Врожденная афакия

Врожденная афакия — это аномалия развития органа зрения, для которой характерно полное отсутствие хрусталика в одном или обоих глазах. Термин происходит от древнегреческого aphakia (отрицательный префикс a- и phakos — «линза»). Афакия часто ассоциирована с другими пороками развития переднего сегмента глаза (микрофтальмом, гипоплазией радужной оболочки и др.).

Основные жалобы пациентов при врожденной афакии — резко сниженная острота зрения и выраженные трудности с фокусировкой взгляда на предметах как вблизи, так и вдали. Симптомы связаны с отсутствием хрусталика, который в норме обеспечивает основную преломляющую силу глаза и участвует в механизме аккомодации. При афакии глаз теряет способность эффективно изменять фокус, что вызывает офтальмологические проявления (тяжелую гиперметропию) и значительное ухудшение качества зрения в целом.

Исторические данные

В конце 1990-х годов на основании гистологических исследований тканей глаза было предложено разделение патологии на 2 формы:

• первичную — хрусталик полностью отсутствует вследствие нарушения его закладки на ранних этапах развития эмбриона;
• вторичную — состояние, при котором хрусталик изначально формируется, но в процессе внутриутробного развития подвергается дегенерации и резорбции.

В 2006 г. была установлена роль гена FOXE3 — он регулирует транскрипционные программы клеток для формирования будущего хрусталика. Мутации в гене FOXE3 сопровождаются целым комплексом аномалий органа зрения:

• остановкой процесса развития глаза на стадии закрытия хрусталиковой везикулы (зачатка хрусталика);
• сращением радужки с роговицей;
• помутнением роговицы;
• ранней катарактой.

Помимо гена FOXE3, афакия также ассоциирована с мутациями генов HCCS и GJA8, которые отвечают за клеточное сообщение и энергетический обмен в тканях глаза, что указывает на генетическую гетерогенность патологии.

Эпидемиология

Врожденная первичная афакия — редкая аномалия глаза. В доступной медицинской литературе описаны лишь отдельные случаи патологии, по которым невозможно оценить ее распространенность в популяции. Из эпидемиологических особенностей состояния можно выделить следующие:

• вероятность врожденной афакии выше в семьях, где оба родителя являются носителями рецессивной мутации в гене FOXE3;
• случаи патологии фиксируют в различных регионах, что указывает на распространение заболевания по всему миру без явной географической предрасположенности;
• патологию чаще диагностируют у мужчин (в около 1,7 раза чаще, чем у женщин);
• большинство случаев имеют двусторонний характер поражения;
• средний возраст пациента при установлении диагноза составляет около 18 мес;
• часто патологию выявляют при проведении скрининговых офтальмологических осмотров или при обращении родителей в связи с видимыми нарушениями развития глаз и проблемами со зрением.

Этиология

Основная причина врожденной афакии — различные генетические нарушения:

• мутации в гене FOXE3, который кодирует специфический транскрипционный фактор, — в большинстве клинических случаев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, требующему наличия мутаций в обеих копиях гена для манифестации патологии. В результате нонсенс-мутаций происходит преждевременная остановка синтеза белка и активируется защитный механизм — нонсенсопосредованный распад мРНК (разрушение дефектной мРНК и предотвращение образования укороченного белка). Хотя этот механизм защищает клетку от потенциально вредных белков, итогом становится полное отсутствие функционального белка FOXE3, что делает невозможным нормальное развитие хрусталика;
• мутации гена HCCS — сопровождаются дисгенезией переднего сегмента глаза;
• мутации гена GJA8 — этот ген чаще ассоциирован с врожденными и прогрессирующими катарактами, чем с изолированной афакией.

Вторичная врожденная афакия может быть вызвана внутриутробной вирусной инфекцией, в частности вирусом краснухи, особенно при инфицировании матери в критические периоды эмбриогенеза (I триместр беременности).

Патогенез

Развитие хрусталика глаза начинается очень рано — уже на 3–4-й неделе внутриутробного развития. Источником хрусталика служит поверхностная эктодерма (наружный зародышевый листок), которая располагается над формирующимся зачатком глаза — оптическим пузырьком. Формирование хрусталика запускают сигнальные молекулы, прежде всего фактор роста фибробластов, которые вырабатываются тканями оптического пузырька и окружающей мезодермой. Под действием сигналов клетки эктодермы в определенной зоне начинают активно делиться и утолщаться, образуя так называемую плакоду хрусталика. Она постепенно вдавливается внутрь оптического пузырька и формирует замкнутую структуру — хрусталиковую везикулу (пузырек). Везикула отделяется от поверхности и становится самостоятельным зачатком будущего хрусталика. Клетки везикулы образуют один слой и окружены базальной мембраной, из которой в дальнейшем формируется капсула хрусталика.

Далее начинается дифференцировка клеток:

• задние клетки везикулы удлиняются и превращаются в первичные хрусталиковые волокна;
• передние клетки сохраняются в виде эпителия хрусталика.

К 3-му месяцу беременности первичные волокна полностью заполняют внутреннее пространство везикулы и формируют ядро хрусталика. Рост хрусталика продолжается всю жизнь за счет постоянного деления эпителиальных клеток в экваториальной зоне и образования новых хрусталиковых волокон. Нарушение любого из данных этапов — от индукции плакоды до формирования хрусталиковых волокон — может сопровождаться грубыми дефектами развития хрусталика (табл. 1).

Классификация

По гистологическим и эмбриологическим критериям афакию разделяют на 2 основные формы:

• первичную (истинную) — развивается на 4–5-й неделе внутриутробного развития вследствие отсутствия индукции хрусталиковой плакоды. Гистологически форма характеризуется полным отсутствием хрусталика и его капсулы в сочетании с грубой дисгенезией переднего сегмента. Клиническая картина истинной врожденной афакии сочетается с выраженным микрофтальмом, гипоплазией радужной оболочки, агенезией цилиарного тела и трабекулярной сети, колобомами заднего сегмента глаза, аномалиями стекловидного тела;
• вторичную — хрусталик изначально формируется, но в перинатальный период подвергается дегенерации или резорбции. Ключевым дифференциально-диагностическим признаком вторичной врожденной афакии является наличие остатков хрусталиковой капсулы. Патология, как правило, сопровождается менее тяжелыми сопутствующими аномалиями.

Дополнительные классификационные критерии и формы афакии:

• вовлеченность структур глаза:
  • изолированная (очень редкая) — отсутствие линзы при относительно сохранных оптических средах и заднем сегменте;
  • сочетанная (синдромальная) — отсутствие линзы сочетанно с микрофтальмом, склерокорнеа, аниридией и дефектами зрительного нерва;
• локализация:
  • односторонняя — морфологические изменения в пораженном глазу часто сопровождаются аномалиями рефракции, создающими непреодолимый барьер для бинокулярного развития даже при здоровом контралатеральном глазу;
  • двухсторонняя — отсутствие здорового контралатерального глаза исключает возможность естественной компенсации зрительного дефицита, что без экстренной реабилитации сопровождается глубокой социальной инвалидизацией ребенка;
• состояние гидродинамики:
  • компенсированная;
  • декомпенсированная (осложненная вторичной глаукомой).

Клинические проявления

Клиническая картина врожденной первичной афакии формируется у младенцев с момента рождения и отражает глубокое нарушение эмбриогенеза переднего и заднего сегментов глаза.

Ранние клинические признаки

Первые симптомы врожденной афакии часто выявляют родители в первые месяцы жизни ребенка:

• нарушение зрительного поведения:
  • отсутствие фиксации взгляда;
  • неспособность к слежению за движущимися объектами;
  • полное отсутствие зрительного контакта с окружающими людьми;
  • игнорирование любых визуальных стимулов;
• непроизвольные движения глаз — маятникообразные или толчкообразные движения (нистагм) развиваются из-за того, что ребенок не может зафиксировать взгляд на объекте: вследствие очень низкой остроты зрения не формируется центральной фиксации, и глаз фактически теряет способность удерживать устойчивое положение при взгляде.

Офтальмологические находки (объективные признаки)

При офтальмологическом осмотре выявляют комплекс характерных аномалий переднего сегмента глаза:

• роговица:
  • диффузное серовато-белое помутнение, часто сочетающееся с васкуляризацией (склерокорнеа);
  • уменьшение размеров роговицы (микрокорнеа) — горизонтальный диаметр у новорожденных обычно составляет 7–9 мм (при норме 10–10,5 мм);
  • отсутствие нормального постнатального роста роговицы;
• передняя камера и угол передней камеры:
  • передняя камера, как правило, мелкая или частично облитерированная;
  • наличие массивных иридокорнеальных синехий;
  • заполнение переднего сегмента мезенхимальной или фиброваскулярной тканью, препятствующей оттоку внутриглазной жидкости;
• радужная оболочка:
  • широкий спектр аномалий — от выраженной гипоплазии до полной аниридии;
  • отсутствие или резкое снижение реакции зрачка на свет;
  • формирование широкого неподвижного зрачка;
  • иридодонез (дрожание радужной оболочки) вследствие отсутствия опоры в виде хрусталика.

Нарушения рефракции и зрительных функций

В норме хрусталик обеспечивает значительную часть преломляющей силы глаза: около 20–25 D (диоптрий) у взрослых и 30–40 D у новорожденных. При афакии такая оптическая сила полностью утрачивается, следствием чего является гиперметропия высокой степени. В зависимости от возраста и аксиальной длины глаза она может достигать +15–30 D. У детей раннего возраста дефицит рефракции при врожденной афакии выражен сильнее, так как естественная кривизна хрусталика в этот период наиболее высокая.

Афакия также характеризуется:

• полной потерей аккомодации (способности фокусироваться на разных расстояниях), что в сочетании с гиперметропией делает невозможным формирование четкого изображения на сетчатке;
• снижением остроты зрения до уровня световосприятия с правильной или неправильной проекцией, а также способностью к фиксации и прослеживанию источника света. Пациенты могут определять наличие освещенности и направление движения светового стимула, но детальное предметное зрение остается недоступным.

Сопутствующие аномалии развития

Врожденная афакия часто сочетается с аномалиями заднего сегмента и цилиарного тела (признаки системного характера нарушений эмбриогенеза):

• колобомы зрительного нерва и хориоидеи — выявляют у около половины пациентов как результат нарушения процесса закрытия эмбриональной щели. Дефекты сопровождаются устойчивым снижением остроты зрения и органическими выпадениями полей зрения, что существенно ограничивает успех реабилитации;
• аномалии стекловидного тела — гиперплазия ткани, нарушение прозрачности и формирование витреоретинальных тракций (тяжей) создают постоянную угрозу механического воздействия на сетчатку;
• отслойка сетчатки:
  • первичная — вследствие дисплазии самой сетчатки;
  • вторичная — развивается на фоне декомпенсированной глаукомы или тракционного воздействия со стороны стекловидного тела;
• аномалии цилиарного тела (его гипоплазия или полная агенезия) — обусловлены отсутствием индуктивного влияния хрусталика на цилиарную зону в эмбриональный период. Клинически дефект проявляется глубоким нарушением гидродинамики глаза (выраженной нестабильностью внутриглазного давления, критическим нарушением баланса между продукцией и оттоком водянистой влаги).

Диагностика

Средний возраст ребенка на момент установления диагноза составляет 18 мес, однако заподозрить отсутствие хрусталика можно значительно раньше при наличии характерной клинической картины.

Офтальмологический осмотр

Осмотр в проходящем свете:

• полное отсутствие тени хрусталика определяется как «пустое» пространство в области зрачка;
• при движениях глазного яблока отмечается характерное дрожание радужной оболочки.

Биомикроскопия глаза с помощью щелевой лампы (передний сегмент):

• на роговице часто выявляют специфическую серебристую опалесценцию стромы с признаками поверхностной васкуляризации. При детальном осмотре в узком луче заметна неравномерная толщина роговицы, склонность к эктазии (выпячиванию) и склерокорнеальные изменения;
• глубина передней камеры значительно варьирует;
• массивные передние синехии (иридокорнеальные сращения) распространяются от лимба к центру, вызывая облитерацию угла передней камеры и развитие рефрактерной вторичной глаукомы;
• выраженная гипоплазия стромы радужки, лишенная четкого рисунка, вплоть до полной аниридии;
• реакция зрачка на свет вялая или отсутствует вследствие сопутствующей дисплазии сфинктера зрачка и цилиарного тела.

Биомикроскопия с использованием линз (задний сегмент):

• структурные аномалии (помутнения, тракционные элементы, персистирующие фиброваскулярные мембраны), которые деформируют сетчатку;
• высокая частота отслоек сетчатки;
• колобомы сосудистой оболочки и диска зрительного нерва, которые в совокупности с другими дефектами определяют крайне низкий зрительный прогноз.

Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика врожденной афакии направлена на выявление анатомических дефектов переднего сегмента и оценку биометрических параметров глаза для своевременного выявления глаукомы. Используют:

• ультразвуковую биомикроскопию (УБМ) — метод позволяет:
  • подтвердить полное отсутствие хрусталика и капсульного мешка;
  • визуализировать иридокорнеальное сращение;
  • оценить степень утолщения роговицы;
  • определить аномальное (переднее) положение цилиарного тела;
• А- и В-сканирование (эхография):
  • уменьшение или увеличение переднезадней оси глаза;
  • акустическая пустота в проекции хрусталика;
  • отслойка сетчатки;
  • персистирующие мембраны в стекловидном теле;
• оптическую когерентную томографию (ОКТ) переднего сегмента — с помощью этого метода врач картирует зоны контакта радужки с роговицей, определяет точную глубину передней камеры и морфологические изменения стромы роговицы (истончение или эктазию);
• тонометрию — устойчивое повышение внутриглазного давления, часто коррелирующее с прогрессирующим увеличением диаметра роговицы и экскавацией диска зрительного нерва (при развитии вторичной глаукомы);
• гониоскопию — позволяет детально осмотреть угол передней камеры. Возможные находки:
  • высокое прикрепление радужной оболочки к трабекулярной сети;
  • сужение профиля угла по Шейферу;
  • признаки дисгенеза трабекулы с включениями пигмента или кристаллического детрита.

Генетическое тестирование

При возможности в алгоритм обследования пациентов с врожденной афакией включают методы молекулярной диагностики, основными из которых являются:

• прямое флуоресцентное секвенирование обеих цепей гена FOXE3 (по Сэнгеру) для первичного анализа;
• в случаях, когда первоначальное секвенирование не выявляет мутаций, переходят к секвенированию всего экзома или генома для исключения более редких генетических причин.

Важно отметить, что патогенные варианты в гене FOXE3 могут быть связаны как с аутосомно-рецессивным, так и с аутосомно-доминантным типом наследования с переменной пенетрантностью и экспрессивностью.

Дифференциальная диагностика

Отсутствие хрусталика может сочетаться с различными врожденными аномалиями переднего отрезка глаза, которые имеют схожие проявления, но разный механизм развития и прогноз:

• истинная аниридия — связана с мутацией гена PAX6. В результате генетического дефекта отсутствует или резко недоразвита радужка;
• врожденная глаукома — увеличение размеров глазного яблока, повышение внутриглазного давления и характерные признаки (увеличение роговицы, помутнение, слезотечение, светобоязнь);
• микрофтальм — уменьшение размеров всего глазного яблока. Патология может сочетаться с афакией, особенно при тяжелых нарушениях эмбриогенеза. Иногда отмечается асимметрия: например, афакия в одном глазу и микрофтальм в другом.

Лечение

Основной целью лечения врожденной афакии является устранение зрительной депривации в критический период развития анализатора. Выбор тактики индивидуален и базируется на данных биометрии, латеральности процесса и готовности семьи к длительной реабилитации.

Способы оптической коррекции при врожденной афакии

Контактная коррекция позволяет избежать анизейконии (разницы в величине изображений). Линзы обеспечивают максимально широкое поле зрения и минимизируют оптические аберрации. Мягкие силикон-гидрогелевые линзы предпочтительны для детей младшего возраста вследствие легкости подбора, в то время как жесткие газопроницаемые линзы лучше корригируют сопутствующий роговичный астигматизм. Ключевыми барьерами контактной коррекции остаются:

• необходимость регулярного обучения родителей технике манипуляций;
• риск инфекционных осложнений.

Имплантацию интраокулярных линз рекомендуют детям в возрасте старше 1 года, когда размеры глазного яблока стабилизируются. Коррекция врожденной афакии у новорожденных и детей в возрасте младше 1 года с помощью интраокулярных линз сопровождается высоким уровнем послеоперационных осложнений, требующих повторных вмешательств.

Очковая коррекция редко выступает как самостоятельный метод, его чаще используют как дополнение для коррекции остаточной рефракции. При двустороннем процессе очки с высокими положительными диоптриями имеют существенные недостатки:

• большая масса тела;
• сужение полей зрения;
• выраженная периферическая дисторсия.

Эти факторы препятствуют формированию правильного стереопсиса (объемного зрения) и замедляют моторное развитие ребенка.

Профилактика амблиопии

Основным и наиболее эффективным методом профилактики амблиопии является окклюзия (заклеивание) лучше видящего, «ведущего» глаза. Метод заставляет головной мозг активно использовать слабый глаз и тем самым стимулирует развитие зрительных связей. Критическим периодом является первый год жизни, особенно первые 8 мес. Именно в это время зрительная система ребенка наиболее пластична и чувствительна к лечению. Строгое и регулярное соблюдение режима окклюзии во многом определяет, сможет ли пораженный глаз в будущем обеспечить функционально полезное зрение.

Медикаментозная терапия

Фармакотерапия носит поддерживающий характер и направлена на подготовку глаза к оптической реабилитации и купирование осложнений. Основное внимание уделяется терапии вторичной глаукомы, которая развивается у большинства пациентов. В схему лечения могут входить:

• блокаторы бета-адренорецепторов (тимолол 0,25%) — более высокую концентрацию (0,5%) у детей не применяют вследствие риска системных побочных эффектов (снижение частоты сердечных сокращений, угнетение дыхания и др.). У детей со склонностью к бронхоспазму предпочтение отдают бетаксололу, который действует мягче, но снижает внутриглазное давление несколько слабее. На фоне терапии необходим контроль пульса для исключения брадикардии;
• ингибиторы карбоангидразы:
  • местные препараты (дорзоламид) — считаются оптимальными и безопасными для длительного применения у детей;
  • системный ацетазоламид назначают кратковременно (обычно до 3–4 нед) в дозе 5–10 мг/кг/сут, чаще как временную меру перед хирургическим лечением;
• альфа-2-агонисты (бримонидин) — уменьшает выработку внутриглазной жидкости и частично улучшает ее отток.

Хирургическое лечение

Роль оперативного вмешательства ограничивается имплантацией интраокулярной линзы (см. выше) и лечением осложнений врожденной афакии:

• глаукома — операция показана при неэффективности медикаментозной терапии или прогрессировании глаукомы. Имплантацию дренажных устройств рассматривают как предпочтительный метод, который обеспечивает стабильный контроль внутриглазного давления. Циклодеструктивные вмешательства используют при рефрактерной глаукоме, они имеют паллиативный характер;
• отслойка сетчатки:
  • витрэктомия — во время операции удаляют стекловидное тело, устраняют тракции, которые тянут сетчатку и поддерживают ее отслойку, после чего сетчатку аккуратно расправляют. Для ее фиксации в правильном положении в полость глаза вводят тампонирующее вещество — газ или силиконовое масло. Отсутствие хрусталика облегчает доступ к заднему отрезку глаза и позволяет хирургу лучше контролировать состояние периферических отделов сетчатки;
  • пневматическая ретинопексия — в глаз вводят пузырек газа, который прижимает сетчатку к сосудистой оболочке, а область разрыва дополнительно фиксируют с помощью лазера или криовоздействия;
  • склеральное пломбирование — на склеру накладывают силиконовую пломбу для механического сближения оболочек глаза;
• патология роговицы — проникающая кератопластика при выраженных помутнениях характеризуется низкой выживаемостью трансплантата и ограниченными функциональными результатами.

Осложнения

Вторичная глаукома является наиболее частым и прогностически неблагоприятным последствием врожденной первичной афакии. Повышенное внутриглазное давление часто трудно поддается медикаментозному лечению, и в большинстве случаев требуется хирургическое вмешательство. В клинической картине на первый план выходят выраженный болевой синдром и признаки прогрессирующих структурных изменений глазного яблока. Из-за боли и дискомфорта ребенок становится крайне беспокойным, появляются немотивированный плач, нарушение сна, отказ от еды. Внешне осложнение проявляется характерной триадой:

• фотофобией, при которой ребенок мучительно жмурится даже при тусклом свете;
• интенсивным слезотечением;
• устойчивым блефароспазмом.

Морфологически при вторичной глаукоме выявляют:

• значительное увеличение глазного яблока (вследствие высокой эластичности склеры в детском возрасте);
• отек роговицы — роговая оболочка утрачивает прозрачность, приобретая сероватый оттенок;
• эктазию — прогрессирующее истончение и выбухание переднего сегмента под воздействием критического уровня внутриглазного давления.

Длительное повышение внутриглазного давления сопровождается прогрессирующей экскавацией диска зрительного нерва и необратимой гибелью ганглиозных клеток сетчатки.

Также течение врожденной афакии может осложняться:

• отслойкой сетчатки — причина необратимой слепоты;
• спонтанной перфорацией оболочек глаза на фоне высокой гиперметропии и эктазии;
• депривационной амблиопией — в связи со сложностью оптической коррекции и комплаенса у младенцев функциональное зрение часто утрачивается даже при сохранности других структур глаза;
• патология стекловидного тела — фиброваскулярные ткани в стекловидном теле провоцируют вторичную неоваскуляризацию и тяговую отслойку сетчатки.

Профилактика

Поскольку первичная афакия часто ассоциирована с мутациями гена FOXE3, ключевым элементом профилактики для отягощенных семей является медико-генетическое консультирование:

• семейный скрининг — выявление носителей патогенных вариантов позволяет оценить риск повторения порока при последующих беременностях;
• для семей с установленным генетическим риском оправдано использование предимплантационной генетической диагностики в цикле экстракорпорального оплодотворения или пренатальной диагностики на ранних сроках.

Для пациентов с уже установленным диагнозом стратегия направлена на профилактику необратимой потери зрения:

• ранняя диагностика — дети из групп риска (отягощенный анамнез, микрофтальм) требуют углубленного обследования в первые дни жизни. Раннее выявление сопутствующих аномалий переднего сегмента позволяет своевременно начать терапию глаукомы;
• профилактика оптической нейропатии — вторичная глаукома при истинной афакии практически неизбежна. Мониторинг внутриглазного давления и состояния диска зрительного нерва следует проводить каждые 3 мес в первый год жизни. Ранний старт гипотензивной терапии позволяет замедлить прогрессирование трабекулярной дисгенезии и сохранить аксоны зрительного нерва;
• борьба с амблиопией — критически важным является максимально раннее назначение адекватной оптической коррекции (контактные линзы высокой положительной силы) и строгое соблюдение режима окклюзионного лечения.

Прогноз

Функциональный прогноз при врожденной афакии неблагоприятный, так как зрительная система изначально формируется в условиях отсутствия хрусталика. Уже с рождения острота зрения, как правило, крайне низкая и часто ограничивается лишь способностью различать свет и тень или фиксировать яркие источники света. Полноценное формирование центрального зрения в таких условиях практически невозможно.

Даже при ранней диагностике, правильно проведенной хирургической коррекции и тщательном соблюдении всех рекомендаций по оптической реабилитации и окклюзионной терапии, долгосрочный зрительный результат остается сильно ограниченным.

Особенно тяжелый прогноз у пациентов при двусторонней афакии, так как в таком случае отсутствует здоровый глаз, который мог бы частично компенсировать зрительный дефицит. Если патология сочетается с микрофтальмом или другими грубыми пороками развития, возможности функциональной адаптации становятся еще более ограниченными.

Врожденная афакия не влияет на продолжительность жизни и общее соматическое состояние пациента. Однако выраженное снижение зрения или слепота оказывают негативное влияние на качество жизни, обучение, профессиональную реализацию и социальную адаптацию. Такие пациенты часто нуждаются в специальных образовательных программах, технических средствах реабилитации и постоянной поддержке со стороны семьи и социальных служб.