аномалии учитывают 4 критерия, согласно которым ее подразделяют на несколько форм:

• этиология:
  • синдромальная — ассоциирована со следующей патологией:
    • несовершенным остеогенезом (Osteogenesis Imperfecta);
    • синдромом Элерса — Данлоса (преимущественно кифосколиотический (VI) тип);
    • синдромом Лойса — Дитца (как специфический маркер мутаций генов TGFBR1/2);
    • метаболической костной патологией (инфантильной и ювенильной формами гипофосфатазии);
    • синдромом хрупкой роговицы;
    • прочими редкими коллагенопатиями;
  • изолированная (идиопатическая) — семейная особенность без признаков системного вовлечения скелета или сердечно-сосудистой системы;
• интенсивность пигментации — степень окраски связана с выраженностью истончения склеральной ткани и трансмиссией пигмента подлежащей сосудистой оболочки:
  • слабовыраженная (I степень) — легкий опалесцирующий голубоватый оттенок, часто выявляемый только при боковом освещении;
  • умеренная (II степень) — четко визуализируемый небесно-голубой цвет;
  • выраженная (III степень) — интенсивная сине-стальная окраска, значительно затрудняющая биомикроскопию и оценку эписклерального сосудистого рисунка;
• топография и распределение:
  • диффузная — гомогенное окрашивание всей площади видимой белочной оболочки (характерно для системных генетических дефектов);
  • локализованная (очаговая):
    • секторальная — при локальном истончении;
    • перилимбальная — повышение интенсивности окраски в зоне лимба;
  • возрастная динамика:
    • физиологическая (транзиторная) — норма для новорожденных и недоношенных детей вследствие незрелости коллагеновых структур (обычно нивелируется к возрасту 6–12 мес);
    • стабильная — интенсивность окраски сохраняется на протяжении всей жизни (характерно для несовершенного остеогенеза I типа);
    • эволютивная (регрессирующая) — постепенное снижение интенсивности окраски по мере естественного утолщения склерального каркаса с возрастом.

Клинические проявления

Основным объективным симптомом аномалии является изменение оттенка склеры от нормального молочно-белого или фарфорового к различным вариантам синих оттенков, начиная с едва уловимого опалесцирующего голубого до насыщенного аспидно-серого или стального.

При физикальном осмотре важно учитывать следующие особенности:

• слабовыраженные формы сложно визуализировать при ярком прямом свете. Они отчетливо видны только при боковом или фокальном освещении щелевой лампой;
• интенсивность окраски редко бывает гомогенной. Зачастую наиболее выраженную синюшность выявляют в перилимбальной зоне, а также проекции прикрепления прямых мышц глаза, где склера физиологически тоньше. Часто отмечается асимметрия окраски между верхним и нижним сегментами, что коррелирует с локальными вариациями толщины и плотности склерального матрикса;
• в отличие от меланоза или невуса склеры, голубая склера характеризуется диффузностью и отсутствием четких границ пигментации, охватывая всю видимую поверхность глазного яблока;
• интенсивность окраски не всегда отражает степень системного поражения, поскольку существуют варианты с высокой выраженностью фенотипа и относительно мягким течением заболевания.

Субъективные симптомы

Жалобы пациентов при голубой склере в большинстве случаев носят психосоциальный характер и редко связаны с первичным физическим дискомфортом в области глаз. Основная масса обращений, особенно со стороны подростков и молодых взрослых, обусловлена наличием видимого косметического дефекта. Выраженность психологического дискомфорта не всегда имеет прямую корреляцию с объективной интенсивностью окраски: даже легкая опалесценция склер может восприниматься пациентом как значительное физическое отличие от окружающих.

В восприятии аномалии можно отследить определенную возрастную динамику:

• период новорожденности и младенчества (возраст 0–24 мес) — родители или педиатр отмечают «необычный цвет глаз» ребенка. Ключевым поводом для углубленного обследования часто становятся патологические переломы и деформации скелета;
• раннее детство (возраст 2–6 лет) — голубая склера остается случайной находкой. Основное внимание уделяется коморбидным состояниям: прогрессирующей тугоухости, нарушениям опорно-двигательного аппарата и др.;
• подростковый период (возраст 7–17 лет) — на первый план выходит психосоциальная дезадаптация. Выраженный косметический дефект провоцирует дисморфофобические расстройства, избегающее поведение и социальную изоляцию;
• взрослые пациенты (возраст 18+ лет) — интенсивность окраски часто снижается (регрессивный тип). Основные жалобы смещаются в сторону системных осложнений и вопросов репродуктивного планирования (риск передачи мутации).

При значительном истончении белочной оболочки и изменении биомеханических свойств глазного яблока могут возникать специфические жалобы:

• повышенная чувствительность — локальный дискомфорт при давлении на глаз, связанный со снижением резистентности склеральной ткани к механическому воздействию;
• астенопические жалобы — быстрая зрительная утомляемость и головная боль, связанная с аметропиями.

Объективные офтальмологические находки

Основные морфологические изменения переднего сегмента глаза:

• диффузное неравномерное изменение окраски склеры от белого к оттенкам голубого или синевато-серого;
• повышенная прозрачность ткани, которая облегчает визуализацию подлежащей сосудистой оболочки. В экваториальных областях могут отчетливо различаться красноватые сосуды хориоидеи;
• истончение оболочек — оценка толщины проводится методами ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) и оптической когерентной томографии (ОКТ) переднего сегмента;
• аномалии геометрии глаза:
  • миопия — удлинение переднезадней оси вследствие неспособности склеры противостоять внутриглазному давлению;
  • эктазии (редко) — локальные выпячивания склеры в зонах ее наибольшей деградации;
• расширение и извилистость сосудов, связанные с системным поражением соединительной ткани или компенсаторными реакциями. Характерны рецидивирующие субконъюнктивальные кровоизлияния, обусловленные хрупкостью сосудов или минимальной механической травмой;
• сопутствующие аномалии:
  • роговица — микрокорнеа или кератоконус;
  • радужка и хрусталик — гипоплазия стромы радужки, дистрофические изменения, катаракта или опалесценция хрусталика;
  • угол передней камеры — обычно остается нормальным, но при микрофтальмии возможно его сужение.

Нарушение зрения при голубой склере

Наиболее частое нарушение зрения у пациентов с голубой склерой — развитие миопии различной степени тяжести. Механизм ее возникновения связан с неспособностью ослабленной склеры противостоять внутриглазному давлению. В результате происходит прогрессирующее удлинение переднезадней оси глаза. Миопия может быть:

• врожденной (вследствие дезорганизации коллагена);
• приобретенной, развивающейся постепенно.

Степень аметропии варьирует от слабой (до −3,0 D) до высокой (−8,0 D и выше). Прогрессирование часто приходится на периоды интенсивного роста в детском возрасте, когда склера подвергается максимальным механическим нагрузкам.

У пациентов с системными поражениями соединительной ткани повышен риск развития кератоконуса — прогрессирующей дегенерации и конусовидной деформации роговицы. Патология может манифестировать уже в детском возрасте, провоцируя развитие астигматизма:

• регулярного — обычно хорошо корригируется очками;
• неправильного — необходимо применение жестких газопроницаемых линз.

В большинстве случаев периферическое зрение остается сохранным, однако при экстремальном удлинении оси глаза возможно его умеренное сужение. Некоторые пациенты сообщают о снижении остроты зрения в условиях низкой освещенности, что связано с влиянием высокой миопии на общую оптику глаза.

При проведении авторефрактометрии и скиаскопии часто выявляют высокие показатели миопии. При сопутствующем кератоконусе результаты авторефрактометра могут быть нестабильными вследствие переменчивой формы роговицы.

Клиническую картину голубой склеры могут дополнять симптомы сопутствующих офтальмологических заболеваний (врожденной катаракты, локальных помутнений роговицы, ретинальных аномалий и др.). В таких случаях диагностика должна быть направлена не только на подтверждение самого феномена голубой склеры, но и на выявление возможных структурных и функциональных нарушений органа зрения, поскольку именно сопутствующая патология в наибольшей степени определяет клинические проявления, тяжесть течения и зрительный прогноз.

Синдромальные особенности аномалии

При синдромальных формах голубая склера сочетается с системными проявлениями основного заболевания.

Несовершенный остеогенез

При классическом варианте несовершенного остеогенеза голубую склеру фиксируют у 50–80% пациентов. Другие возможные симптомы:

• патологическая хрупкость костей;
• предрасположенность к низкотравматичным переломам;
• задержка роста;
• прогрессирующие деформации скелета (кифосколиоз, вальгусная деформация конечностей);
• патологические изменения производных соединительной ткани (истончение эмали и нарушение развития зубов, синюшность кожи и ушных раковин, повышенная кровоточивость).

Синдром Элерса — Данлоса

Голубая склера характерна для определенных субтипов (классического, сосудистого и особенно кифосколиотического) синдрома. Ведущие признаки патологии:

• гиперэластичность и хрупкость кожи;
• формирование атипичных «папиросных» рубцов;
• склонность к развитию экхимозов при минимальном воздействии;
• выраженная гипермобильность суставов;
• в тяжелых случаях — спонтанные разрывы внутренних органов, грыжи и выраженный сколиоз.

Офтальмологический профиль пациентов:

• склеральные эктазии и крайне высокая хрупкость глазного яблока (особенно при сосудистом типе);
• кератоконус и прогрессирующая миопия;
• периферическая дистрофия сетчатки, склонность к геморрагиям и отслойкам.

Синдром Марфана

Голубая склера не является типичным проявлением синдрома Марфана (в медицинской литературе описаны единичные пациенты с таким сочетанием аномалий). Доминирующими офтальмологическими нарушениями при синдроме Марфана остаются:

• эктопия (подвывих) хрусталика, как правило, в верхне-наружном направлении;
• иридодонез;
• осевая миопия высокой степени.

Системный статус пациента характеризуется астеническим телосложением, арахнодактилией, деформацией грудной клетки и расширением корня аорты.

Редкие коллагенопатии и метаболические нарушения

Голубую склеру как симптом редких генетических дефектов диагностируют у пациентов с:

• врожденной гипофосфатазией — тяжелой деминерализацией костей и ранней потерей зубов;
• дефектами синтеза коллагена с различными комбинациями скелетных и офтальмологических аномалий в зависимости от конкретного генотипа;
• синдромом хрупкой роговицы.

Изолированная форма

Изолированную форму можно рассматривать как индивидуальную или семейную особенность строения соединительной ткани без функциональных нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата или сердечно-сосудистой системы. Нередко она является следствием мутаций с низкой экспрессивностью или мягких фенотипов коллагенопатий. Таким пациентам необходим длительный мониторинг для исключения отсроченной манифестации признаков системного поражения.

Диагностика

Этапы диагностического алгоритма:

• визуальная оценка окраски — оттенок может варьировать от светло-голубого до темно-синего в зависимости от степени истончения коллагеновых волокон. Интенсивность окраски часто асимметричная;
• биомикроскопия с использованием щелевой лампы:
  • зоны истончения склеральной ткани;
  • наличие участков деструкции;
  • вторичные сосудистые проявления (расширение эписклеральных сосудов);
  • возможное развитие стафилом или локальных эктазий;
• гониоскопия — проводят при наличии признаков повышенного внутриглазного давления или аномалий переднего сегмента;
• оценка биомеханики и рефракции — вследствие изменения эластичности склеральной оболочки и нарушения механических свойств оттока жидкости пациенту необходимо проведение регулярной тонометрии. Важно учитывать, что истончение оболочек может осложнять интерпретацию тонометрии. С помощью кератометрии и анализа рефракции часто выявляют осевую миопию и астигматизм, обусловленные деформацией глазного яблока;
• ультразвуковое исследование — используют преимущественно для оценки передне-задней оси и структуры заднего сегмента;
• ОКТ переднего сегмента (OCT-AS) — метод позволяет неинвазивно оценить толщину и структуру переднего сегмента;
• молекулярно-генетическая диагностика — при подозрении на системную патологию проводят секвенирование генов, ответственных за синтез коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2). Исследование позволяет подтвердить диагноз и определить конкретный тип мутации;
• денситометрия костной ткани — необходима для оценки минеральной плотности костей, особенно при подозрении на системный остеопороз или наличии переломов в анамнезе.

Дифференциальная диагностика

При проведении дифференциальной диагностики голубой склеры необходимо тщательно анализировать семейный анамнез (случаи ранних переломов, глухоты), данные о фармакотерапии и наличие признаков системного воспаления. Использование инструментальных методов исследования переднего сегмента склеры и кератотопографии позволяет объективизировать морфологические изменения и подтвердить врожденный характер патологии.

Следует исключить вторичное изменение цвета склеры, которое возникает под воздействием внешних или системных факторов, таких как:

• медикаментозная индукция — длительный прием препаратов тетрациклинового ряда (в частности миноциклина) может изменять оттенок белочной оболочки на серовато-голубой. В отличие от врожденных форм, механизм связан не с истончением ткани, а с отложением метаболитов препарата в коллагеновых структурах;
• системные аутоиммунные заболевания — могут сопровождаться некротизирующим склеритом. Прогрессирующая деструкция коллагена в таких случаях вызывает локальное или диффузное истончение оболочек (стафиломы), через которое визуализируется увеальный тракт;
• метаболические и висцеральные нарушения — изменение цвета склеры иногда фиксируют при хронической железодефицитной анемии, патологии печени и легких.

Лечение

Целями лечения голубой склеры являются:

• замедление дальнейшего истончения склеры;
• профилактика механических осложнений (например повышенной ломкости тканей глаза);
• максимальное сохранение зрительных функций.

Отдельно следует рассматривать терапию основного системного заболевания, направленную на коррекцию нарушений обмена коллагена в организме.

Хирургическая коррекция и укрепление склеры

Одним из наиболее радикальных методов лечения является склеропластика. Метод показан в случаях развития истинных стафилом, быстро прогрессирующей миопии, обусловленной растяжением оболочек, или при критическом снижении прочности глазного яблока, создающем риск перфорации. Хирургическое вмешательство заключается в трансплантации аллогенного соединительнотканного матрикса или ксеногенных материалов (амниотическая оболочка, дермальный матрикс и др.), на поверхность истонченной склеры. Операцию выполняют под микроскопом с использованием прецизионной техники. Трансплантат фиксируют узловыми швами, создавая дополнительный биологический и механический каркас. Хирургическая коррекция при голубой склере способствует укреплению пораженной зоны, препятствуя ее дальнейшему выпячиванию и растяжению.

Оптическая реабилитация и терапия осложнений

При функциональных нарушениях рефракции показана очковая коррекция. Ввиду частого сочетания миопии с астигматизмом пациентам необходима регулярная переоценка рефракции и обновление очков. При значительном снижении остроты зрения, особенно на фоне кератоконуса, рассматривают возможность применения газопроницаемых контактных линз специального дизайна, которые позволяют компенсировать неправильный астигматизм.

При наличии сопутствующей глаукомы обоснована топическая гипотензивная терапия:

• аналоги простагландинов (латанопрост 0,005%), блокаторы бета-адренорецепторов (тимолол 0,5%), ингибиторы карбоангидразы (дорзоламид 2%), альфа-2-адреномиметики (бримонидин 0,2%);
• хирургический этап — при неэффективности фармакотерапии используют лазерные методы (трабекулопластика, циклофотокоагуляция) или имплантацию дренажных устройств.

У пациентов с сопутствующим синдромом «сухого глаза», который обусловлен раздражением и деформацией поверхности, применяют слезозаменители на основе гиалуроновой кислоты или карбоксиметилцеллюлозы. В тяжелых случаях рекомендуют офтальмологическую эмульсию циклоспорина А (0,05%) 2 раза в сутки для купирования воспалительного компонента. В случаях активного воспаления (склерита) допускают краткосрочное применение топических стероидов (дексаметазона 0,1%) под строгим контролем внутриглазного давления.

Патогенетическое лечение и перспективные направления

Патогенетическая терапия направлена на коррекцию метаболических нарушений соединительной ткани и укрепление структурного матрикса органов-мишеней. Поскольку первичный дефект локализуется в генах, ответственных за синтез коллагена I типа, основная стратегия заключается в модификации процессов ремоделирования ткани:

• фармакологическая коррекция метаболизма костной и соединительной ткани — при несовершенном остеогенезе широко применяют бисфосфонаты, действие которых направлено на снижение костной резорбции, повышение минеральной плотности костной ткани и снижение частоты переломов. Следует подчеркнуть, что эти препараты рекомендованы для лечения скелетных проявлений заболевания и не обладают доказанным прямым влиянием на толщину или биомеханические свойства склеры;
• ингибирование сигнальных путей (трансформирующего фактора роста бета
  (Transforming Growth Factor beta — TGF-β) — при некоторых наследственных синдромах нарушения соединительной ткани обоснованы антагонисты рецепторов ангиотензина II с целью замедления дилатации аорты за счет воздействия на сигнальный путь TGF-β. Однако на сегодня отсутствуют доказательства их прямого влияния на состояние белочной оболочки или выраженность голубой окраски;
• заместительная и клеточная терапия — перспективным направлением является трансплантация мезенхимальных стволовых клеток. Этот метод оказывает положительное влияние на синтез внеклеточного матрикса и структурную поддержку тканей.

Осложнения

Возможные осложнения коллагенопатий, в том числе и голубой склеры:

• склеральные стафиломы — прогрессирующее истончение оболочек в сочетании с воздействием внутриглазного давления вызывают локальное выпячивание склеры. Осложнение может развиваться как стремительно (в течение месяцев), так и постепенно. Стафиломы грубо нарушают оптические свойства глаза, провоцируют развитие миопии высокой степени и создают риск необратимой потери зрения;
• вторичная глаукома — развивается вследствие анатомической деформации угла передней камеры и изменений в трабекулярной сети на фоне растяжения склеры. Без коррекции глаукома становится причиной атрофии зрительного нерва, сужения полей зрения и слепоты;
• прогрессирующая осевая миопия — хроническое растяжение склерального каркаса вызывает патологическое удлинение переднезадней оси глаза и изменение кривизны роговицы;
• хориоретинальная дистрофия — на фоне растяжения оболочек и хронической ишемии сосудистой оболочки развивается атрофия хориоидеи. Осложнение провоцирует дистрофические изменения сетчатки, повышает риск ее отслойки, снижает остроту сумеречного зрения;
• послеоперационные осложнения — хирургические вмешательства (склеропластика) сопряжены с рисками избыточного рубцевания, формирования фиброза и повторной дегенерации тканей. В редких случаях возможны инфекционные осложнения (склерит, эндофтальмит), предполагающие проведение агрессивной антибактериальной и противовоспалительной терапии.

Профилактика

Особенности состояния пациента с голубой склерой предусматривают использование активной превентивной стратегии для предотвращения инвалидизирующих офтальмологических осложнений.

Первичная профилактика основана на медико-генетическом консультировании семей с идентифицированными мутациями. Пренатальный скрининг позволяет оценить риски и своевременно выявить вероятность наследования заболевания у плода, что дает возможность родителям принять информированное решение о планировании беременности и подготовиться к раннему наблюдению и медицинскому сопровождению ребенка.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение травм глазного яблока. Пациентам показано ношение очков с ударопрочными поликарбонатными линзами и УФ-фильтрами. Рекомендуют исключить контактные виды спорта и прямое механическое воздействие на глаза.

Для своевременной коррекции офтальмологических последствий голубой склеры рекомендуют:

• регулярный контроль внутриглазного давления (каждые 6–12 мес);
• оценку состояния зрительного нерва;
• кератометрию.

Для снижения зрительных нагрузок необходимы:

• адаптивная эргономика рабочего места;
• качественное освещение;
• использование специализированных средств коррекции для работы на близком расстоянии.

Диспансерное наблюдение:

• при стабильном статусе расширенное обследование проводят ежегодно;
• при выявлении признаков прогрессирования или глаукомы интервалы между обследованиями сокращают до 3–6 мес.

Прогноз

Прогноз при голубой склере вариабелен:

• благоприятный — при легких формах без выраженного истончения оболочек, формирования стафилом и признаков гипертензии. При стабильном офтальмологическом статусе зрительные функции сохраняются в течение всей жизни;
• сомнительный (осторожный) — характерен для среднетяжелых форм, ассоциированных с прогрессирующей миопией и вторичной глаукомой. Своевременное начало гипотензивной терапии и выполнение склеропластики позволяют добиться стабилизации процесса у большинства пациентов;
• неблагоприятный — при тяжелых формах с ранней манифестацией глаукомы и крупными стафиломами. Несмотря на комбинированное лечение, у части пациентов происходит неуклонное ухудшение зрительных функций.

Помимо функциональных ограничений, значимую роль играет психологический аспект. Необычный цвет белочной оболочки у детей может вызывать социальный дискомфорт, при котором необходима профессиональная психологическая поддержка.