фармакодинаміка. Механізм дії. Амоксицилін являє собою напівсинтетичний пеніцилін (бета-лактамний антибіотик), який інгібує один або кілька ферментів, які часто називають пеніцилінзв’язувальними білками, у процесі біосинтетичного метаболізму бактеріального пептидоглікану, що є невід’ємним структурним компонентом клітинної стінки бактерій. Інгібування синтезу пептидоглікану призводить до послаблення клітинної стінки, наслідком чого є лізис і загибель клітин.
Амоксицилін чутливий до розщеплення бета-лактамазами, що продукуються резистентними бактеріями, отже, спектр активності амоксициліну як монотерапії не включає організми, які продукують ці ферменти.
Кислота клавуланова є бета-лактамом, структурно спорідненим із пеніцилінами. Вона деактивує деякі ферменти бета-лактамази, тим самим запобігаючи інактивації амоксициліну. Кислота клавуланова у вигляді монотерапії не виявляє клінічно корисного антибактеріального ефекту.
Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки. Час, що перевищує МІК (Т>MIК), вважається основним фактором, який визначає ефективність амоксициліну.
Механізми резистентності. Існують два механізми резистентності до амоксициліну/кислоти клавуланової:
– інактивація бактеріальними бета-лактамазами, які самі по собі не інгібуються кислотою клавулановою, включаючи класи B, C і D;
– перетворення пеніцилінзв’язувальних білків , що знижує афінність антибактеріального препарату до мішені.
Непроникність бактерій або механізм ефлюксного насоса можуть викликати резистентність бактерій або сприяти їй, зокрема у грамнегативних бактерій.
Граничні значення МІК для амоксициліну/кислоти клавуланової, встановлені Європейським комітетом з випробування антимікробної чутливості (EUCAST)

Мікроорганізми	Граничні значення чутливості (мкг/мл)
Мікроорганізми	Чутливі	Помірно чутливі	Резистентні
Haemophilus influenzae¹	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis¹	≤1	-	>1
Staphylococcus aureus²	≤2	-	>2
Коагулазонегативні стафілококи²	≤0,25		>0,25
Enterococcus¹	≤4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G⁵	≤0,25	-	>0,25
Streptococcus pneumoniae³	≤0,5	1–2	>2
Ентеробактерії^{1, 4}	-	-	>8
Грамнегативні анаеробні бактерії¹	≤4	8	>8
Грампозитивні анаеробні бактерії¹	≤4	8	>8
Граничні значення, що не стосуються окремих видів¹	≤2	4–8	>8

¹Повідомлені значення для концентрацій амоксициліну. З метою випробування чутливості концентрація кислоти клавуланової встановлена у значенні 2 мг/л.
²Повідомлені значення для концентрацій оксациліну.
³Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані за граничними значеннями для ампіциліну.
⁴Граничне значення резистентності R>8 мг/л означає, що всі штами з механізмами резистентності заявлені як резистентні.
⁵Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані за граничними значеннями для бензилпеніциліну.

Поширеність резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію щодо чутливості, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Може виникнути потреба в експертному висновку, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату, принаймні при деяких типах інфекцій, викликає сумніви.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)^£, coagulase-negative Staphylococci (чутливі до метициліну), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae¹, Streptococcus pyogenes та інші бета-гемолітичні стрептококи, група Streptococcus viridans.
Грамнегативні аероби: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae², Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae^§, Pasteurella multocida.
Анаероби: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp

Види, для яких набуття резистентності може бути проблемою

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium^$.
Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris

Природно резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia.
Інші мікроорганізми:
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae

^$Природна помірна чутливість за відсутності набутого механізму резистентності.
^£Усі стафілококи, резистентні до метициліну, є резистентними до амоксициліну/кислоти клавуланової.
^§Усі штами, резистентні до амоксициліну, які не опосередковані бета-лактамазами, резистентні до амоксициліну/кислоти клавуланової.
¹Ця лікарська форма амоксициліну/кислоти клавуланової може бути непридатною для лікування Streptococcus pneumoniae, який резистентний до пеніциліну (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
²Штами зі зниженою чутливістю зареєстровані у деяких країнах ЄС із частотою вище 10%.

Фармакокінетика. Дані фармакокінетичних досліджень наведені у таблицях нижче.
Амоксицилін

Усереднені фармакокінетичні параметри
Доза препарату амоксицилін/кислота клавуланова	Доза амоксициліну, мг	Середня C_max у плазмі крові, мкг/мл	Т_½, год	AUC, год∙мг/л	Виведення із сечею 0–6 год, %
500 мг/100 мг	500	32,2	1,07	25,5	66,5
1000 мг/200 мг	1000	105,4	0,9	76,3	77,4

Кислота клавуланова

Усереднені фармакокінетичні параметри
Доза препарату амоксицилін/кислота клавуланова	Доза кислоти клавуланової, мг	Середня C_max у плазмі крові, мкг/мл	Т_½, год	AUC, год∙мг/л	Виведення із сечею 0–6 год, %
500 мг/100 мг	100	10,5	1,12	9,2	46,0
1000 мг/200 мг	200	28,5	0,9	27,9	63,8

Розподіл. Близько 25% загального обʼєму кислоти клавуланової та 18% загального амоксициліну у плазмі крові зв’язуються з білками. Уявний об’єм розподілу становить близько 0,3–0,4 л/кг для амоксициліну і близько 0,2 л/кг для кислоти клавуланової.
Після в/в введення амоксицилін і кислота клавуланова виявлені у жовчному міхурі, черевній тканині, шкірі, жировій тканині, м’язовій тканині, синовіальній та перитонеальній рідині, жовчі і гної. Амоксицилін не розподіляється достатньою мірою в СМР.
Дослідження на тваринах не виявили жодних доказів значної затримки речовин, похідних будь-якого компонента препарату, у тканинах організму. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, може бути виявлений у грудному молоці. Незначна кількість кислоти клавуланової також може бути виявлена в грудному молоці (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Встановлено, що як амоксицилін, так і кислота клавуланова проникають крізь плацентарний бар’єр (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Біотрансформація. Амоксицилін частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилінової кислоти у кількості, еквівалентній 10–25% початкової дози. Кислота клавуланова значною мірою метаболізується в організмі людини і виводиться із сечею і калом та у вигляді двоокису вуглецю у видихуваному повітрі.
Виведення. Основним шляхом виділення амоксициліну є нирки, тоді як кислота клавуланова виділяється як нирками, так і шляхом дії позаниркових механізмів.
У здорових добровольців середній Т_½ амоксициліну/кислоти клавуланової становить близько 1 год, а середній загальний кліренс — близько 25 л/год. Різноманітні дослідження показали, що виведення із сечею становить 50–85% для амоксициліну та 27–60% для кислоти клавуланової протягом 24-годинного періоду. У випадку кислоти клавуланової найбільша кількість речовини виводиться протягом перших 2 год після прийому.
Одночасне застосування пробенециду сповільнює виведення амоксициліну, але не затримує ниркової екскреції кислоти клавуланової (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Вік. Т_½ амоксициліну ідентичний у дітей віком від 3 міс до 2 років, дітей старшого віку та дорослих. Для дітей (у тому числі недоношених немовлят) першого тижня життя частота прийому не повинна перевищувати 2 рази на добу через незрілість ниркового шляху виведення. Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, дозу слід підбирати з обережністю, рекомендується також контроль ниркової функції.
Порушення функції нирок. Загальний сироватковий кліренс амоксициліну/кислоти клавуланової пропорційно зменшується зі зниженням ниркової функції. Зниження кліренсу препарату більш виражене для амоксициліну, ніж для кислоти клавуланової, оскільки більша частка амоксициліну виділяється нирками. При нирковій недостатності дозування повинно запобігати надмірній кумуляції амоксициліну, у той же час зберігаючи достатні рівні кислоти клавуланової (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. Пацієнтам із печінковою недостатністю рекомендується обережно застосовувати препарат, регулярно контролюючи функцію печінки.

Амоксиклав® (порошок для розчину для ін’єкцій) (Amoksiklav® (powder for solution for injection))

Амоксиклав^® (порошок для розчину для ін’єкцій) (Amoksiklav^® (powder for solution for injection))