Этиология и патогенез

Гемолитические анемии (ГА) представляют собой разнообразную группу заболеваний, общей чертой которых является ускоренный и аномальный распад эритроцитов. Этот процесс, известный как гемолиз, может происходить как внутри сосудов, так и вне их, преимущественно в органах, таких как селезенка и печень. В результате преждевременной гибели эритроцитов уменьшается их общее количество в кровотоке, что приводит к анемии. Эта патология может иметь различные причины и механизмы, что делает ее лечение и диагностику сложной задачей в медицинской практике.

Наследственные ГА включают различные заболевания, которые могут быть обусловлены первичными внутриклеточными дефектами. Эти дефекты делятся на несколько основных категорий:

1. Дефекты клеточной мембраны:
   • наследственный сфероцитоз — заболевание, характеризующееся аномальной формой эритроцитов, которая обусловливает их усиленное разрушение в селезенке;
   • наследственный овалоцитоз (эллиптоцитоз) — состояние, при котором эритроциты имеют вытянутую, овальную форму, что также повышает их предрасположенность к гемолизу.
2. Энзимопатии:
   • недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-ФД) — нарушение, приводящее к уменьшению защиты эритроцитов от оксидативного повреждения;
   • дефицит пируваткиназы (ПК) — энзимная недостаточность, ухудшающая способность эритроцитов к выработке энергии, необходимой для поддержания их жизнедеятельности.
3. Гемоглобинопатии:
   • серповидно-клеточная анемия — наследственное заболевание, при котором аномальный гемоглобин (HbS) вызывает деформацию эритроцитов в форму серпа, что приводит к их повышенной ломкости и склонности к закупорке сосудов;
   • метгемоглобинемия — состояние, при котором гемоглобин теряет способность переносить кислород из-за окисления железа в его составе.
4. Талассемии:
   • заболевания, связанные с количественными нарушениями синтеза цепей глобина. Наиболее часто фиксируется нарушение синтеза бета-цепей гемоглобина (HbA), что приводит к анемии и увеличению разрушения эритроцитов.

При этих разнообразных формах наследственных гемолитических анемий требуется специализированный подход к диагностике и лечению, включая генетическую консультацию и, в некоторых случаях, трансфузии крови и даже трансплантацию костного мозга.

Приобретенные ГА характеризуются разрушением нормально функционирующих эритроцитов под воздействием внешних факторов. Основные виды приобретенных ГА включают следующие:

1. Иммунные ГА:
   • аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА):
     • с тепловыми антителами (Warm antibody autoimmune hemolytic anemia — WAIHA): могут быть идиопатическими или ассоциированными с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, хронический лимфолейкоз и неходжкинские лимфомы. Также могут возникать в результате несоответствия групп крови при переливании или трансплантации;
     • с холодовыми антителами: включают болезнь холодовых агглютининов (может быть идиопатической или возникать при инфекциях, например микоплазмозе), а также пароксизмальную холодовую гемоглобинурию;
     • смешанный вариант: наличие и тепловых, и холодовых антител;
     • медикаментозная АИГА: вызванная препаратами, такими как циклоспорин, такролимус, сульфасалазин;
   • аллоиммунные ГА:
     • посттрансфузионная гемолитическая реакция и гемолитическая болезнь новорожденных в результате иммунологической реакции на чужеродные эритроциты;
     • ГА после трансплантации органов или гемопоэтических клеток.

2. Неиммунные ГА:
   • микроангиопатические ГА: включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, где происходит механическое повреждение эритроцитов в результате патологических изменений в микроциркуляции;
   • воздействие химических и физических факторов: например отравление химическими веществами, лекарственными средствами (митомицин С, дапсон), укусы насекомых и змей, тяжелые ожоги;
   • гиперспленизм и пароксизмальная ночная гемоглобинурия, где происходит разрушение эритроцитов вследствие повышенной активности селезенки или специфического заболевания.

При этих заболеваниях требуются точная диагностика и индивидуальный подход к лечению, в зависимости от первопричины и механизма разрушения эритроцитов.

Клиническая картина

Наследственные ГА чаще всего диагностируются в детском или подростковом возрасте, тогда как аутоиммунные формы анемии преимущественно выявляют у взрослых и людей пожилого возраста. В случаях маловыраженного и длительного гемолиза клинические признаки анемии могут быть неочевидными до тех пор, пока уровень Hb не упадет ниже 8 г/дл или пока анемия не начнет быстро прогрессировать.

Симптомы анемии, такие как утомляемость, бледность и одышка, обычно становятся заметными только при значительном снижении уровня Hb. Желтуха, указывающая на интенсивный распад эритроцитов, может проявляться периодически, особенно в фазы обострения, но часто отсутствует у лиц с хроническим гемолизом. Увеличение селезенки и иногда печени, которое может сопровождаться усиленным распадом эритроцитов и перегрузкой железом, может вызывать подозрение на наличие системных заболеваний, таких как лимфопролиферативные или аутоиммунные расстройства. Темная окраска мочи, возникающая при тяжелом внутрисосудистом гемолизе, также является одним из потенциальных индикаторов заболевания.

Характерные клинические особенности некоторых форм ГА

Осложнения ГА и их клинические проявления

ГА могут приводить к ряду серьезных осложнений, при которых требуются внимательный мониторинг и своевременное лечение:

1. Гемолитические кризы:
   • симптомы включают острую боль в животе и/или пояснице, лихорадку с ознобом, темную мочу. Такие кризы могут также спровоцировать острое поражение почек, что усугубляет состояние пациента.
2. Апластические кризы:
   • часто вызваны инфекцией парвовирусом В19, особенно в контексте наследственных ГА. Эти кризы характеризуются внезапным и значительным снижением образования эритроцитов, что усугубляет анемию.
3. Венозная болезнь:
   • может развиваться как следствие гипербилирубинемии, при которой избыток билирубина в плазме крови приводит к образованию тромбов, ухудшая циркуляцию крови.
4. Дефицит фолиевой кислоты:
   • возникает из-за повышенного потребления фолиевой кислоты организмом для компенсации увеличенного разрушения эритроцитов. Это может привести к дополнительным нарушениям в производстве новых красных кровяных клеток.
5. Язвы кожи:
   • возникают в результате тромбоэмболических поражений микроциркуляторного русла, что приводит к нарушению кровоснабжения тканей и образованию трофических язв.
6. Перегрузка железом:
   • отмечается у пациентов с хроническими ГА, особенно если они подвергаются многократным переливаниям крови. Избыток железа может откладываться в различных органах, вызывая их функциональные нарушения.

Обзор наследственных ГА с акцентом на основные типы

1. Наследственный сфероцитоз:

• • это самая распространенная форма наследственной ГА в Северной Европе. Заболевание характеризуется наличием дефектов в структуре мембраны эритроцитов, что приводит к их повышенной хрупкости и склонности к гемолизу. Типичные проявления включают спленомегалию, а также периодические гемолитические и апластические кризы. Кроме того, у пациентов может развиться холелитиаз (образование камней в желчном пузыре) из-за избыточного высвобождения билирубина.

2. Дефицит Г-6-ФД:

• • этот дефицит является X-сцепленным заболеванием, поэтому чаще всего поражает мужчин. Острый гемолитический криз может быть вызван приемом определенных лекарственных средств (например хлорохин, сульфаниламиды, котримоксазол), употреблением некоторых продуктов (как семена бобовых) или воздействием стрессовых факторов, включая инфекции. Типичные симптомы включают внезапную желтуху, потемнение мочи и боль в животе.

3. Дефицит ПК:

• • это вторая по распространенности наследственная ГА в Северной Европе. Заболевание может проявляться во взрослом возрасте и часто характеризуется периодами стабилизации благодаря компенсаторным механизмам организма. Однако острые инфекции, стресс или беременность могут вызвать обострения.

4. Талассемия — это генетическое заболевание крови, характеризующееся нарушением синтеза Hb. Основные проявления:

• • увеличение селезенки: обычно отмечается у пациентов с талассемией из-за усиленной работы органа для фильтрации дефектных эритроцитов;
  • тяжелая форма ГА: диагностируется преимущественно у пациентов с гомозиготной формой заболевания, когда оба гена, наследуемые от родителей, содержат мутации;
  • ранняя манифестация: заболевание обычно проявляется в возрасте младше 1 года, что делает раннюю диагностику и лечение критически важными для управления состоянием.

5. Серповидноклеточная анемия: это еще одно генетическое заболевание крови, при котором нормальный Hb заменяется аномальным, вызывающим деформацию эритроцитов в форму серпа. Основные проявления включают такие:

• • желтуха и холелитиаз: обусловлены повышенным распадом эритроцитов и накоплением билирубина;
  • задержка роста и развития: у детей с серповидноклеточной анемией часто наблюдается задержка в физическом и иногда умственном развитии;
  • кардиомегалия: увеличение размеров сердца, вызванное усиленной работой насоса для поддержания кровообращения;
  • эмболия и ишемия тканей: частые болевые кризы, особенно в кистях рук и стопах, являются типичными и ранними признаками. Эмболии внутренних органов могут приводить к серьезным осложнениям, включая острый торакальный синдром;
  • спленомегалия, язвы и приапизм: другие серьезные осложнения, включающие увеличение селезенки, язвы на коже и приапизм;
  • хроническая болезнь почек: обычное последствие длительного течения болезни.

6. WAIHA:

• • это наиболее частая форма приобретенной ГА. Заболевание может сопровождаться симптомами основного заболевания, такими как системные или иммунные расстройства, усугубляющие анемический процесс. Часто требуется комплексное лечение, направленное как на устранение симптомов анемии, так и на контроль основного заболевания.

7. Болезнь холодовой агглютинации (БХА):

• • гемолиз при БХА может обостряться под воздействием холода, инфекций, травм или хирургических вмешательств. Характерные симптомы включают акроцианоз, который проявляется багровым окрашиванием дистальных частей тела, сетчатое ливедо, а также боль при глотании холодной пищи и напитков. Обострения часто проходят после согревания тела.

8. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия:

• • эта форма заболевания активируется после воздействия холода и может проявляться острой болью в спине, нижних конечностях и животе, ознобом и лихорадкой. Первая порция мочи после приступа часто окрашена в красный или красно-коричневый цвет, что указывает на активный гемолиз.

9. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия:

• • проявляется чередой гемолитических и апластических кризов, спровоцированных инфекциями, стрессом или физической нагрузкой. Темная моча ночью или утром является типичным симптомом. У около 50% пациентов отмечаются тромбозы, особенно в нетипичных местах. Сопутствующие симптомы, связанные с апластической анемией или миелодиспластическим синдромом (МДС), включают кровотечения и повышенную склонность к инфекциям.

При этих разнообразных формах ГА требуется индивидуальный подход к диагностике и лечению, учитывая их особенности и потенциальную связь с другими заболеваниями. Важно регулярно мониторировать состояние пациентов для предотвращения серьезных осложнений и поддержания качества жизни.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Общий анализ крови (ОАК) играет ключевую роль в диагностике гемолитических анемий, предоставляя важные данные о морфологии и типах эритроцитов, а также их количественных показателях:

1. Тип анемии:
   • нормоцитарная и нормохромная анемия: типична для многих форм ГА, где размер и цветность эритроцитов остаются в пределах нормы;
   • макроцитарная анемия: возникает в результате ретикулоцитоза, когда молодые эритроциты (ретикулоциты) в большом количестве поступают в кровоток;
   • микроцитарная гипохромная анемия: характерна для талассемии, где эритроциты меньше нормального размера и содержат меньше гемоглобина.
2. Ретикулоциты:
   • повышенное количество ретикулоцитов указывает на активизацию костного мозга в ответ на гемолиз, хотя в некоторых случаях (например при миелодиспластическом синдроме) их число может быть снижено из-за нарушения кроветворения.
3. Морфологические изменения эритроцитов:
   • сфероциты и повышенная средняя концентрация (насыщенность) гемоглобина в эритроците (MCHC): отмечаются при сфероцитозе и AИГA;
   • тельца Гейнца: фиксируются при дефиците Г-6-ФД и метгемоглобинемии;
   • серповидные эритроциты и тельца Хауэла — Жолли: характерны для серповидноклеточной анемии;
   • эхиноциты: фиксируются при дефиците ПК;
   • шизоциты (фрагменты эритроцитов): типичны для микроангиопатических ГА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром.
4. Эритробласты:
   • наличие эритробластов в периферической крови указывает на тяжелую форму анемии, при которой костный мозг активно пытается компенсировать дефицит красных кровяных телец.

Расширенный анализ крови для диагностики гемолитических анемий

Для более точной диагностики ГА используются специализированные лабораторные тесты, с помощью которых возможно оценить активность процессов гемолиза и состояние костного мозга:

1. Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ):
   • повышенная активность ЛДГ в крови часто отмечается при ГА, так как этот фермент высвобождается из разрушающихся эритроцитов. Высокие уровни ЛДГ могут указывать на активный гемолиз.
2. Уровень гаптоглобина:
   • гаптоглобин — это белок, который связывает свободный гемоглобин, высвобождаемый из разрушенных эритроцитов. При ГА его уровень обычно снижен или не определяем из-за его потребления. Однако его нормальная или повышенная концентрация не всегда исключают гемолиз, особенно при сопутствующем воспалении или заболеваниях печени.
3. Уровень билирубина:
   • при ГА типично повышение уровня косвенного (неконъюгированного) билирубина в плазме крови, что является результатом интенсивного распада эритроцитов. Прямой билирубин обычно составляет менее 25% от общего уровня билирубина, что помогает отличить ГА от желчных застоев или нарушений выработки билирубина печенью.
4. Осмотическая резистентность эритроцитов:
   • этот тест измеряет способность эритроцитов выдерживать гипотонические растворы, что позволяет оценить их стабильность и механическую устойчивость. Сниженная осмотическая резистентность часто выявляется при наследственном сфероцитозе и других ГА, где отмечается сфероцитоз.

Анализ мочи при диагностике гемолитических анемий

Анализ мочи является важным инструментом в оценке гемолитических процессов в организме, особенно при подозрении на внутрисосудистый гемолиз. Ключевые параметры, на которые обращают внимание в ходе исследования, следующие:

1. Уробилиноген:
   • при ГА отмечается повышенная экскреция уробилиногена. Уробилиноген образуется из билирубина в кишечнике и часть его всасывается обратно в кровь, откуда может выделяться с мочой. Повышение его уровня в моче указывает на интенсификацию распада гемоглобина.
2. Гемоглобинурия:
   • наличие гемоглобина в моче (гемоглобинурия) прямо указывает на внутрисосудистый гемолиз, когда гемоглобин из разрушенных эритроцитов высвобождается прямо в кровоток, пересыщает связывающую способность гаптоглобина и фильтруется почками в мочу.
3. Темный цвет мочи:
   • темная моча часто связана с гемоглобинурией и может быть признаком серьезного внутрисосудистого гемолиза. Такой цвет мочи может также указывать на наличие других продуктов распада крови, таких как метгемоглобин.

Эти показатели помогают врачу не только подтвердить факт гемолиза, но и оценить его интенсивность и возможные последствия для почечной функции. Важно учитывать результаты анализа мочи в контексте других лабораторных данных для комплексной оценки состояния пациента.

Специализированные лабораторные исследования для диагностики различных форм ГА

Для точной диагностики и отличия одной формы ГА от другой применяются специфические диагностические тесты, каждый из которых нацелен на выявление определенных нарушений в структуре или функции эритроцитов:

1. Наследственный сфероцитоз:
   • тест с подкисленным раствором глицерина (AGLT) и тест на криогемолиз: эти тесты помогают идентифицировать сфероциты путем оценки их устойчивости к гипотоническим растворам и холоду;
   • тест связывания эозин-5-малеимида (ЭMA): служит для оценки интегральности мембранных белков эритроцитов, нарушение которой характерно для сфероцитоза.
2. Дефицит Г-6-ФДГ:
   • тест на активность Г-6-ФД эритроцитов: при гемолитическом кризе активность фермента может временно снизиться, что может привести к ложноотрицательным результатам. Важно учитывать этот факт при интерпретации результатов.
3. Дефицит ПК:
   • измерение активности ПК в эритроцитах и анализ мутаций гена ПК: с помощью этих исследований возможно подтвердить наличие дефицита, что критично для выбора стратегии лечения.
4. β-Талассемия:
   • электрофорез Hb: при β-талассемии отмечается повышение уровней HbA2 и HbF, что помогает отличить эту форму анемии от других видов.
5. Серповидноклеточная анемия:
   • электрофорез Hb: с помощью этого метода возможно выявить отсутствие нормального HbA и повышение уровней HbS и HbF, что является ключевым диагностическим критерием серповидноклеточной анемии.

Диагностика и лабораторные тесты для WAIHA, БХА и ПХГ

1. WAIHA:
   • прямой антиглобулиновый тест (ПАТ): основной диагностический тест для WAIHA, который обычно положителен с антителами анти-IgG или анти-C3d. Эти антитела проявляют максимальную активность при температуре 37 °C;
   • дополнительные исследования: включают антинуклеарные антитела и иммунофенотипирование периферической крови для выявления возможных основных заболеваний, приводящих к развитию WAIHA.
2. БХА:
   • ПАТ с комплементом: положителен, что указывает на наличие агглютинирующих антител;
   • микроскопия мазка крови: видимая агглютинация форменных элементов крови, способствует подтверждению диагноза;
   • псевдоповышение MCHC и средний объем эритроцита (MCV): это происходит из-за прохождения склеенных эритроцитов через щель в гематологическом анализаторе;
   • исследование на наличие моноклонального белка: в некоторых случаях необходимо определение клонов В-клеток в костном мозге, продуцирующих IgM.
3. ПХГ:
   • прямой антиглобулиновый тест с C3d: обычно положителен при ПХГ, что указывает на наличие специфических комплементсвязывающих антител;
   • проба Доната — Ландштейнера: этот тест является ключевым для подтверждения диагноза ПХГ, так как он демонстрирует разрушение эритроцитов в холоде с последующим их гемолизом при повторном нагревании.

Диагностика ПНГ с помощью проточной цитометрии

ПНГ — это редкое заболевание, обусловленное приобретенной мутацией в клетках костного мозга. Это приводит к дефекту в анкерных белках гликозилфосфатидилинозитола (GPI), что делает клетки крови чрезмерно чувствительными к комплементу. Основные методы диагностики ПНГ с помощью проточной цитометрии включают следующее:

1. Отсутствие экспрессии GPI-анкерных белков:
   • исследование проводится на нескольких линиях клеток, включая лейкоциты и эритроциты. Отсутствие этих белков указывает на потенциальное наличие ПНГ, поскольку белки GPI необходимы для прикрепления некоторых важных белков к клеточной поверхности.
2. Метод оценки связывания аэролизина, конъюгированного с флуоресцентным красителем (FLAER):
   • FLAER эффективно связывается с GPI-анкерными молекулами на клеточной поверхности. Непосредственное связывание FLAER с лейкоцитами и эритроцитами позволяет выявить дефицит GPI, что подтверждает диагноз ПНГ. Этот метод считается чрезвычайно чувствительным и специфическим для диагностики ПНГ.

С помощью этой техники проточной цитометрии возможно не только точно диагностировать ПНГ, но и оценить степень поражения различных линий кроветворных клеток. Это критически важно для планирования лечения и мониторинга ответа на терапию, так как заболевание может серьезно повлиять на качество жизни пациентов.

Диагностические процедуры для оценки костного мозга и абдоминальных структур при подозрении на ГА

1. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга:
   • эти процедуры являются ключевыми для оценки состояния костного мозга, особенно при заболеваниях, влияющих на кроветворение. Повышенный уровень эритропоэза, выявленный в ходе биопсии, указывает на активизацию процесса производства эритроцитов. Это может быть реакцией на хронический гемолиз, при котором организм пытается компенсировать потерю эритроцитов увеличением их производства.
2. Визуализационные исследования:
   • ультразвуковое исследование (УЗИ): используется для оценки состояния внутренних органов. Увеличение селезенки часто отмечается при ГА, поскольку селезенка активно участвует в фильтрации и уничтожении дефектных эритроцитов. Это увеличение может служить индикатором активного или хронического гемолиза;
   • холелитиаз: наличие желчных камней (холелитиаз) также может быть выявлено во время УЗИ. Холелитиаз часто ассоциируется с ГА из-за увеличенной продукции и выведения билирубина, продукта распада гемоглобина, что приводит к образованию желчных камней.

Эти методы диагностики важны для полного понимания природы и степени заболевания, позволяя врачам разработать наиболее эффективный план лечения.

Диагностические критерии

Диагностические критерии ГА

Диагностика ГА включает комплексное изучение лабораторных показателей, с помощью которых возможно подтвердить наличие ускоренного распада эритроцитов. Основные диагностические критерии следующие:

1. Анемия различной степени:
   • обычно анемия при гемолизе нормоцитарная и нормохромная, то есть эритроциты нормального размера и содержат стандартное количество гемоглобина. Это указывает на то, что костный мозг компенсаторно увеличивает производство эритроцитов, пытаясь заменить потерянные клетки.
2. Повышенный уровень ЛДГ:
   • ЛДГ является ферментом, который высвобождается из поврежденных клеток, включая эритроциты. Повышенные уровни ЛДГ в крови указывают на активный процесс разрушения клеток.
3. Снижение уровня гаптоглобина в плазме крови:
   • гаптоглобин связывает свободный гемоглобин, высвобождающийся из разрушенных эритроцитов. При гемолитических анемиях его уровень снижается из-за истощения запасов в результате повышенного захвата и удаления комплексов гаптоглобин-гемоглобин.
4. Повышение уровня непрямого билирубина в плазме крови:
   • непрямой билирубин образуется в результате распада гемоглобина. Повышение его уровня указывает на увеличенный распад эритроцитов и является важным показателем гемолитической активности.
5. Увеличение количества ретикулоцитов:
   • ретикулоциты — это молодые эритроциты, только что вышедшие из костного мозга. Их повышенное количество в периферической крови является признаком того, что костный мозг пытается компенсировать потерю эритроцитов путем усиленного их производства.

Эти критерии позволяют врачам не только диагностировать ГА, но и оценить ее тяжесть и потенциальные причины, что критически важно для выбора адекватной стратегии лечения.

Лечение

Совместные рекомендации для ГА

Общие рекомендации по управлению ГА

1. Вторичная ГА:
   • лечение основного заболевания: приоритет в управлении вторичной ГА — это идентификация и лечение основной причины заболевания;
   • отмена лекарственных средств: прекратить прием препаратов, которые могут вызвать гемолиз, в качестве меры предосторожности и для предотвращения дальнейших осложнений.
2. Трансфузия эритроцитарной массы:
   • только при необходимости: трансфузии следует проводить только в случаях критической необходимости, когда другие методы лечения неэффективны или когда при развитии анемии фиксируется угроза жизни пациента.
3. Хроническая ГА:
   • прием фолиевой кислоты: длительная сапплементация фолиевой кислотой (1 мг/сут) рекомендуется для поддержания нормального эритропоэза;
   • пополнение запасов железа: проводится только после лабораторного подтверждения дефицита железа. В большинстве случаев добавление железа противопоказано из-за риска его избыточного накопления;
   • спленэктомия: рассматривается в случаях тяжелых наследственных форм ГА (например сфероцитоз, дефицит Г-6-ФД) и для состояний, устойчивых к стандартной терапии, таких как ГА с тепловыми антителами.
4. Специальные случаи гемолитической анемии:
   • тромбопрофилактика: для пациентов с AИГA, ПНГ, серповидноклеточной анемией и другими формами ГА, особенно при наличии факторов риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая госпитализацию. Очень важна профилактика тромбозов, так как гемолиз может повышать риск их возникновения.

Эти рекомендации должны быть адаптированы к конкретным обстоятельствам каждого случая, учитывая индивидуальные особенности пациента и ход заболевания. Важно регулярно проводить мониторинг состояния пациента и корректировать лечение в зависимости от его эффективности и наличия побочных эффектов.

Специфическое лечение отдельных форм ГА

Лечение WAIHA

1. Первая линия лечения:

• • глюкокортикоиды (ГК): начинать с преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут перорально. Эффективность лечения обычно наступает в течение 1–3 нед. После стабилизации уровня Hb постепенно снижать дозу на протяжении 2–3 нед до минимально эффективной, которая поддерживает ремиссию. Отмену ГК рассматривать после достижения стабильной ремиссии в течение минимум 3 мес. Прекращать применение ГК, если отсутствует ответ на лечение через 3 нед.

2. Вторая линия лечения (при неэффективности или непереносимости ГК):

• • ритуксимаб: применять ритуксимаб в дозе 375 мг/м² внутривенно (в/в), с интервалом в 1 нед, всего 4 дозы. Ритуксимаб часто рекомендуют как альтернативу при резистентности к ГК, в случаях рецидивов или при необходимости снижения дозы ГК.

3. Третья линия лечения:

• • иммуносупрессивные препараты: к таким препаратам относятся азатиоприн (100–150 мг/сут перорально), циклофосфамид (100 мг/сут перорально или 500–700 мг/сут в/в каждые 3–4 нед), циклоспорин (начальная доза 5–10 мг/кг/сут перорально), микофенолат мофетил (начальная доза 0,5–1,0 г/сут перорально);
  • спленэктомия: показана при устойчивом течении заболевания, эффективна в 60–70% случаев. Необходимы тщательная подготовка и последующий контроль состояния пациента при асплении (отсутствие селезенки).

Стратегии лечения в сложных случаях ГА

Для пациентов с ГА, которые не реагируют на стандартную терапию или переносят спленэктомию, могут быть рекомендованы альтернативные методы лечения:

1. Непрерывное лечение низкими дозами преднизона:
   • продолжительное применение низких доз преднизона может помочь поддерживать стабильное состояние у пациентов, позволяя контролировать симптомы без значительных побочных эффектов.
2. Даназол:
   • применение даназола, стероидного иммуномодулятора, в комбинации с преднизоном может быть эффективным. Начальная доза обычно составляет 600–800 мг/сут перорально. Даназол способствует уменьшению потребности в ГК и поддерживает ремиссию.
3. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ):
   • ВВИГ возможно применять в тяжелых случаях, особенно у пациентов, резистентных к ГК или для тех, у кого не наступило улучшение после спленэктомии. Доза может варьировать, но часто применяют 1 г/кг массы тела в течение 2 дней или 2 г/кг массы тела в один день. ВВИГ могут быть необходимы для быстрого контроля гемолиза.
4. Плазмаферез:
   • плазмаферез может быть рассмотрен в случаях острых гемолитических кризов или тяжелой формы анемии, угрожающей жизни. С помощью этого метода возможно удалять антитела и другие патологические компоненты крови, уменьшая выраженность симптомов.
5. Профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ):
   • после спленэктомии рекомендуется профилактическое применение НМГ для предотвращения тромбоэмболических осложнений, особенно в условиях повышенного риска.

При применении этих методов лечения требуются индивидуальный подход и тщательный мониторинг со стороны врачей, чтобы оптимизировать результаты и минимизировать риски для пациентов. Все лечебные стратегии должны учитывать как общее состояние здоровья пациента, так и его реакцию на предыдущие методы лечения.

Управление и лечение БХА

Основные рекомендации:

1. Профилактика переохлаждения: в большинстве случаев основной мерой является избегание холода. Рекомендуется носить теплую одежду и использовать согревающие меры для предотвращения активации гемолиза.
2. Подогрев трансфузионных материалов: необходимо подогревать эритроцитарные массы и растворы перед внутривенным введением, чтобы избежать индуцирования гемолиза.
3. Избегать переливания крови с высоким содержанием компонентов комплемента: это включает свежезамороженную плазму и тромбоцитарную массу, которые могут приводить к активации гемолиза.

Терапевтические подходы:

1. Ритуксимаб и бендамустин: в тяжелых случаях может быть применена комбинированная терапия ритуксимабом (375 мг/м² в 1-й день цикла) и бендамустином (90 мг/м² в первые 2-а дня цикла) в течение 4 циклов каждые 28 дней.
2. Ритуксимаб в монотерапии: в случае неподходящих условий для комбинированной терапии ритуксимаб можно применять самостоятельно с 4-разовым введением дозы 375 мг/м² на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день.
3. Цитостатическая терапия: при неэффективности ритуксимаба можно применять циклофосфамид (100 мг/сут перорально) или хлорамбуцил в монотерапии или в комбинации с ГК.

Дополнительные меры:

1. ГК в тяжелых случаях: возможное применение ГК при тяжелом гемолизе, особенно в контексте инфекционного мононуклеоза или инфекции, вызванной Mycoplasma pneumoniae.
2. Плазмаферез: в срочных случаях для немедленного снижения титра антител.
3. Тромбопрофилактика: рассмотрение профилактики тромбообразования в периоды обострения или при наличии дополнительных факторов риска.
4. Спленэктомия и прочие меры: обычно не рекомендуются, так как менее эффективны, за исключением смешанного варианта AИГA.

С помощью этих рекомендаций возможно управлять и лечить БХА, адаптированные под индивидуальные потребности и условия каждого пациента для минимизации рисков и максимизации эффективности лечения.

Управление β-талассемией и серповидноклеточной анемией

1. β-Талассемия:
   • трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алоТГСК): в тяжелых случаях β-талассемии рассматривается алоТГСК как потенциальное лечение, с помощью которого возможно обеспечить долгосрочную или постоянную ремиссию. Это особенно актуально для пациентов с тяжелыми формами, у которых при регулярной трансфузии крови и хелатной терапии не обеспечивается адекватное управление заболеванием.
2. Серповидноклеточная анемия:
   • симптоматическое лечение: основа управления состоянием включает гидратацию, применение анальгетиков для управления болью и антикоагулянты для предотвращения тромбоэмболических осложнений;
   • трансфузии эритроцитарной массы: проводятся с целью разведения концентрации гемоглобина S до ≤30%, что способствует снижению риска осложнений, таких как вазоокклюзивные кризы;
   • гидроксимочевина: эффективно применяется для уменьшения выраженности частоты болевых кризов и улучшения качества жизни пациентов. Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг/сут;
   • трансплантация алоТГСК: этот метод рассматривается в отдельных случаях, особенно когда стандартные методы лечения неэффективны или когда речь идет о жизнеугрожающих состояниях. Трансплантация может предложить потенциал для долгосрочного улучшения или излечения.

Лечение ПНГ

ПНГ — это редкое заболевание, связанное с приобретенной мутацией, влияющей на анкерные белки гликозилфосфатидилинозитола (GPI), что приводит к повышению чувствительности клеток к комплементу и внутрисосудистому гемолизу. Подход к лечению зависит от тяжести и формы заболевания:

1. Лечение классической формы ПНГ:
   • основная терапия: экулизумаб и равулизумаб, ингибиторы комплемента, являются лекарственными средствами первой линии, с помощью которых эффективно контролируется гемолиз и предотвращаются осложнения;
   • трансплантация алоТГСК: это единственный метод, с помощью которого повышаются шансы на полное выздоровление путем эрадикации ПНГ-клона.
2. Профилактика тромботических осложнений:
   • первичная профилактика: применение гепарина в периоды повышенного риска тромбообразования;
   • вторичная профилактика: применение антагонистов витамина К для контроля и предотвращения тромбозов.
3. Управление гемолизом:
   • преднизон: в периоды активного гемолиза может быть рассмотрено применение преднизона в дозе 40–60 мг/сут перорально для контроля воспаления и гемолиза;
   • даназол: у больных с анемией средней или тяжелой степени может быть рассмотрено лечение даназолом в дозе 200–600 мг/сут, разделенных на несколько приемов, для стимуляции эритропоэза.
4. Управление неклассическими случаями:
   • в случаях, когда ПНГ сопровождается синдромом недостаточности костного мозга, тактика лечения должна быть адаптирована с учетом основного состояния.