Киев
Нозологический справочник врача

Антифосфолипидный синдром

Содержание

Антифосфолипидный синдром: определение

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это наиболее распространенная приобретенная форма тромбофилии, для которой характерно наличие рецидивирующего артериального или венозного тромбоза и/или патологии беременности, а также персистенция по меньшей мере 1-го типа антител к фосфолипидам (АФЛ) клеточных мембран тромбоцитов, клеток эндотелия и нервной ткани.

АФС может развиваться как самостоятельное заболевание — первичный АФС, так и в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, преимущественно с системной красной волчанкой (СКВ) — вторичный АФС.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — это жизнеугрожающая быстропрогрессирующая тромбоэмболическая патология с одновременным поражением 3 и более органов.

АФС: этиология

АФЛ при АФС. Основными АФЛ, идентифицируемыми в плазме крови пациентов с АФС, являются аутоантитела к отрицательно заряженным или нейтральным фосфолипидам или фосфолипид-связывающим белкам плазмы крови, таким как β2-гликопротеин I и протромбин.

Также действие АФЛ направлено против таких фосфолипидов, как кардиолипин, фосфохолин и фосфатидилсерин.

β2-гликопротеин I представляет собой аполипопротеин плазмы крови с молекулярной массой 43 кДа, в состав которого входит 326 аминокислот, упорядоченных в 5 доменах (с I по V).

Домен V формирует положительно заряженный участок, который взаимодействует с отрицательно заряженными фосфолипидами.

В плазме крови β2-гликопротеин I имеет круговую (циркулярную) конформацию. В круговой конформации домен I β2-гликопротеина I взаимодействует с доменом V, таким образом скрывая эпитопы В-лимфоцитов, локализованные на домене I. Установлено, что наличие антител — иммуноглобулинов класса G к домену I связано с повышенным риском тромботических осложнений (Moutsopoulos H.M., 2022).

Антитела к кардиолипинуؘ представляют собой иммунологически гетерогенную группу антител различных классов:

  • иммуноглобулинов класса А (IgА);
  • иммуноглобулинов класса М (IgМ);
  • иммуноглобулинов класса G (IgG),

которые реагируют с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом — кардиолипином — основным антигеном в реакции Вассермана.

В плазме крови пациентов с СКВ выявлен волчаночный антикоагулянт, представляющий собой популяцию АФЛ классов IgМ или IgG, которые могут угнетать фосфолипидзависимые реакции коагуляции in vitro благодаря взаимодействию с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса. В отличие от угнетения реакций коагуляции in vitro и повышения кровоточивости, в организме пациентов с СКВ (in vivo) волчаночный коагулянт парадоксальным образом повышает частоту развития тромбозов (Окороков А.Н., 2001).

АФС: патогенез

В табл. 1 указаны патогенетические механизмы развития тромбозов при АФС (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

Таблица 1. Патогенетические механизмы развития тромбоза при АФС
Механизмы
  • Взаимодействие между АФЛ и клетками (клетками эндотелия сосудов, моноцитами, тромбоцитами);
  • активация клеточных сигнальных путей;
  • транскрипция прокоагулянтных факторов (тканевого фактора) и молекул адгезии;
  • активация комплемента;
  • нарушение продукции оксида азота (NO);
  • инактивация фибринолиза АФЛ;
  • повышенное высвобождение и снижение деградации нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps — NETs).

В табл. 2 представлены патогенетические механизмы самопроизвольного прерывания беременности при АФС.

Таблица 2. Патогенетические механизмы самопроизвольного прерывания беременности при АФС
Механизмы
  • Внутриплацентарный тромбоз;
  • нарушение инвазии трофобласта и продукции гормонов;
  • активация системы комплемента;
  • дефектная плацентация в результате вмешательства АФЛ к β2-гликопротеину I в процессы роста и дифференцировки трофобласта;
  • замещение аннексина А5 комплексами АФЛ класса IgG к β2-гликопротеину I.

АФС: признаки и симптомы

Признаки и симптомы АФС могут значительно варьировать: от легкой формы, когда у пациентов отсутствуют любые признаки и симптомы заболевания, но у них имеется положительный результат анализа на наличие АФЛ, до тяжелых, как, например, у пациентов с КАФС.

Отличительными признаками АФС являются артериальные и венозные тромбозы, а также осложнения беременности. Тем не менее в патологический процесс могут быть вовлечены и другие системы органов.

Сосудистый тромбоз. АФС может быть первопричиной развития артериального и/или венозного тромбоза в любой из систем органов.

Тромбозы, вызванные АФС, могут развиваться даже у пациентов, у которых отсутствует риск их развития. Они могут рецидивировать и поражать сосуды, в которых редко развиваются тромбозы, вызванные иными, чем АФС, причинами, например, синдромом Бадда — Киари, тромбоз сагиттального синуса твердой мозговой оболочки и др.

Венозный тромбоз глубоких вен нижних конечностей является наиболее частым поражением вен и возможной причиной развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), результатом которой является развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Также у пациента с АФС возможен тромбоз любой другой вены.

У пациентов с АФС может развиваться артериальный тромбоз с поражением артерий любого диаметра: от аорты до мелких артериол и капилляров. Наиболее частым проявлением артериального тромбоза у пациентов с АФС являются: транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ишемический инсульт. ТИА или ишемический инсульт у молодых пациентов, у которых отсутствуют любые другие факторы риска острого нарушения мозгового кровообращения, например атеросклероз, должны вызвать подозрения у врача относительно наличия у них АФС.

Другими артериями, поражение которых возможно при АФС, являются: артерии сетчатки, плечевые, коронарные, брыжеечные, периферические артерии.

Развитие артериального тромбоза имеет неблагоприятное прогностическое значение с учетом повышенного риска его рецидивирования.

Самопроизвольное прерывание беременности довольно часто диагностируют у пациенток с АФС, особенно во время II или III триместров беременности. Хотя генные мутации и хромосомные аномалии и являются наиболее частой причиной самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках (≤10 нед), их также могут диагностировать и у пациенток с АФС.

Положительные результаты 3 анализов на наличие у беременной:

  • волчаночного антикоагулянта;
  • АФЛ к кардиолипину;
  • АФЛ к β2-гликопротеину I,

а также наличие в анамнезе предыдущего эпизода самопроизвольного прерывания беременности, случаев тромбоза и СКВ являются факторами риска неблагоприятного исхода текущей беременности и самопроизвольного прерывания беременности у женщин с АФС.

Кроме самопроизвольного прерывания беременности, к другим осложнениям беременности при АФС относят: преэклампсию, дистресс плода, преждевременные роды, внутриутробную задержку роста, плацентарную недостаточность, преждевременную отслойку плаценты и HELLP-синдром (гемолиз, повышение концентрации печеночных ферментов, пониженный уровень тромбоцитов).

Кожные симптомы. Сообщалось о наличии у пациентов с АФС нескольких кожных симптомов, хотя они и являются неспецифичными для указанного заболевания.

Сетчатое (ретикулярное) ливедо — наиболее частый симптом со стороны кожи при АФС. Вместе с тем следует отметить, что его также отмечают у здоровых лиц, а также пациентов с СКВ, другими заболеваниями соединительной ткани, васкулитами, сепсисом, холестериновой эмболией и синдромом Снеддона.

Также имеются сведения о наличии у пациентов с АФС различных изъязвлений кожи, от небольших до обширных, напоминающих гангренозную пиодермию.

Другими кожными симптомами при АФС являются: инфаркты ногтевых валиков, гангрена пальцев, поверхностный тромбофлебит и некротизирующая пурпура.

Патологические изменения со стороны клапанного аппарата сердца. Поражение клапанов сердца очень часто диагностируют у пациентов с АФС: по данным некоторых исследований его распространенность достигает 80%. Чаще всего поражаются митральный и аортальный клапаны. Поражение клапанов проявляется их утолщением, развитием узелков и разрастанием вегетаций на створках клапанов, которые идентифицируют при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ). Указанные патологические изменения могут привести к развитию недостаточности и/или стенозу клапанов сердца.

Патологические изменения со стороны крови. Тромбоцитопению диагностируют в ≥15% случаев АФС. Тяжелую форму тромбоцитопении, способную вызвать кровотечение, диагностируют редко.

Положительную пробу Кумбса фиксируют довольно часто, хотя гемолитическую анемию у пациентов с АФС выявляют довольно редко.

Поражение нервной системы. Наиболее частым осложнением АФС со стороны нервной системы являются ТИА и ишемический инсульт. Указанные заболевания могут рецидивировать, вызывая нарушение когнитивных способностей пациента, судороги и мультиинфарктную деменцию. Также у пациентов может развиться слепота, вызванная окклюзией артерий или вен сетчатки, или снижение слуха, обусловленное развитием нейросенсорной тугоухости.

Поражение легких. Имеются сообщения о наличии у пациентов с АФС эпизодов диффузного легочного кровотечения, развивающегося в результате легочного капиллярита.

Поражение почек. Артериальная гипертензия, протеинурия и почечная недостаточность, вызванные тромботической микроангиопатией, являются классическими патологическими проявлениями АФС со стороны почек, хотя их и не относят к специфическим для данного заболевания.

Другими патологическими проявлениями со стороны почек при АФС являются тромбоз почечных артерий, который приводит к развитию рефрактерной артериальной гипертензии, фиброзной гиперплазии интимы сосудов с организованными тромбами и реканализацией или без нее, а также очаговая атрофия коры головного мозга.

КАФС — это редкое жизнеугрожающее осложнение АФС, которое развивается у менее чем 1% пациентов с АФС.

Уровень смертности при КАФС высокий (≈48%), особенно у пациентов с СКВ, а также поражением сердца, легких, почек и селезенки.

Для КАФС является характерным тромбоз нескольких органов в течение непродолжительного периода (всего несколько дней). Чаще всего тромбоз поражает средние и мелкие артерии.

Клиническая картина КАФС зависит от вовлеченных в патологический процесс органов и может включать тромбоз периферических сосудов (глубокие вены, бедренная или лучевая артерия), различные патологические процессы:

  • в легких — острый респираторный дистресс-синдром, ТЭЛА, легочное кровотечение;
  • почках — тромботическая микроангиопатия, почечная недостаточность;
  • на коже — сетчатое ливедо, ишемия пальцев, гангрена, изъязвления кожи;
  • в головном мозге — ишемический инсульт, энцефалопатия;
  • в сердце — поражение клапанного аппарата, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
  • в плазме крови — тромбоцитопения;
  • в пищеварительном тракте — инфаркт кишечника (Bustamante G. et al., 2023).

АФС: диагностика

В табл. 3 изложены диагностические критерии АФС

Таблица 3. Диагностические критерии АФС
Критерии Описание
Клинические критерии Сосудистый тромбоз.

Наличие одного или нескольких эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден с помощью ультразвуковой доплерографии или других методов диагностической визуализации или патогистологического исследования, за исключением венозного тромбоза поверхностных вен.

По результатам проведенного патогистологического исследования пораженных сосудов не должно быть значительного воспаления сосудов.
Самопроизвольное прерывание беременности.

1.    Один или несколько необъяснимых случаев гибели морфологически нормальных плодов на ≥10 нед беременности. Нормальную морфологию плода подтверждают с помощью ультразвукового исследования или путем непосредственного (прямого) его осмотра.

2.    Одни или несколько родов морфологически нормального новорожденного на 34-й нед или на более ранних сроках беременности, вызванные:

  • тяжелой преэклампсией или эклампсией

или

  • плацентарной недостаточностью.

3.    Наличие ≥3 последовательных спонтанных абортов без явной причины в срок до 10 нед беременности, за исключением абортов, связанных с гормональными или анатомическими изменениями у матери, или изменениями хромосом, унаследованных от одного из родителей.
Лабораторные критерии Наличие не менее 1 из нижеперечисленных результатов лабораторных методов исследования:

  • наличие волчаночного антикоагулянта в плазме крови в 2 или более пробах, отобранных в течение 12 нед;
  • наличие АФЛ классов IgG или IgM к кардиолипину в плазме или сыворотке крови в средневысоких титрах (>40 GPL-Ед/мл или >40 MPL-Ед/мл) в 2 или более пробах, отобранных в течение 12 нед, по данным стандартизированного иммуноферментного анализа (ИФА).
  • наличие АФЛ классов IgG или IgM к β2-гликопротеину I в плазме или сыворотке крови в титрах, превышающих 99-й процентиль, в 2 или более пробах, отобранных в течение 12 нед, по данным стандартизированного ИФА.

АФС диагностируют при наличии не менее 1 клинического критерия и не менее 1 лабораторного критерия (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

АФС: лечение и профилактика

После первого эпизода тромбоза пациенты с АФС должны принимать лекарственные средства — антагонисты витамина К, например варфарин, пожизненно, для достижения и поддержания значения международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне от 2,0 до 3,0 при ничем не спровоцированном венозном тромбозе, то есть при отсутствии любой явной причины его развития. Для пациентов с артериальным тромбозом соответствующий целевой показатель МНО должен находиться в диапазоне от 3,0 до 4,0 при приеме только антагонистов витамина К или в диапазоне от 2,0 до 3,0 в случае сочетанного приема антагонистов витамина К и низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) (75–150 мг/сут) в зависимости от состояния гемостаза пациента.

В недавно проведенных исследованиях выявлено, что прием прямых пероральных ингибиторов тромбина при АФС повышает риск развития артериальных тромботических явлений, особенно у пациентов с 3 положительными результатами анализов на наличие волчаночного антикоагулянта; АФЛ к кардиолипину и АФЛ к β2-гликопротеину I, а также у пациентов с эпизодом недавно перенесенного артериального тромбоза.

Вместе с тем следует отметить, что их прием возможен только при соблюдении крайней осторожности в случаях, когда у пациента есть противопоказания к применению антагонистов витамина К, или не удается с помощью антагонистов витамина К достичь целевого значения МНО, несмотря на соблюдение пациентом режима лечения.

Беременным c АФС в акушерском анамнезе рекомендуют комбинированную терапию низкими дозами АСК и профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ). При наличии тромбоза у беременной с АФС ей назначают комбинированное лечение низкими дозами АСК и терапевтическими дозами НМГ. Если, несмотря на стандартную терапию, развиваются повторные акушерские осложнения, беременной в качестве альтернативного лечения могут назначить гидроксихлорохин в суточной дозе 400 мг per os или иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг массы тела внутривенно. Указанные лекарственные средства применяют ежедневно в течение 5 сут.

Пациентам с бессимптомным течением АФС или пациентам с СКВ и имеющимся высокорисковым профилем АФЛ, но у которых в анамнезе отсутствуют предыдущие случаи тромбозов или заболеваемости во время беременности, назначают профилактическую терапию низкими дозами АСК.

Пациенты с КАФС должны получать комбинированную терапию, в состав которой входят глюкокортикостероиды (ГКС), гепарин, плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина сочетанно с соответствующим лечением провоцирующих развитие КАФС факторов, например, инфекций.

При рефрактерном течении КАФС следует использовать истощение В-лимфоцитов, например, с помощью ритуксимаба, или ингибирование комплемента, например, с помощью экулизумаба (Moutsopoulos H.M., 2022).

АФС: прогноз

В проведенных в Европе исследованиях отмечено, что 10-летняя выживаемость пациентов с АФС — 90–94%. Вместе с тем в течение 10 лет динамического наблюдения пациентов с АФС у более чем 30% из них фиксировали необратимые повреждения внутренних органов. Также развивается тяжелая форма инвалидизации более чем у 20% пациентов с АФС.

Неблагоприятные прогностические признаки включают КАФС, ЛАГ, нефропатию, поражение центральной нервной системы и гангрену конечностей.

В целом прогноз как для первичного, так и вторичного АФС аналогичен, но в случае вторичного АФС заболеваемость может быть выше из-за наличия у пациента основного ревматологического или аутоиммунного заболевания.

У пациентов с СКВ, в плазме крови которых выявлены АФЛ, регистрируют более высокий риск нарушений со стороны нервной системы и психики (Bustamante J.G. et al., 2023).

ГлавнаяКорзинаИзбранное