Рак яєчників (РЯ) — це злоякісне захворювання, яке часто діагностують у жінок у період постменопаузи, рідше у жінок віком молодше 40 років.

РЯ часто виявляють на пізніх стадіях, що ускладнює лікування та знижує загальну виживаність пацієнтів. Середній вік встановлення діагнозу становить 60–65 років.

Згідно з даними Центрів з контролю та профілактики захворювань у США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), РЯ — основна причина летального результату у жінок і 2-га причина поширеності гінекологічних злоякісних новоутворень у США.

У всьому світі злоякісна пухлина яєчників посідає 3-тє місце за поширеністю серед онкопатологій в галузі гінекології.

РЯ є 5-ю за частотою причиною летального випадку від будь-якого виду раку у жінок у США і 8-ю — у світі.

Підвищений рівень смертей від РЯ, вторинний щодо неспецифічних клінічних симптомів захворювання та відсутності методів профілактичного скринінгу, призводить до пізньої діагностики пухлини (Arora T. et al., 2024).

Класифікація РЯ

РЯ включає епітеліальні та неепітеліальні злоякісні новоутворення яєчників. Епітеліальний РЯ — найбільш поширений тип (діагностують у 95% усіх випадків), неепітеліальний РЯ (наприклад герміногенний, стромальний рак статевого тяжу і дрібноклітинний РЯ) виявляють у 5% усіх випадків.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), існує 5 основних гістотипів РЯ:

• серозна карцинома високого ступеня злоякісності (становить 68% усіх випадків) — може проявлятися карциноматозом очеревини, асцитом та/або формуванням патологічної маси в тазовій порожнині, пов’язаної з мутаціями BRCA, її часто діагностують на пізній стадії розвитку;
• світлоклітинна карцинома (12%) — може проявлятися паренхіматозними метастазами (у печінку та легені); асоційована з мутацією ARID1A та PIK3CA, може бути пов’язана з гіперкоагуляцією та гіперкальціємією;
• ендометріоїдна карцинома (11%) може асоціюватися з ендометріозом, пов’язана з мутаціями PTEN, ARID1A і PIK3CA;
• муцинозна карцинома (3%) — часто діагностують у пацієнтів молодого віку на ранній стадії захворювання, асоційована з мутаціями KRAS;
• серозна карцинома низького ступеня злоякісності (3%) — розвиток пухлини пов’язаний з мутаціями KRAS та BRAF; діагностують у осіб молодого віку (віком 43–55 років) на ранній чи пізній стадії прояву (Matulonis U.A. et al., 2016). Відповідно до результатів дослідження, серозний РЯ високого ступеня може виникати у фалопієвій трубі на підставі змін дистального епітелію при інтраепітеліальній карциномі фалопієвої серозної труби (Arora T. et al., 2024).

Епідеміологія РЯ

Згідно з результатами досліджень, ризик розвитку РЯ у жінки протягом життя віком молодше 95 років становить 1,1%. У 2022 р. діагностовано понад 19 000 нових випадків РЯ, а кількість летальних випадків від РЯ оцінюється у більш ніж 12 000.

Захворюваність на різні підтипи РЯ варіює залежно від віку жінки:

• захворюваність на високозлоякісний серозний РЯ найбільш висока у жінок віком 60–65 років;
• захворюваність на низькозлоякісний ендометріоїдний РЯ найбільш висока у жінок віком 45–50 років;
• світлоклітинний РЯ найчастіше діагностують у жінок віком 55–60 років.

Найвища захворюваність на серозний РЯ високого ступеня та ендометріоїдний рак низького ступеня — у неіспаномовних жінок європеоїдної раси; у жінок монголоїдної раси / тихоокеанського походження — вище захворюваність на світлоклітинний рак. У неіспаномовних жінок негроїдної раси найнижча захворюваність на всі підтипи РЯ (Arora T. et al., 2024).

Причини РЯ

Етіологія РЯ до кінця не вивчена, проте встановлено, що кілька чинників підвищують ризик розвитку злоякісної пухлини яєчників.

До факторів ризику РЯ належать:

• літній вік;
• сімейний анамнез (позитивна особиста чи сімейна історія раку грудей чи яєчників);
• генетичні зміни (мутації герміногенних генів BRCA1 і BRCA2 є найбільш значущими відомими генетичними факторами ризику РЯ, і кожну з мутацій діагностують у 17% усіх пацієнтів. Мутації в гені BRCA підвищують ризик розвитку інших видів онкопатології — раку молочної залози (BRCA1 і BRСА2), підшлункової залози (BRСА2), меланоми (BRСА2) та, можливо, серозного раку ендометрію (BRСА2). Більшість підтипів епітеліального РЯ пов’язані з мутаціями герміногенних генів BRCA, муцинозні підтипи рідко пов’язані з мутаціями герміногенних генів. Репарації ДНК можуть підвищувати ризик розвитку РЯ, включно з генами, які є частиною ВRCA шляху анемії Фанконі, такі як RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1. Також можуть підвищити ризик розвитку РЯ успадковані мутації в інших генах, які залучені в репарації ДНК, таких як CHEK2, MRE11A, RAD50, ATM і TP53 при синдромі Лі — Фраумені, STK11 — при синдромах Пейтца — Егерса та Лінча (Matulonis U.A. et al., 2020);
• раннє настання менархе;
• пізнє настання менопаузи (у осіб віком ≥55 років);
• відсутність народження дітей (у жінок, які не народжували, ризик РЯ на 24% вищий порівняно з жінками, у яких була 1 дитина. У жінок, які не народжували, ризик розвитку ендометріоїдного РЯ на 50% вищий, ніж у жінок, що народжували, а ризик світлоклітинного раку — вище на 70%. Зв’язок між дітонародженням і РЯ — в ендокринних та метаболічних факторах);
• вживання в їжу продуктів з високим вмістом насичених жирів (у жінок, які вживають продукти з високим вмістом насичених жирів, ризик РЯ підвищується більш ніж у 6 разів. Поширеність РЯ вища у західних частинах Європи та Північної Америки порівняно з країнами Середземномор’я в Європі, включно з Іспанією, Італією та Грецією. Одним з пояснень є те, що дієта в країнах Середземномор’я містить більше клітковини та мононенасичених жирів порівняно із західною дієтою, яка містить більше насичених жирів тваринного походження та менше клітковини. Дієта може потенційно впливати на тривалість життя яєчників та рівень статевих гормонів і, як результат, впливає на терміни настання природної менопаузи);
• ожиріння (у жінок у період постменопаузи зі збільшенням маси тіла на 5 кг, які не застосовують або застосовують замісну гормональну терапію в низьких дозах, ризик РЯ підвищується на 13%. Ожиріння пов’язане з підвищеним ризиком розвитку ендометріоїдних і муцинозних карцином);
• використання тальку для особистої гігієни промежини (вважається, що частки тальку призводять до розвитку РЯ, порушуючи поверхню епітеліальної тканини яєчника при міграції через репродуктивний канал);
• куріння (у жінок, що палять, ризик розвитку муцинозних пограничних злоякісних пухлин яєчників на 83–125% вищий, ніж у жінок, що не палять. Ризик розвитку світлоклітинного та ендометріоїдного РЯ нижче у жінок, що палять, інші типи РЯ не пов’язані з курінням тютюну. Куріння зменшує вік настання менопаузи, зменшуючи кількість менструальних циклів, тим самим знижуючи канцерогенний ефект естрогену;
• ендометріоз (пов’язаний з розвитком ендометріоїдного та світлоклітинного РЯ, а також з низькодиференційованим РЯ);
• безпліддя (ризик РЯ підвищується на 60% у когорті безплідних жінок);
• променева терапія (ризик РЯ підвищується серед жінок з раком молочної залози, що пов’язано із застосуванням променевої терапії. Іонізуюче випромінювання може ушкодити клітинну мембрану та компоненти клітини, включно з молекулою ДНК, що призводить до геномної нестабільності та зумовлює розвиток раку. Низька доза радіації (наприклад під час мамографії, комп’ютерної томографії) викликає незначне збільшення об’єму ушкоджень ДНК та/або хромосомних аберацій;
• депресивні розлади;
• замісна гормональна терапія (у жінок, які постійно застосовують безальтернативну замісну терапію естрогенами, діагностували підвищення на 43% поширеності епітеліального РЯ) (Ali A.T. et al., 2023).

У жінок віком молодше 40 років РЯ діагностують при спадковому статусі раку молочної залози та яєчників (Ali A.T. et al., 2023).

Чинники захисту від РЯ

Чинники, що впливають на овуляцію, пов’язані зі зниженням ризику розвитку РЯ, у тому числі:

• застосування оральних контрацептивів (знижує ризик розвитку РЯ в осіб із мутацією гермінальної лінії BRCA1, а також у жінок без генетичної схильності. Згідно з результатами дослідження, відмічено зниження ризику розвитку РЯ на 0,54% протягом життя при застосуванні оральних контрацептивів упродовж 5 років. Застосування оральних контрацептивів пов’язано зі зниженням розвитку серозних, ендометріоїдних та світлоклітинних карцином, але не муцинозних карцином) (Matulonis U.A. et al., 2020);
• двостороннє перев’язування труб, або сальпінгектомія (одностороння оваріектомія пов’язана з 30%-вим зниженням ризику розвитку РЯ. Двостороння оваріектомія ефективна для зниження ризику РЯ у жінок з генетичною схильністю. Перев’язка маткових труб пов’язана зі зниженням ризику розвитку світлоклітинної та ендометріоїдної карциноми, а гістеректомія повʼязана зі зниженням ризику розвитку світлоклітинної карциноми);
• годування грудьми;
• багатоплідність (Arora T. et al., 2024).

Стадії РЯ

Згідно з даними Міжнародної федерації акушерства та гінекології (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO), розрізняють 4 стадії РЯ (табл. 1).

Також існує відповідність встановлення стадії РЯ за FIGO зі стадіями Американського об’єднаного комітету з онкологічних захворювань (AJCC) і стадіями TNM (tumor, nodus та metastasis) (табл. 2).

Симптоми РЯ

РЯ іноді може бути виявлений випадково у пацієнтів без симптомів. Рання стадія захворювання має безсимптомний перебіг або у легкій формі, коли хворий часто ігнорує симптоми.

У більшості пацієнток РЯ проявляється неспецифічними симптомами, зокрема такими, як:

• почуття повноти у животі;
• біль у животі;
• здуття живота;
• нудота та блювання;
• шлунково-кишковий рефлюкс;
• закреп;
• раннє насичення;
• втома;
• задишка (унаслідок великого внутрішньочеревного раку з асцитом, що викликає тиск на діафрагму, плевральні випоти та/або емболію легеневої артерії);
• порушення сечовипускання;
• біль у спині;
• диспареунія (болісний статевий акт);
• зменшення маси тіла (Matulonis U.A. et al., 2016).

Діагностика РЯ

Лікарю необхідно провести фізичне обстеження, включно з аускультацією легень, пальпацією грудей та живота, а також ректовагінальне обстеження натще.

Рекомендовано пальпувати шийні, надключичні, пахвові та пахвинні лімфатичні вузли.

При тазовому обстеженні на додаток до бімануального обстеження слід візуально оглянути промежину, шийку матки та піхву. Нерегулярні, тверді, фіксовані та вузлуваті маси або асцит мають спонукати до подальшої оцінки за допомогою візуалізаційних досліджень.

На пізніх стадіях лікар може пальпувати патологічну масу в тазу, діагностувати асцит або ослаблені дихальні шуми (через плевральний випіт). Рідко в результаті метастазування лікар може пальпувати твердий пупковий або навколопупковий вузол (вузол сестри Марії Джозеф).

На наявність прихованого раку може вказувати симптом Лезера — Трела (раптовий висип множинних себорейних кератом). При РЯ також можна діагностувати синдром Труссо (паранеопластичну тромбофілію).

Підвищені рівні циркулювального паратиреоїдного гормон-рилізинг-білка в плазмі крові можуть призвести до гіперкальціємії, яка може проявлятися у вигляді зміненого психічного стану, втоми, закрепу, болю в животі, а також підвищеної спраги та прискореного сечовипускання (Arora T. et al., 2024).

Лабораторні дослідження та біомаркери

Лабораторні дослідження мають включати:

• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові;
• генетичне тестування на BRCA1 та BRCA2 всім жінкам з епітеліальним РЯ, а у пацієнток з підтипами світлоклітинного, ендометріоїдного або муцинозного РЯ — молекулярне тестування на MMRd;
• визначення пухлинних маркерів у плазмі крові.

При підозрі на РЯ рекомендовано визначити пухлинні маркери у плазмі крові:

• хоріонічний гонадотропін людини;
• альфа-фетопротеїн;
• карциноембріональний антиген (щоб виключити злоякісні новоутворення зародкових клітин та шлунково-кишкового тракту);
• раковий антиген 125 (Cancer antigen — CA-125). Рівень CA-125 підвищений у плазмі крові лише в 50% усіх випадків захворювання на ранній стадії, тому чутливість цього біомаркера обмежена. Специфічність та позитивна прогностична цінність вища у жінок у період постменопаузи, ніж пременопаузи. Рівень CA-125 у плазмі крові >35 МО/мл у жінки під час постменопаузи вказує на підвищений ризик злоякісності. Однак CA-125 не є специфічним для РЯ, оскільки він також може бути підвищений у вагітних, внаслідок неоваріальних злоякісних новоутворень та запальних захворювань (гострого запального захворювання органів малого тазу, аденоміозу та ендометріозу);
• людський епідидимальний білок 4 (Human epididymis protein 4 — HE4) — специфічність становить 96%. HE4 також підвищений у плазмі крові при інших злоякісних новоутвореннях (раку ендометрію та аденокарциномах легень). При РЯ на ранній стадії вищу чутливість має HE4, при РЯ на пізній стадії — CA-125;
• CA15-3 (онкомаркер молочної залози — Cancer antigen 15-3) — як додаткова діагностика;
• CA72-4 (онкомаркер шлунка — Cancer antigen 72-4) — як додаткова діагностика (Arora T. et al., 2024).

Інструментальні методи діагностики РЯ

Трансвагінальна візуалізація

Трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД) — початковий метод візуалізації пацієнта, що пов’язаний з можливістю візуалізувати відмітні ознаки доброякісного та злоякісного захворювання. Результати, відповідні РЯ, включають папілярні або солідні компоненти, нерівності, асцит та висококолірний доплерівський потік.

У 20% усіх пацієнтів з придатковим новоутворенням характерні неоднозначні результати, у цьому випадку рекомендується додаткова візуалізація (магнітно-резонансна томографія — МРТ).

Існує система стратифікації ризику УЗД O-RADS (Ovarian-Adnexal Reporting and Data System) (табл. 3), за допомогою якої на основі результатів УЗД ухвалюються рішення щодо лікування пацієнта (Andreotti R.F. et al., 2019).

МРТ

МРТ показана у пацієнтів з неоднозначними результатами трансвагінального УЗД або діагностикою CA-125 у плазмі крові в межах норми.

Подібно до методу стратифікації УЗД O-RADS існує система МРТ O-RADS (O-RADS MRI), що також має назву системи оцінки Adnex MR (adnexal lesions magnetic resonance imaging — МРТ уражень придатків матки) (табл. 4). Основною метою цієї стратифікації є допомога лікарю в ухваленні передопераційних рішень, включно з необхідністю та обсягом хірургічного втручання (Sadowski E.A. et al., 2019).

КТ

Для оцінки ступеня тяжкості захворювання та для передопераційного планування рекомендовано КТ черевної порожнини, таза та грудної клітки. Наприклад, значне ураження лімфатичних вузлів може бути протипоказанням до операції у деяких пацієнтів.

Для визначення ураження лімфатичних вузлів при оцінці метастазів лімфатичних вузлів та очеревини й рецидиву захворювання рекомендована позитронно-емісійна комп’ютерна томографія (ПЕТ-КТ) (Engbersen M.P. et al., 2021).

Лікування РЯ

Підходи до терапії засновані на наявності супутніх захворювань та попереднього лікування, а також стадії та гістології пухлини.

Хірургічне лікування РЯ:

• гістеректомія (операція з видалення матки та іноді шийки матки);
• одностороння сальпінго-оофоректомія (видалення одного яєчника та однієї фалопієвої труби);
• двостороння сальпінго-оофоректомія (видалення обох яєчників та обох фалопієвих труб);
• оментектомія (видалення сальника);
• біопсія лімфатичного вузла (видалення всього або частини лімфатичного вузла з подальшим гістологічним дослідженням на наявність ракових клітин).

Згідно з даними Посібника з хірургічного лікування РЯ від Європейського товариства гінекологічної онкології, представлені такі рекомендації.

Хірургічне лікування РЯ І–ІІ стадій:

• рекомендовано виконувати лапаротомію вздовж середньої лінії;
• при І стадії може бути виконана лапароскопічна операція;
• важливо уникати розриву інтактного первинного новоутворення з розлиттям пухлинних клітин під час висічення та забору зразка;
• слід уникати інтраопераційного розриву аднексального формування;
• рекомендовані — тотальна гістеректомія та двостороння сальпінго-оофоректомія;
• пацієнткам у період пременопаузи, які бажають зберегти фертильність, необхідно рекомендувати операцію щодо збереження фертильності (односторонню сальпінго-оофоректомію);
• рекомендовано візуально оцінити всю черевну порожнину;
• провести промивання очеревини;
• якщо в тазі, параколічній та піддіафрагмальній ділянках не виявлено дисемінації пухлинних клітин, рекомендована сліпа біопсія очеревини;
• рекомендовано провести оментектомію;
• двостороннє висічення тазових та парааортальних лімфатичних вузлів до рівня лівої ниркової вени (за винятком муцинозних аденокарцином І стадії експансивного типу);
• якщо під час операції через «доброякісне» захворювання виявлено ранню карциному, рекомендовано повторне хірургічне втручання, якщо пацієнт не був ретельно обстежений.

Хірургічне лікування РЯ III–IV стадій:

• рекомендовано лапаротомію вздовж середньої лінії;
• повна резекція видимої пухлини;
• метастатичне захворювання (стадія IVB) може бути резектабельним;
• не підлягають резекції — центральні або мультисегментарні паренхіматозні метастази печінки, множинні паренхіматозні метастази легень, нерезектабельні метастази в лімфатичні вузли та множинні метастази в головний мозок;
• пацієнтам має бути запропоновано хірургічне видалення максимально можливої частини пухлини (debulking surgery);
• можлива відстрочена debulking surgery після більш ніж 3 циклів неоад’ювантної хімієтерапії;
• пацієнт з неоперабельною пухлиною, що прогресує під час неоад’ювантної хімієтерапії, не має бути оперований.

Критерії, коли хірургічне видалення максимально можливої ​​частини пухлини (debulking surgery) є протипоказаним:

• дифузна глибока інфільтрація кореня брижі тонкої кишки;
• дифузний карциноматоз тонкої кишки, коли резекція призведе до синдрому короткої кишки (залишок кишки <1,5 м);
• дифузне залучення / глибока інфільтрація шлунка / дванадцятипалої кишки (можливо обмежене висічення) та головки або середньої частини підшлункової залози (хвіст підшлункової залози може бути резекований);
• залучення до процесу truncus coeliacus, печінкових артерій, лівої шлункової артерії (можлива резекція truncus coeliacus).

Хімієтерапевтичне лікування РЯ

Залежно від стадії РЯ рекомендовано різні схеми хімієтерапії (табл. 5). Сучасним стандартом лікування пухлин пізніх стадій є післяопераційна комбінована внутрішньочеревна та внутрішньовенна хімієтерапія, яка підвищує медіану виживаності на 12 міс порівняно з лише внутрішньовенною (в/в) хімієтерапією.

Прогноз РЯ

Виживаність та частота рецидивів РЯ залежать від стадії захворювання на момент встановлення діагнозу. Більше половини пацієнток із РЯ мають метастази на момент встановлення діагнозу. 5-річна виживаність при РЯ на ранній стадії становить 93,1%, тоді як при онкопатології на пізній стадії — 30,8%. Ризик рецидиву при РЯ I стадії становить <10%, тоді як рецидив захворювання діагностують у 90% усіх жінок з РЯ IV стадії (Arora T. et al., 2024).