Содержание

Хвороба Гентінгтона — це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, зумовлене дефектами ядерної ДНК, для якого характерна тріада симптомів: рухові порушення (хорея, міоклонічні посмикування та ін.), деменція та психічні розлади. Патологічний процес зачіпає базальні ганглії, кору головного мозку, гіпокамп, гіпоталамус та інші структури центральної нервової системи.

Історичні дані

Перший науковий опис захворювання зроблено у 1872 р. американським лікарем Джорджем Гентінгтоном (George Huntington). Він описав прогресуючу форму хореї та відзначив 3 ключові особливості патології:

• спадковий характер;
• тенденцію до психічних розладів;
• розвиток симптомів у зрілому віці.

Значні події, що відбулися у XX ст.:

• 1968 р. — створено перший реєстр сімей із хворобою Гентінгтона, що дозволив розпочати масштабні генеалогічні дослідження;
• 1983 р. — виявлено генетичний маркер захворювання, за допомогою якого можна підтвердити діагноз навіть до розвитку клінічної симптоматики;
• 1993 р. — встановлена причина хвороби Гентінгтона (експансія CAG-повторів у гені HTT, розташованому в 4-q хромосомі).

Епідеміологія

Найбільш висока захворюваність відзначається серед осіб європеоїдної раси — 3–7 випадків на 100 тис. людей. У популяціях африканського та азіатського походження патологію діагностують рідше із частотою <1:100 тис. осіб. У деяких ізольованих популяціях показник захворюваності є аномально високим. Класичним прикладом є регіон озера Маракайбо у Венесуелі (700 випадків на 100 тис. осіб), що пов’язано з відносним обмеженням генетичної різноманітності та частими близькими шлюбами.

Хвороба Гентінгтона однаково часто уражує як чоловіків, так і жінок, що відповідає аутосомно-домінантному типу успадкування. Середній вік дебюту захворювання становить 35–44 роки. У пацієнтів молодшого віку перебіг хвороби Гентінгтона, як правило, біль тяжчий.

Етіологія

Ключове значення у розвитку хвороби Гентінгтона має мутація в гені HTT, розташованому на короткому плечі 4-ї хромосоми (4p16.3). Ген кодує білок гентінгтин, усі функції якого досі не вивчені.

Мутація є експансією тринуклеотидних повторів CAG в першому екзоні гена HTT. У нормі кількість CAG-повторів варіює від 6 до 35 (найчастіше — 17–20 повторів). Патологічна експансія визначається як наявність ≥36 повторів, що супроводжується синтезом мутантного білка гентінгтину з подовженим поліглутаміновим трактом:

• 27–35 повторів — вважається передмутаційним станом із ризиком експансії під час передачі потомству;
• 36–39 повторів — асоціюється з неповною пенетрантністю та варіабельністю клінічних проявів;
• ≥40 повторів — характеризується повною пенетрантністю.

Важливо, що захворювання характеризується вікозалежною пенетрантністю — ймовірність розвитку клінічних симптомів підвищується з віком у носіїв мутації.

Спадкування хвороби Гентінгтона відбувається за аутосомно-домінантним типом, що означає 50% ймовірність передачі мутації кожному нащадку.

Патогенез хвороби Гентінгтона

Нормальний гентінгтин є великим цитоплазматичним білком масою 348 кДа. Він складається з 3144 амінокислотних залишків, містить кілька функціональних доменів (N-термінальний домен з поліглутаміновим трактом, домени HEAT-повторів та С-термінальні зони).

Мутантний гентінгтин з допомогою подовженого поліглутамінового тракту стає нестабільним і схильним до агрегації, викликаючи у результаті дегенеративні зміни нервової тканини (табл. 1).

Таблиця 1. Патогенез хвороби Гентінгтона

Однією з ключових особливостей хвороби Гентінгтона є вибіркове ураження певних популяцій нейронів при експресії мутантного гентінгтіна у всіх клітинах організму. Найбільш вразливими є середні шипикові нейрони смугастого тіла, що становлять близько 90% нейронів цієї структури.

Чинники вибіркової вразливості:

• високі метаболічні потреби;
• особливості кальцієвого гомеостазу;
• експресія специфічних рецепторів та іонних каналів;
• локальна концентрація мутантного білка;
• відмінності в антиоксидантному захисті;
• особливості синаптичних зв’язків.

Середні шипикові нейрони отримують масивну глутаматергічну іннервацію від кори та таламуса, що робить їх особливо чутливими до ексайтотоксичності. Крім того, нейрони мають високу щільність дофамінових рецепторів, зміни яких можуть впливати на їх виживаність.

Хоча хвороба Гентінгтона традиційно сприймається як захворювання центральної нервової системи, сучасні дані вказують на системний характер патології. Мутантний гентінгтин експресується у всіх тканинах організму і може викликати дисфункцію різних органів та систем.

Периферичні прояви:

• м’язова атрофія;
• ендокринні дисфункції (гіпоталамо-гіпофізарна вісь);
• імунні порушення;
• шлунково-кишкові розлади;
• серцево-судинні зміни.

Класифікація

У клінічній практиці виділяють 4 основні класифікаційні критерії, за якими визначають форму хвороби Гентінгтона (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація хвороби Гентінгтона

Клінічні прояви

У клінічній картині хвороби Гентінгтона виділяють класичну тріаду симптомів:

• моторні порушення;
• когнітивні розлади;
• психічні відхилення.

Моторні порушення

Рухові розлади є найбільш характерною ознакою хвороби Гентінгтона. Класичним проявом є хореїчні рухи — мимовільні, неритмічні, танцювальні рухи, які можуть зачіпати будь-які частини тіла. Хорея зазвичай починається з дистальних відділів кінцівок та обличчя, поступово поширюючись на проксимальні м’язи та тулуб. На ранніх стадіях пацієнти можуть маскувати мимовільні рухи, включаючи їх в довільну активність. Хореїчні рухи мімічної мускулатури супроводжуються гримасуванням, мимовільним відкриттям рота, висовуванням язика. Порушення ходи (нестійкість, широка база опори, танцюючі рухи) розвиваються в міру прогресування захворювання. Ризик падінь значно підвищується, що передбачає використання допоміжних засобів пересування.

У дорослих пацієнтів із класичною формою хвороби Гентінгтона хорея є домінантним руховим симптомом. Однак за ювенільної форми переважають:

• ригідність;
• брадикінезія;
• стійкі спазми м’язів стоп, кистей рук та шийно-лицьової зоні (найчастіша локалізація). У жінок спастичні прояви можуть бути більш вираженими, що пов’язують із впливом гормонів.

Дизартрія проявляється змазаністю мовлення, зміною темпу та ритму. Мовлення стає вибуховим, з непередбачуваними паузами та змінами гучності. Дисфагія розвивається на пізніх стадіях та може бути причиною аспіраційної пневмонії.

Когнітивні розлади

Когнітивні розлади при хворобі Гентінгтона мають характерні особливості, що відрізняють їх від інших форм деменції:

• переважно уражаються виконавчі функції, що пов’язані із залученням до патологічного процесу фронто-стріарних зв’язків. Пацієнти відчувають труднощі з плануванням, організацією діяльності, перемиканням уваги та розв’язанням проблем;
• Порушення робочої пам’яті виявляються на ранніх стадіях захворювання. Хворій людині складно утримувати інформацію в активному стані та маніпулювати нею, що негативно впливає на здатність до навчання нових навичок та адаптації до умов, що змінюються;
• відносне збереження епізодичної пам’яті на ранніх стадіях — пацієнти пам’ятають події минулого, але зазнають труднощів із відтворенням інформації без підказок. Така особливість спричинена порушенням стратегій пошуку інформації у пам’яті;
• фіксуються зниження концентрації уваги, підвищене відволікання, труднощі з перемиканням уваги між завданнями, нездатність одночасно виконувати кілька завдань;
• виникають проблеми з навігацією у просторі, оцінкою відстаней, копіюванням складних фігур;
• мовленнєві порушення не обмежуються дизартрією — знижується мовленнєва продуктивність, фіксуються труднощі з підбором слів, порушення розуміння складних граматичних конструкцій. Проте базові мовленнєві навички зазвичай зберігаються довше за інші когнітивні функції.

Емоційні симптоми та психічні порушення

Психічні розлади можуть передувати руховим симптомам, таким як:

• депресія — найчастіше психічне порушення, яке діагностують у 40–60% пацієнтів. Вона проявляється класичними симптомами: поганим настроєм, ангедонією, порушеннями сну та апетиту;
• суїцидальні думки і спроби самогубства — ризик суїциду найвищий на ранніх стадіях захворювання, коли пацієнти усвідомлюють прогресуючий характер хвороби та її наслідки;
• тривожні розлади — проявляються генералізованою тривогою, панічними атаками, соціальною фобією. Тривога часто пов’язана з невизначеністю прогнозу захворювання та страхом втрати контролю над своїм станом. У чоловіків тривожні симптоми менш виражені, ніж у жінок;
• апатія — зниження мотивації, ініціативи та емоційної реактивності. Апатія негативно впливає на прихильність до лікування та участь у реабілітаційних програмах;
• дратівливість та агресивність — виявляються як вербальною, так і фізичною агресією. Епізоди гніву можуть бути непропорційними тригерним подіям і складно контролюються;
• психотичні симптоми — марення, галюцинації, розлади мислення (фіксується рідко), параноїдні ідеї, пов’язані з підозрілістю та недовірою до оточення;
• порушення сну — труднощі із засинанням, часті пробудження, зміни архітектури сну;
• розлад циркадних ритмів пов’язаний із ураженням гіпоталамуса і часто збільшує вираженість інших симптомів захворювання;
• сексуальна дисфункція (імпотенція, зниження лібідо у жінок та ін.) — пов’язана як з органічними змінами в головному мозку, так і психологічними факторами та побічними ефектами препаратів;
• обсесивно-компульсивні симптоми — нав’язливі думки, ритуальна поведінка, патологічна прихильність до певних об’єктів або видів діяльності виникають на тлі порушення функцій лобових часток та базальних гангліїв;
• зміни особистості — егоцентризм, зниження емпатії, порушення соціальної поведінки. Пацієнти стають більш імпульсивними, втрачають соціальні навички, демонструють поведінку, що не підходить для конкретної ситуації.

Діагностика хвороби Гентінгтона

Ключові критерії клінічної діагностики:

• позитивні результати сімейного анамнезу, оскільки захворювання характеризується аутосомно-домінантним типом успадкування із практично повною пенетрантністю;
• класична тріада симптомів (прогресують рухові розлади, когнітивні порушення та психічні зміни).

Молекулярно-генетичне тестування — золотий стандарт діагностики хвороби Гентінгтона. Метод дозволяє визначити кількість CAG-повторів у першому екзоні гена HTT:

• 6–26 — норма;
• 27–35 — проміжний стан, клінічні прояви відсутні, проте ризик генетичної нестабільності при передачі потомству високий;
• ≥36 – підтверджує діагноз (повна пенетрантність відзначається при кількості повторів ≥40).

Нейропсихологічне тестування дозволяє виявити ранні когнітивні зміни, що виявляються ще до маніфестації рухових симптомів хвороби Гентінгтона. Найбільш характерні — порушення виконавчих функцій (дефекти планування, організації діяльності) та робочої пам’яті, перемикання уваги. Застосовуються стандартизовані нейропсихологічні тести (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Гентінгтона, тест Струпа, тест послідовного з’єднання цифр та літер, Вісконсинський тест сортування карток та ін.).

Інструментальні методи дослідження:

• магнітно-резонансна томографія головного мозку:
  • характерні структурні зміни (атрофія хвостатого ядра та кори, розширення передніх рогів бічних шлуночків, зменшення об’єму кори великих півкуль);
  • зменшення співвідношення обсягу хвостатого ядра до загального обсягу головного мозку;
• позитронно-емісійна томографія з використанням 18F-фтордезоксиглюкози:
  • зниження метаболічної активності у сфері базальних гангліїв ще на доклінічній стадії захворювання;
  • застосування специфічних радіофармпрепаратів (1C-PK11195 для візуалізації мікрогліальної активації або 11C-рацлоприду для оцінки функціонального стану дофамінових рецепторів) дозволяє отримати додаткову інформацію про патофізіологічні процеси;
• електроенцефалографія — неспецифічні зміни:
  • дифузне уповільнення основного ритму;
  • виникнення повільнохвильової активності;
• електроміографія — наявність хореїчних гіперкінезів.

Лабораторні аналізи при хворобі Гентінгтона мають допоміжне значення та спрямовані на виключення інших причин хореїчних гіперкінезів:

• визначення рівня церулоплазміну та міді у сироватці крові для виключення хвороби Вільсона — Коновалова;
• дослідження функції щитовидної залози;
• визначення рівня антистрептолізину-О для виключення хореї Сіденгама;
• вивчення антинуклеарних антитіл.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика хвороби Гентінгтона проводиться з широким спектром захворювань, що супроводжуються розвитком хореїчних гіперкінезів, когнітивних порушень та психічних розладів:

• хвороба Вільсона — Коновалова (особливо при дебюті в молодому віці з переважанням рухових порушень) — ключові відмінні ознаки:
  • наявність кільця Кайзера — Флейшера — результат відкладення міді на рогівці;
  • зниження рівня церулоплазміну;
  • підвищення екскреції міді із сечею;
  • характерні зміни на магнітно-резонансній томографії у вигляді симетричної поразки базальних гангліїв;
• хорея Сіденгама (ревматична хорея) — розвивається в дитячому та підлітковому віці як ускладнення стрептококової інфекції:
  • гострий або підгострий початок;
  • наявність інших проявів ревматизм;
  • позитивні результати стрептококових проб;
  • доброякісний перебіг з повним або частковим регресом симптомів при адекватному лікуванні;
• медикаментозно-індукована пізня дискінезія — розвивається на тлі тривалого прийому нейролептиків і характеризується переважною ураженням орофаціальної мускулатури. Діагноз встановлюють на підставі анамнестичних даних про прийом препаратів, що блокують дофамінові рецептори, та часткову оборотність симптомів після відміни препарату;
• спадкова хорея без дегенерації — рідкісне доброякісне захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, яке не супроводжується розвитком когнітивних порушень і має стабільний перебіг. Молекулярно-генетичне дослідження дозволяє виключити мутацію у гені HTT;
• судинна хорея — наслідок ураження субталамічного ядра або базальних гангліїв:
  • гострий початок;
  • наявність осередкової неврологічної симптоматики;
  • характерні зміни на магнітно-резонансній томографії;
• атипові форми деменції можуть імітувати психічні прояви хвороби Гентінгтона, проте відсутність рухових порушень і генетичні методи діагностики дозволяють виключити цю патологію.

Лікування

Наразі не існує методів лікування, здатних уповільнити або припинити прогресування хвороби Гентінгтона. Терапія спрямована на корекцію основних клінічних проявів, підвищення якості життя пацієнтів та їх родичів, а також запобігання розвитку ускладнень:

• тетрабеназин — механізм дії препарату полягає у блокаді везикулярного транспортера моноамінів II типу, що спричиняє виснаження запасів дофаміну в пресинаптичних синапсах. Початкова доза становить 12,5–25 мг на добу з поступовим підвищенням до ефективної дози (50–100 мг на добу). Основні побічні ефекти: сонливість, депресія, паркінсонізм та акатизія;
• дейтетрабеназин — дейтерована форма тетрабеназину з більш тривалим T_½ та кращою переносимістю. Препарат призначають у дозі 6–48 мг на добу на 2 прийоми, що забезпечує більш стабільний терапевтичний ефект та знижує частоту побічних ефектів;
• типові нейролептики (галоперидол та ін.) — застосовуються для корекції хореїчних рухів, проте їх прийом обмежений високим ризиком розвитку екстрапірамідних побічних ефектів та пізньої дискінезії;
• типові антипсихотики (рисперидон, кветіапін) — мають найкращий профіль переносимості, їх рекомендують для корекції рухових порушень, лікування психічних симптомів;
• селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (сертралін, есциталопрам) — рекомендують для корекції депресивних станів;
• трициклічні антидепресанти — включають у схему лікування тяжких депресивних епізодів;
• бензодіазепіни короткої дії — при вираженій тривожності;
• немедикаментозні методи:
  • зміна способу життя;
  • лікувальна фізкультура;
  • ерготерапія — спрямована на адаптацію пацієнтів до повсякденної діяльності, навчання використанню допоміжних пристроїв та пристроїв, модифікацію домашньої обстановки для забезпечення безпеки;
  • заняття з логопедом для підтримки функції ковтання та мовлення, профілактики аспіраційних ускладнень;
  • фізичні вправи підтримки м’язової сили, координації рухів, рівноваги;
  • нутритивна підтримка на пізніх стадіях захворювання, коли розвиваються порушення ковтання та значна втрата маси тіла (може знадобитися встановлення гастростоми для забезпечення адекватного харчування та запобігання аспіраційним ускладненням).

Лікування когнітивних порушень при хворобі Гентінгтона становить значні труднощі, оскільки специфічні препарати з доведеною ефективністю відсутні.

Ускладнення

Ускладнення хвороби Гентінгтона можна розподілити на кілька основних груп:

• рухові:
  • прогресуюче погіршення координації рухів, порушення рівноваги, нестійкість при ходьбі — причини переломів кісток, черепно-мозкових травм та інших пошкоджень;
  • дисфагія — являє собою результат ураження корково-бульбарних шляхів та порушення координації м’язів глотки та гортані. Проблеми з ковтанням супроводжуються підвищеним ризиком аспірації харчових мас;
  • дизартрія та анартрія — ускладнюють комунікацію пацієнтів з оточенням, що ускладнює соціальну дезадаптацію;
• когнітивні — прогресуючі погіршення виконавчих функцій, порушення пам’яті, уваги, планування діяльності. Розвивається підкіркова деменція з переважним ураженням лобно-підкіркових зв’язків. Порушення когнітивних функцій супроводжуються втратою здатності до самостійного проживання, виконання професійних обов’язків, управління фінансами та ухвалення важливих рішень;
• психічні:
  • депресія при хворобі Гентінгтона часто має резистентний до терапії характер і може передувати розвитку рухових симптомів;
  • суїцидальні спроби фіксуються значно частіше, ніж у загальній популяції;
  • агресивна та імпульсивна поведінка створює значні проблеми для осіб, що доглядають, і хворий може потребувати госпіталізації в психіатричний стаціонар;
  • апатія та абулія, які розвиваються на пізніх стадіях захворювання, ускладнюють проведення реабілітаційних заходів та підтримання фізичної активності;
• соматичні:
  • зменшення маси тіла, яка може досягати 20–30% від вихідної та зумовлена підвищеними енергетичними витратами внаслідок гіперкінезів, порушеннями ковтання та зниженням апетиту;
  • серцево-судинні ускладнення (кардіоміопатії, порушення ритму серця, артеріальна гіпертензія, підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень, який пов’язаний з обмеженням рухливості на пізніх стадіях захворювання);
  • респіраторні ускладнення — аспіраційна пневмонія, яка розвивається внаслідок порушень ковтання і є однією з основних причин смерті;
  • урологічні ускладнення (нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів);
  • ортопедичні ускладнення пов’язані з частими падіннями та травмами, контрактурами суглобів та м’язовою атрофією;
• соціальні — втрата працездатності викликає фінансові труднощі, соціальну ізоляцію, розпад сімейних відносин. Необхідність у постійному догляді створює значне навантаження на родичів і часто супроводжується синдромом емоційного вигоряння у осіб, що доглядають хворого.

Профілактика

Враховуючи аутосомно-домінантний тип успадкування з високою пенетрантністю, первинна профілактика ґрунтується на методах медико-генетичного консультування та пренатальної діагностики:

• консультація генетика — необхідна всім особам, які мають сімейний анамнез хвороби Гентінгтона. Фахівець виконує:
  • детальний аналіз родоводу;
  • оцінку ризику наслідування патологічної мутації;
  • інформує про клінічні прояви захворювання, можливості діагностики та лікування;
• молекулярно-генетичне тестування — дозволяє виявити носіїв патологічної мутації в гені HTT до розвитку клінічних симптомів хвороби;
• пренатальна діагностика — може проводитися сімейним парам, в яких один із подружжя є носієм мутації. Інвазивні методи (біопсія хоріона чи амніоцентез) дозволяють визначити генетичний статус плода на ранніх термінах вагітності;
• преімплантаційна генетична діагностика в рамках програми екстракорпорального запліднення — дозволяє відбирати ембріони, що не несуть патологічну мутацію.

Вторинна профілактика спрямована на раннє виявлення симптомів у носіїв мутації та уповільнення прогресування патологічного процесу:

• регулярне медичне спостереження (неврологічне обстеження, нейропсихологічне тестування, нейровізуалізаційні дослідження) носіїв мутації щорічно, починаючи за 10–15 років до очікуваного віку маніфестації захворювання;
• регулярні фізичні вправи сприяють підтримці м’язової сили, координації рухів, рівноваги;
• правильне харчування — рекомендується збалансована дієта з достатнім вмістом білків, вітамінів, мікроелементів. Враховуючи підвищені енергетичні потреби внаслідок гіперкінезів, може знадобитися підвищення калорійності раціону;
• психологічна підтримка та соціальна адаптація — робота з психологом чи психотерапевтом допомагає пацієнтам та їхнім сім’ям впоратися зі стресом, пов’язаним із діагнозом, знизити вираженість емоційних симптомів, адаптуватися до змін у житті, планувати майбутнє.

Профілактика ускладнень:

• регулярне медичне спостереження;
• своєчасна корекція порушень, що виникають;
• створення безпечної домашньої обстановки для запобігання травмам;
• запобігання аспіраційним ускладненням шляхом модифікації консистенції їжі, навчання безпечним технікам ковтання, за необхідності — встановлення гастростоми.

Прогноз

Прогноз при хворобі Гентінгтона несприятливий: захворювання характеризується неухильно прогресуючим перебігом із поступовим збільшенням вираженості рухових, когнітивних, психічних порушень, повною інвалідизацією та летальним кінцем.

Основний прогностичний фактор — кількість CAG-повторів у мутантному алелі гена HTT. Існує зворотна кореляція між числом повторів та віком початку захворювання: чим більше повторів, тим раніше маніфестує патологія і тим швидше відбувається її прогресування. При кількості CAG-повторів <42 захворювання зазвичай виникає у віці після 50 років і характеризується відносно повільним прогресуванням. При кількості повторів >60 розвивається ювенільна форма патології з раннім початком, швидким прогресуванням та найбільш несприятливим прогнозом. Хвороба починає розвиватися у осіб віком до 20 років, часто супроводжується епілептичними нападами, вираженою брадикінезією та ригідністю, швидким виникненням когнітивних порушень. Тривалість життя при ювенільній формі зазвичай не перевищує 10–15 років з моменту виявлення симптомів.