Що таке гемофілія В?

Гемофілія — це спадкове захворювання людини, що проявляється зазвичай у дитячому віці у вигляді аномальних кровотеч.

Гемофілія В — орфанна патологія, зумовлена вадою гена F9, яка призводить до недостатнього вироблення фактора згортання крові IX.

Чому гемофілія здебільшого проявляється у чоловіків?

Гемофілія B переважно успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом успадкування. У той же час можливий розвиток захворювання внаслідок спонтанної мутації de novo. Таким чином, захворювання переважно діагностують у чоловіків, але може зрідка виявлятися і в жінок. У деяких пацієнток симптоми виявляються, якщо вони успадковують мутовані алелі від обох батьків або внаслідок ліонізації, коли одна Х-хромосома інактивується. У жінок-носіїв можуть іноді фіксуватися кровотечі. Гетерозиготні жінки з генетичною мутацією гена F9 можуть мати різні рівні фактора IX, а у жінок з рівнем 50% або вище за норму зазвичай симптоми відсутні.

Чоловіки передають ген своїм дочкам, але не синам. Імовірність передачі дефектного гена потомству від жінки-носія — 50% як хлопчикам, так і дівчаткам.

Ген фактора ІХ знаходиться на довгому плечі Х-хромосоми.

Крім того, можливий розвиток набутої форми гемофілії, що виникає в результаті формування аутоантитіл проти фактора IX. При цьому інгібіторні форми гемофілії відзначають рідше, ніж при гемофілії А.

Гемофілія B, або хвороба Крістмаса, є другою за поширеністю формою гемофілії.

Клінічні прояви захворювання розрізняються за ступенем тяжкості: у чоловіків з тяжкою формою гемофілії при народженні відзначають спонтанні та інтенсивні кровотечі. У осіб з легкою формою кровотеча зазвичай розвивається після травми або оперативного втручання, і ознаки гемофілії можуть проявитися тільки в пізнішому віці.

Гемофілія В: етіологія

Який фактор крові знижений при гемофілії?

Гемофілія А, В та С розвивається в результаті дефіциту факторів згортання крові VIII, IX та XI відповідно.

Фактор IX синтезується у печінці, для його синтезу необхідний вітамін К.

Гемофілію фіксують у всьому світі із частотою 1:25 000 населення загалом. Гемофілія В виявляється із частотою 3,8:100 000 дорослих чоловіків та 5:100 000 новонароджених хлопчиків. Захворюваність однаково поширена серед усіх етнічних груп. У певних спільнотах підвищення частоти захворюваності зумовлюють близько родинні шлюби.

Існують різні мутації гена F9, пов’язані з гемофілією B. У деяких випадках мутація перешкоджає активності фактора, але не впливає на його продукцію.

Гемофілія B Лейдена розвивається в результаті рідкісної мутації промотора F9, а не кодуючої частини гена. Ця мутація впливає на промоторну ділянку гена, що реагує на естроген та тестостерон. Статеве дозрівання ініціює експресію деяких генів фактора IX. В результаті в осіб з гемофілією B Лейдена рівень фактора IX може зрештою опинитися на нижній межі нормального діапазону.

Вироблення антитіл проти факторів згортання крові призводить до розвитку набутої гемофілії В — надзвичайно рідкісної форми гемофілії. У пацієнтів із набутою гемофілією зазвичай вже є аутоімунне захворювання, злоякісне новоутворення або інфекція, така як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) або гепатит В або С.

Гемофілія В: патогенез

Пошкодження судини викликає вазоконстрикцію за рахунок вивільнення ендотеліну та запуску рефлексу нервової стимуляції. Порушення безперервності судинної стінки ініціює серію каскадів, що призводять до згортання крові та утворення тромбу. Перший етап процесу коагуляції включає формування тромбоцитарної пробки, що містить колаген, що забезпечує секрецію, прилипання та активацію тромбоцитів. Первинними рецепторами колагену на тромбоцитах є інтегринові глікопротеїни GPIA/IIa та GPVI. Відбувається дегрануляція тромбоцитів. Речовини, що виділилися, залучають додаткові тромбоцити, сприяють вазоконстрикції і є джерелом фактора фон Віллебранда (vWF) і фібриногену під час процесу згортання крові.

Після активації тромбоцитів рецептор GPIIb/IIIa на їхній поверхні зазнає конформаційних змін, що дозволяють їм зв’язуватися з факторами Віллебранда та фібриногеном. Відбувається агрегація тромбоцитів, формуються псевдоніжки, що підвищують адгезивність. Її підвищення насамперед зумовлює зв’язування комплексу рецепторів поверхні тромбоцитів GPIb/IX/V з vWF. Зв’язування рецептора колагену тромбоцитів GPa/IIa з фібрилами колагену в матриксі підвищує адгезію тромбоцитів.

Активується каскад згортання крові. Формування фібринової сітки для стабілізації тромбоцитарного тромбу потребує активації двох шляхів — внутрішнього та зовнішнього. Колаген, базальна мембрана, активовані тромбоцити та високомолекулярний кініноген активують внутрішній шлях, який включає фактори XII, XI, IX та VIII. Тканинний фактор (ТФ) активує зовнішній шлях, який включає фактор VII. Активація як зовнішніх, так і внутрішніх шляхів призводить до активації комбінованого шляху, що складається з факторів X, V, II і I і формує стабільну сітку фібрину. Фактор IX є частиною внутрішнього шляху та разом з фосфоліпідами тромбоцитів, фактором VIII та іонами кальцію формує комплекс, що сприяє активації фактора Х. Дефіцит фактора IX призводить до дефектного каскаду згортання крові та неадекватного формування фібринової сітки.

Гемофілія В: симптоми

Клінічний перебіг гемофілії В схожий з таким при гемофілії А. Зазвичай гемофілія типу В має менш тяжкий перебіг, ніж гемофілія А. Так, за оцінками експертів, гемартрози і гематоми відмічають рідше.

У якому віці вперше виявляється кровоточивість при гемофілії? Початок розвитку захворювання залежить від його тяжкості. Так, при тяжкому перебігу гемофілії В перші симптоми фіксують у дітей відразу після народження або в ранньому дитячому віці. При легкому перебігу патології можливі прояви в осіб у більш старшому віці, після травми чи оперативного втручання.

Ступінь дефіциту фактора ІХ у крові визначає ступінь вираженості симптомів захворювання.

Тяжка форма гемофілії

Характерний дебют у осіб у ранньому віці та розвиток спонтанних кровотеч.

Активність фактора IX у плазмі крові становить менше 1%.

У дітей у період новонародженості та у грудному віці симптоми можуть розвиватися після обрізання, внутрішньом’язових ін’єкцій вакцин, дрібних травм слизової оболонки ротової порожнини або коли діти починають ходити або повзати і травмуються об навколишні предмети, зачіпаючи їх, або при падіннях.

В осіб старшого віку частіше відзначають шлунково-кишкові, ниркові кровотечі, крововиливи у суглоби, м’язи, центральну нервову систему та ін.

Внутрішньочерепний крововилив є найнебезпечнішим для життя проявом, який діагностують у 3–4% пацієнтів з тяжким перебігом гемофілії В. У новонароджених внутрішньочерепний крововилив проявляється судомами, артеріальною гіпотензією, осередковими симптомами, апное та порушеннями ссання. У старшому віці можуть відмічати такі симптоми внутрішньочерепного крововиливу, як головний біль, нудота і блювання, млявість. Екстракраніальні кровотечі, такі як подапоневротична кровотеча та кефалогематома, також можуть бути першим проявом після пологів.

Можуть розвиватися рецидивні гемартрози.

Гемофілія помірної тяжкості

У пацієнтів із гемофілією помірної тяжкості рівень активного фактора варіює в діапазоні ≥1–≤5%. При цьому характерний розвиток кровотеч після травм, стоматологічних процедур або операцій у пізньому дитинстві або у дорослому віці. У ¼ випадків можуть фіксувати рецидивні суглобові кровотечі, що ведуть до розвитку гемофілічної артропатії.

Гемофілія легкого ступеня тяжкості

У пацієнтів із легкою формою гемофілії активність фактора IX варіює в межах >5–<40%. При цьому кровотеча розвивається лише після значної травми чи хірургічного втручання. Спонтанні кровотечі нехарактерні та їх відзначають рідко.

Ознаки гемартрозу

Характерні болючість, дефігурація, підвищення температури уражених суглобів і навіть обмеження об’єму рухів. При пошкодженні суглоба підвищується ризик розвитку повторних кровотеч у цей суглоб. Рецидивуючий гемартроз з часом призводить до ерозії суглобового хряща та розвитку гемофілічної артропатії. Найчастіше уражуються колінні, ліктьові, гомілковостопні, плечові, променезап’ясткові та кульшові суглоби.

Також характерним симптомом є гематоми у великих групах м’язів. Кровотечі, що повторюються, в м’язи або кістки можуть призвести до утворення псевдопухлин.

Після стоматологічних процедур або травм у пацієнтів можуть виявляти кровотечі з носа, слизової оболонки порожнини рота, ясен та вуздечок. При гематомах стінки кишки розвивається симптомокомплекс «гострого живота». Можливий розвиток непрохідності або інвагінації кишечнику.

Найчастішим симптомом є гематурія.

Діагностика гемофілії В

У діагностиці гемофілії мають значення стан здоров’я пацієнта, історія хвороби, сімейний анамнез та дані лабораторних досліджень.

Сімейний анамнез гемофілії відзначають приблизно у ²/₃ випадків.

Пацієнтам з відомою сімейною історією гемофілії або кровотечами після травматичного пошкодження/медичних маніпуляцій, інтенсивність яких перевищує очікувану, слід пройти дослідження коагуляції — визначення протромбінового часу (ПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та рівня тромбоцитозу у пацієнтів з підозрою на гемофілію.

Аналіз крові на коагулограму при гемофілії

У пацієнтів з гемофілією фіксують подовжений АЧТЧ, нормальний ПЧ і нормальний рівень тромбоцитів, що вказує на порушення внутрішнього шляху коагуляції.

Оскільки вагітність та стрес можуть зумовлювати підвищення рівня активності фактора IX, важливо визначити ці показники у динаміці.

У пацієнтів з легкою недостатністю фактора IX може відзначатися нормальний АЧТЧ.

Визначення активності фактора IX показано у чоловіків з сімейним анамнезом гемофілії, пацієнтів без відомого сімейного анамнезу, але з клінічним анамнезом, що відповідає гемофілії, а також жінок, які є або можуть бути генетичними носіями. Рівень активності фактора ІХ <40% підтверджує діагноз гемофілії B.

Також слід розглянути можливість проведення генетичного тестування для всіх пацієнтів із цією патологією.

Інгібітор — це антитіло, яке формується проти введеного фактора і перешкоджає його правильному функціонуванню. Для пацієнтів з підтвердженим діагнозом гемофілії B періодична лабораторна оцінка включає скринінг на наявність антитіл до фактора IX та тестування на інфекції, пов’язані з переливанням крові, такі як вірусний гепатит та ВІЛ.

Гемофілія В: лікування

Профілактичне лікування

Основна мета профілактичного введення фактора IX — підвищити якість життя за рахунок зниження ризику розвитку епізодів гемартрозу, профілактики прогресування гемофільної артропатії та мінімізації епізодів внутрішньомозкових та м’язових кровотеч.

Обмеження профілактичного лікування включають:

• високу вартість;
• ризик утворення інгібіторів фактора ІХ;
• необхідність повторного венозного доступу.

Пацієнтам із тяжкою формою гемофілії профілактика показана незалежно від наявності епізодів кровотечі. Також профілактика рекомендована пацієнтам із 2 та більше епізодами кровотечі в анамнезі.

У пацієнтів з легкою та помірною формами гемофілії та без попередніх епізодів кровотечі рішення про проведення профілактики ухвалюють індивідуально.

З профілактичною метою застосовують концентрат фактора IX, отриманий із плазми крові, рекомбінантний фактор IX та IX тривалої дії.

Чинник згортання IX з профілактичною метою вводять 1–2 рази на тиждень.

У 2022 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило препарат Etranacogene dezaparvovec — вектор аденоасоційованого вірусу 5 (AAV5), що містить варіант F9 Padua. Цей варіант гена F9 містить місенс-мутацію, яка підвищує активність F9 у 4–40 разів. Препарат рекомендується вводити одноразово дорослим із гемофілією B, у яких на тлі профілактичного лікування фактором IX відзначають інтенсивні кровотечі.

Лікування гострої кровотечі

Заміщення дефіциту фактора IX — основний метод лікування пацієнтів із гемофілією В. Доза визначається тяжкістю кровотечі.

Цільові значення рівня фактора IX:

• 30% активності фактора у пацієнтів із легкими крововиливами;
• 50% у пацієнтів з рясною кровотечею після травми або у пацієнтів, яким показана профілактика перед серйозною стоматологічною операцією або іншим хірургічним втручанням;
• 80–100% у пацієнтів із небезпечними для життя кровотечами.

Розрахунок дози проводять за формулою:

початкова доза фактора IX = (маса тіла пацієнта (кг)) • (бажане збільшення фактора IX (виражено у % від цілого числа)) • (коефіцієнт, що враховує об’єм перерозподілу (МЕ/кг; зазвичай близько 1 для фактора IX)).

Фактор згортання IX вводять внутрішньовенно струминно або краплинно.

Якщо фактор IX є недоступним, слід розглянути можливість застосування концентрату протромбінового комплексу.

За відсутності специфічних препаратів може бути застосована свіжозаморожена плазма крові.

При кровотечах зі слизових оболонок та видаленні зубів у пацієнтів з гемофілією можна застосовувати антифібринолітичні засоби, включаючи транексамову та амінокапронову кислоти, а також моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб.

У пацієнтів з інгібіторною гемофілією при кровотечах може застосовуватися рекомбінантний активований FVIIa, який може активувати фактор X незалежно від факторів VIII або IX. При цьому дещо підвищується ризик розвитку тромбозів. Також може бути показаний плазмаферез.

Гемофілія В: диференційна діагностика

• Гемофілія А (дефіцит фактора VIII);
• гемофілія С (фактор XI);
• дефіцит фактора Віллебранда;
• тромбоцитопенія та тромбоцитопатії (включаючи імунну тромбоцитопенію, тромботичну тромбоцитопенію та гемолітико-уремічний синдром);
• дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові;
• дефіцит вітаміну К;
• цинга, дефіцит аскорбінової кислоти;
• синдром Елерса — Данлоса;
• жорстоке поводження з дітьми, домашнє насильство.

Гемофілія В: ускладнення

Найчастішими ускладненнями гемофілії є:

• рецидивні гемартрози, що призводять до розвитку деструктивної артропатії;
• внутрішньомозкові крововиливи, що зумовлюють формування стійкого неврологічного дефіциту;
• ВІЛ- та інфекція вірусу гепатиту С;
• розвиток інгібіторів факторів згортання.

Можливі такі ускладнення:

• гіповолемічний шок, викликаний кровотечею зі здухвинно-поперекового м’яза;
• порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок заглоткової кровотечі;
• психосоціальні порушення та депресія;
• затримка фізичного розвитку в дитячому віці.

Що не можна робити при гемофілії?

Хворим на гемофілію В рекомендується бути фізично активними. Фізична активність дуже важлива для підтримки фізичної форми, сили м’язів, нормальної маси тіла та мінеральної щільності кісток. У той самий час існують значні обмеження у виборі видів спорту/фізичної активності хворих на гемофілію В.

Так, хворим на гемофілію категорично протипоказані заняття контактними видами спорту, такими як футбол, хокей, регбі, боротьба, бокс, східні єдиноборства тощо.

Також слід уникати видів спорту, при яких підвищений ризик падінь та аварій, таких як лижний спорт та автоперегони.

Рекомендуються заняття безконтактними видами спорту, наприклад ходьбою, скандинавською ходьбою, їздою на велосипеді, плаванням.

Крім того, перш ніж приступити до будь-якої фізичної активності, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем, яке захисне спорядження йому слід носити для захисту проблемних суглобів, дізнатися, чи необхідна йому якась додаткова фізична підготовка перед виконанням цієї діяльності, а також обговорити необхідність профілактичного лікування, щоб підвищити рівень фактора IX та знизити ризик розвитку кровотечі.

Пацієнтам слід утримуватися від застосування ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних препаратів та антикоагулянтів. Безрецептурні препарати та дієтичні добавки, наприклад, риб’ячий жир та омега-3 поліненасичені жирні кислоти, можуть підвищити ризик кровотечі у пацієнтів з гемофілією.

Пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, наприклад, фібриляцією, тріпотінням передсердь, доцільність застосування антикоагулянтів (варфарину, ривароксабану, едоксабану та ін.) або антиагрегантів (ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю) визначається індивідуально, виходячи з потенціальних ризиків та переваг.

Під час подорожі пацієнти повинні носити медичний браслет, мати при собі запас замісного фактора і знати, де знаходиться найближчий центр терапії гемофілії, якщо такий є.

Жінкам — носіям гена F9, які чекають на дитину чоловічої статі, слід уникати використання електродів на шкірі голови плода і утримуватися від використання щипців або вакуумної допомоги під час пологів.

Слід використовувати голки мінімально можливого розміру для забору крові під час обстеження новонароджених, проведення імунізації та введення вітаміну К. Після процедури слід притиснути місце введення ін’єкції, покласти лід на 5 хв.

Слід обмежити кількість ін’єкцій до 1 на кожну кінцівку та застосовувати тиск та лід протягом як мінімум 5 хв після ін’єкції/імунізації.

Слід уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів для усунення больового синдрому при гемартрозі. Препаратом вибору у такому разі є парацетамол.