Болезнь Гровера

Определение

Болезнь Гровера (транзиторный акантолитический дерматоз) — это доброкачественная папуловезикулярная зудящая сыпь, преимущественно локализующуюся на туловище и конечностях (Moodie D. et al., 2024).

Приобретенный папулезный дерматоз впервые был описан Ральфом Гровером (Ralph Grover) в 1970 г. Первоначально заболевание было охарактеризовано как транзиторное состояние, но в последующих результатах исследования установлено, что оно может длиться несколько месяцев или рецидивировать (Haniff S. et al., 2023).

Точные показатели распространенности патологии остаются неизвестными, однако предполагается, что реальные показатели занижены, поскольку заболевание нередко ошибочно принимают за другие дерматологические состояния.

Болезнь Гровера преимущественно диагностируют у мужчин европеоидной расы среднего возраста. Соотношение мужчин и женщин варьирует в пределах 3:1–7:1. Болезнь также диагностируют среди латиноамериканцев и пациентов с темной кожей (Nedelcu R. et al., 2024).

Причины болезни Гровера

Несмотря на давнее описание болезни Гровера и накопленные данные о ее клинических проявлениях, этиология и патофизиология заболевания остаются недостаточно изученными.

Возможные триггеры заболевания:

• повышенное потоотделение;
• воздействие жары;
• солнечная инсоляция;
• ионизирующее излучение;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• длительный постельный режим;
• трансплантация твердых органов (Haniff S. et al., 2023).

Болезнь Гровера чаще диагностируют у пациентов с атопическим дерматитом. Согласно результатам исследований, развитие кожных поражений связано с индивидуально специфическими нейровегетативными реакциями на холинергические и адренергические стимулы, так как потоотделение регулируется центральной и автономной нервной системой.

Одной из первых теорий развития болезни Гровера считалось предположение о закупорке поврежденных внутриэпидермальных эккриновых протоков, приводящей к просачиванию компонентов пота в эпидермис и индукции акантолиза. Однако эта концепция была опровергнута, поскольку:

• с помощью гистологических и иммуногистохимических исследований не было диагностировано связи между зонами акантолиза и элементами эккринового аппарата;
• при болезни Гровера акральные области (наиболее богатые эккриновыми железами), как правило, остаются интактными.

Ряд авторов рассматривают болезнь Гровера как проявление нарушения эпидермального барьера, а не следствие прямого эпидермального повреждения. Роль первичного фактора заболевания может играть значительный ксероз — выраженная сухость кожи, которая делает эпидермис более хрупким и склонным к акантолизу.

Согласно результатам исследований, в акантолитических и периакантолитических зонах, а также вокруг них повышена экспрессия клаудина-4 (CLDN4). Напротив, в интактной коже экспрессия CLDN4 нормальная, слабая или умеренная.

При линейной форме болезни Гровера (когда элементы сыпи возникают по линиям Блашко) существует гипотеза, что в эпидермисе могут отмечаться аномальные кератиноцитарные клоны, сформировавшиеся еще во время эмбрионального развития. Это делает возможным локализованное проявление акантолиза при специфической комбинации эндогенных и экзогенных факторов.

Кроме того, возможной причиной болезни Гровера считают снижение активности сигнального пути SRF / MRTF (serum response factor / myocardin-related transcription factor). Эти изменения отсутствуют при других воспалительных дерматозах, таких как псориаз и атопический дерматит.

Возникновение случаев болезни Гровера у пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек (anti-CTLA-4), и повышение уровня интерлейкина (IL)-4 у этих пациентов привели к гипотезе о роли воспаления 2-го типа в патогенезе заболевания. Эту гипотезу поддерживают успешные данные применения дупилумаба, ингибирующего сигнальные пути IL-4 и IL-13, при рефрактерной болезни Гровера. С учетом того что возрастные изменения иммунной системы сопровождаются смещением баланса Th2 / Th2 в сторону Th2-ответа, с помощью вышеуказанной модели возможно объяснить и возрастную предрасположенность к заболеванию.

Болезнь Гровера также описана при применении цетуксимаба, анастрозола, ингибиторов BRAF и некоторых антимикробных препаратов. Их роль остается предметом изучения.

В недавнем исследовании у 80% пациентов с болезнью Гровера выявлены соматические повреждающие однонуклеотидные варианты в гене ATP2A2. Большинство мутаций имели подпись УФ-индуцированного мутагенеза (C>T или G>A), что указывает на возможную роль ультрафиолетового излучения в патогенезе заболевания.

ATP2A2 кодирует кальциевый насос SERCA2, участвующий в поддержании внутриклеточного кальциевого гомеостаза. Нарушение его функции приводит к акантолизу и апоптозу кератиноцитов через дефекты синтеза, транспорта и фолдинга десмосомных белков, а также аномальную экспрессию цитокератинов.

Отдельные случаи болезни Гровера могут представлять собой мозаичные формы болезни Дарье — Уайта, что объясняет перекрытие клинических и гистологических проявлений (Nedelcu R. et al., 2024).

Симптомы болезни Гровера

Болезнь Гровера характеризуется внезапным развитием cыпи на туловище с возможным последующим ее распространением на конечности. Сыпь часто сопровождается интенсивным зудом и проявляется в форме эритематозных и кератотических папул, папуловезикулярных или папулосквамозных бляшек, которые могут эрозироваться или покрываться коркой (Haniff S. et al., 2023).

Реже сыпь появляется на шее (21%), лице и волосистой части головы (17%), подмышечной области (4%) и слизистых оболочках (1%). Распространение сыпи за пределы туловища классифицируется как обширная форма болезни Гровера, а вовлечение хотя бы одной анатомической зоны, не относящейся к туловищу, — как атипичная форма болезни Гровера (Sousou J.M. et al., 2022).

Как дерматологические проявления болезни Гровера были также зафиксированы акнеформные, везикулярные, пустулезные и редко — буллезные поражения, а также необычное распределение, включая одностороннюю или зостериформную сыпь. Поражения могут разрешаться с поствоспалительной пигментацией. Системных симптомов при болезни Гровера не фиксируется, но поражения в полости рта могут проявляться в виде незначительно болезненных афт.

Поражения кожи сопровождаются зудом различной степени тяжести — от легкого до тяжелого. У пациентов со значительно выраженным зудом обычно развиваются множественные, распространенные поражения, охватывающие шею, плечи, туловище, руки и ноги (Brihan I. et al., 2021).

Несмотря на историческое название «транзиторный акантолитический дерматоз», заболевание включает 3 клинические формы:

• транзиторную эруптивную;
• персистирующую зудящую;
• хроническую бессимптомную.

Длительность заболевания коррелирует с возрастом. У пациентов пожилого возраста чаще диагностируют более обширные и длительно сохраняющиеся поражения (Nedelcu R. et al., 2024).

Диагностика болезни Гровера

Диагноз болезни Гровера может быть установлен клинически и подтвержден биопсией кожи в участках сыпи. Ключевой гистопатологический признак заболевания — акантолиз (утрата межклеточных контактов (десмосом), приводящая к отделению эпидермальных клеток друг от друга и формированию характерной папулезной сыпи). В норме десмосомы содержат десмоглеины и десмоколлины, а также связанные с ними плакоглобин и плакофилин, обеспечивающие прочность межклеточных связей.

При выполнении дерматоскопии во время болезни Гровера часто диагностируют центральные кератотические структуры светло- или темно-коричневого цвета, имеющие звездчатую, округлую или линейную форму. Эти элементы часто окружены беловатым ореолом на фоне, варьирующем от белого и розового до коричневого оттенка.

Классические гистологические признаки болезни Гровера включают очаговый акантолиз и дискератоз различной степени тяжести. Диагностика может быть затруднена из-за ограниченности очагов поражения и выраженного гистологического полиморфизма, который может включать различные внутриэпидермальные акантолитические паттерны.

В дополнение к классическим гистопатологическим подтипам, таким как подтип, похожий на болезнь Дарье, спонгиотический подтип, похожий на болезнь Хейли — Хейли, и подтип, похожий на пузырчатку обыкновенную / листьевую, в недавних описаниях были включены такие подтипы, как дисматуративный, порокератотический, везикулярный, лихеноидный и псевдогерпетический, которые могут проявляться отдельно или в комбинации.

Дермальный инфильтрат чаще всего представлен лимфоцитами и эозинофилами. Для установления окончательного диагноза нередко показано выполнение нескольких биопсий, поскольку отдельные образцы могут иметь неспецифичную картину или напоминать фолликулит, актинический кератоз, лекарственные реакции либо реакции на укусы насекомых.

По данным электронной микроскопии, тонофибриллы при болезни Гровера развиты слабо, при этом начальное повреждение локализуется проксимальнее их прикрепления к десмосомам. Структура десмосом в шиповатом слое обычно не изменена, но их количество варьирует — от сниженного до повышенного, что может отражать компенсаторную реакцию на нарушение их функции.

В отличие от таких заболеваний, как пузырчатка обыкновенная, листовидная или болезнь Дарье, при болезни Гровера полурасщепленные десмосомы не фиксируются. Наиболее вероятным механизмом акантолиза считается нарушение белков десмосомной бляшки, обеспечивающих связь тонофиламентов с десмосомальными кадгеринами (Nedelcu R. et al., 2024).

Лечение болезни Гровера

При болезни Гровера важно устранить или минимизировать воздействие предполагаемых триггеров.

Терапией первой линии являются высокопотентные топические кортикостероиды, а также регулярное применение увлажняющих и смягчающих средств для кожи. Для контроля выраженного зуда могут назначать пероральные антигистаминные препараты.

У пациентов с персистирующим или терапевтически резистентным течением болезни Гровера рекомендовано назначать низкие дозы системных кортикостероидов, системных ретиноидов, а также фотохимиотерапию (Psoralen plus ultraviolet A — PUVA).

В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, посвященные лечению болезни Гровера. Поэтому данные об эффективности терапевтических подходов, представленные в таблице, основаны преимущественно на клинических случаях и сериях наблюдений (Moodie D. et al., 2024).

Перспективным подходом к лечению персистирующей и резистентной к стандартной терапии болезни Гровера стало применение ретиноидов, таких как изотретиноин и ацитретин. Ретиноиды представляют собой синтетические аналоги витамина A, которые выполняют несколько ключевых функций, таких как:

• нормализация пролиферации и дифференцировки клеток эпидермиса, что способствует восстановлению нормального процесса обновления кожи;
• иммуномодулирующее действие, обусловливающее контроль воспалительных реакций.

Благодаря этим механизмам ретиноиды препятствуют развитию патофизиологических и акантолитических изменений, лежащих в основе симптомов болезни Гровера.

Согласно результатам исследования, описаны случаи лечения болезни Гровера:

• пациентке с анамнезом депрессии, тревожности и каплевидного псориаза был назначен пероральный изотретиноин в дозе 40 мг/сут. Уже через месяц терапии отмечалось полное устранение симптомов болезни Гровера. Была проведена кумулятивная ретиноидная терапия с общей дозой 123 мг/кг. Побочные эффекты в ходе лечения не отмечались. На момент 6-месячного посттерапевтического наблюдения больная сохраняла стойкую ремиссию;
• пациенту с анамнезом бронхиальной астмы был назначен пероральный изотретиноин по следующей схеме: 40 мг ежедневно в течение 5 мес, затем 40 мг 2 р/сут в течение следующих 4 мес, далее 40 мг ежедневно на протяжении заключительных 2 мес — всего 11 мес терапии с суммарной дозой 220 мг/кг массы тела. При контрольном осмотре в конце 4-го месяца терапии отмечено полное разрешение сыпи. Для возможных прорывных элементов пациенту был назначен клобетазол, однако за последующие 6 мес лечения рецидивной сыпи не зафиксировали. Через 2 мес после завершения ретиноидной терапии кожных проявлений заболевания не выявлено, пациент выразил высокую удовлетворенность полученным лечением (Moodie D. et al., 2024).

Профилактика болезни Гровера

Поскольку точные этиологические факторы болезни Гровера полностью не установлены, профилактические меры направлены на уменьшение выраженности воздействия известных провоцирующих факторов и поддержку целостности кожи:

• контроль температуры и потоотделения. Важно избегать длительного воздействия высоких температур и повышенного потоотделения. При склонности к гипергидрозу возможно регулировать потоотделение (антиперспирантами, охлаждением кожи);
• уход за кожей — регулярное увлажнение кожи для предотвращения ксероза, особенно при атопическом дерматите. Использовать мягкие очищающие средства, избегать агрессивных моющих средств и раздражающих компонентов;
• минимизация механического травмирования кожи;
• контроль сопутствующих заболеваний, влияющих на потоотделение или состояние кожи (например дисфункции щитовидной железы, нейровегетативные расстройства);
• избегать стрессовых факторов и чрезмерной физической нагрузки, если они вызывают повышение потоотделения.

Эти меры не гарантируют полного предотвращения болезни, но могут снизить частоту рецидивов и тяжесть течения клинических проявлений.

Прогноз болезни Гровера

Болезнь Гровера, как правило, является самокупирующимся заболеванием, которое разрешается в течение нескольких недель или месяцев. Однако у некоторых пациентов возможно длительное течение с многократными рецидивами на протяжении многих лет.

Поражения кожи могут разрешаться с поствоспалительными пигментными изменениями или без остаточных следов. Диагностика заболевания может быть затруднена при наличии сопутствующего дерматита, который вызывает формирование округлых бляшек, покрытых коркой, внешне напоминающих элементы транзиторного акантолитического дерматоза. Рубцевание обычно минимально и развивается преимущественно при механическом повреждении кожи, например, при экскориации (Zabawski E.J. et al., 2024).