ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Бонабласт концентрат для розчину для інфузій 1 мг/мл, Mistral Capital Management (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОНАБЛАСТ

(BONABLAST)

Склад

діюча речовина: ibandronic acid;

1 мл концентрату містить натрію ібандронату моногідрату, що еквівалентно 1 мг ібандронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію хлорид; оцтова кислота льодяна, натрію ацетат тригідрат; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: Безбарвний прозорий розчин, практично без запаху, вільний від часток.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Кислота ібандронова. Код АТХ М05В А06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ібандронова кислота-бісфосфонат, який специфічно діє на кісткову тканину. Чинить селективну дію на кісткову тканину завдяки високій афінності до мінеральних компонентів кісткової тканини. Пригнічує активність остеокластів, хоча точний механізм дотепер невідомий.

Іn vivo ібандронова кислота попереджає кісткову деструкцію, спричинену експериментально індукованою блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. У кінетичних дослідженнях ⁴⁵Са також було задокументовано пригнічення ендогенної кісткової резорбції шляхом вивільнення радіоактивного тетрацикліну, що попередньо був введений у кісткову тканину.

Ібандронова кислота не впливає на мінералізацію кісток у разі застосування доз, які значно перевищують фармакологічно ефективні.

Резорбція кісткової тканини внаслідок злоякісного захворювання характеризується надмірною резорбцією кісткової тканини, яка не збалансована відповідним утворенням кісткової тканини. Ібандронова кислота селективно пригнічує активність остеокластів, знижуючи кісткову резорбцію і, таким чином, зменшуючи кісткові ускладнення злоякісного захворювання.

Клінічні дослідження з лікування пухлинно-індукованої гіперкальціємії.

Клінічні дослідження при гіперкальціємії злоякісних утворень показали, що інгібуючий ефект ібандронової кислоти на індукований пухлиною остеоліз, а особливо на індуковану пухлиною гіперкальціємію, характеризується зниженням рівня кальцію в сироватці та екскреції кальцію з сечею.

У діапазоні доз, рекомендованому для лікування, у клінічних випробуваннях для пацієнтів із корекцією альбуміну в сироватці кальцію в сироватці крові ≥ 3,0 ммоль / л після адекватної регідратації показано наступні показники реакції з відповідними довірчими інтервалами.

Ібандронова кислота, доза	% пацієнтів з відповіддю	90% Довірчий інтервал
2 мг	54	44-63
4 мг	76	62-86
6 мг	78	64-88

Для цих пацієнтів та дозувань середній час досягнення нормокальціємії становив 4-7 днів. Середній час рецидиву (повернення коригованого альбуміном кальцію в сироватці крові вище 3,0 ммоль/л) становив 18-26 днів.

Клінічні дослідження з профілактики скелетних пошкоджень у хворих на рак молочної залози та кісткові метастази.

Клінічні дослідження у пацієнтів з раком молочної залози та кістковими метастазами показали, що існує дозозалежний інгібуючий ефект на кістковий остеоліз, виражений маркерами резорбції кісток, та дозозалежний ефект на пошкодження скелету.

Профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози та метастазами в кістки за допомогою внутрішньовенного введення 6 мг ібандронової кислоти оцінювали в одному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні III фази тривалістю 96 тижнів. Пацієнтки з раком молочної залози та рентгенологічно підтвердженими метастазами в кістках були рандомізовані для прийому плацебо (158 пацієнтів) або 6 мг ібандронової кислоти (154 пацієнти). Результати цього випробування зведені нижче.

Первинні кінцеві точки ефективності.

Основною кінцевою точкою випробування був коефіцієнт шкірної захворюваності (SMPR). Це була складена кінцева точка, яка мала наступні скелетно пов’язані події (SRE) як підкомпоненти:

променева терапія кісток для лікування переломів/майбутніх переломів;
операція на кістці для лікування переломів;
переломи хребців;
нехребцеві переломи.

Аналіз SMPR був скоригований з урахуванням часу і вважав, що одна або кілька подій, що відбуваються за один 12-тижневий період, можуть бути потенційно пов'язаними. Тому для цілей аналізу кілька подій враховували лише один раз. Дані цього дослідження продемонстрували значну перевагу для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг перед плацебо у зменшенні SRE, виміряному за допомогою SMPR, скоригованого за часом (p = 0,004). Кількість SRE також було суттєво зменшено при застосуванні ібандронової кислоти в дозі 6 мг, і ризик СРЕ зменшився на 40% порівняно з плацебо (відносний ризик 0,6, p = 0,003).

Вторинні кінцеві точки ефективності.

Статистично значуще покращення показника болю в кістках було показано для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг порівняно з плацебо. Зниження болю було постійно нижче вихідного рівня протягом усього дослідження та супроводжувалось суттєво зменшеним використанням анальгетиків. Погіршення якості життя було значно меншим у пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, порівняно з плацебо.

У пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, спостерігалося помітне зниження сечових маркерів резорбції кісток (піридинолін та дезоксипіридинолін), що було статистично значущим порівняно з плацебо.

У дослідженні 130 пацієнтів з метастатичним раком молочної залози порівнювали безпеку ібандронової кислоти, яка вводилася протягом 1 години або 15 хвилин. Різниці в показниках функції нирок не спостерігалось. Загальний профіль побічних ефектів ібандронової кислоти після 15-хвилинної інфузії відповідав відомому профілю безпеки протягом більш тривалого часу інфузії, і не було виявлено жодних нових проблем безпеки щодо використання протягом 15-хвилинної інфузії.

15-хвилинний час інфузії не вивчався у хворих на рак з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Педіатричні пацієнти.

Безпека та ефективність ібандронової кислоти у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Фармакокінетика.

Після інфузії тривалістю 2 години у дозі 2 мг, 4 мг і 6 мг фармакокінетичні параметри ібандронової кислоти є пропорційними до дози.

Розподіл.

Після первинної системної експозиції ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини очевидний кінцевий об'єм розподілу становить щонайменше 90 л, і приблизно 40-50% від кількості лікарського засобу, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми зв’язується приблизно 85-87% лікарського засобу при застосуванні в терапевтичних концентраціях, отже, через заміщення потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами низький.

Метаболізм.

Немає даних щодо метаболізму ібандронової кислоти у тварин і людини.

Виведення.

Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий і залежить від дози та чутливості методу аналізу. Очевидний термінальний період напіввиведення загалом коливається у межах 10-60 годин. Однак початковий рівень лікарського засобу в плазмі крові швидко знижується і досягає 10% від пікового значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення і перорального застосування відповідно. При внутрішньовенному введенні ібандронової кислоти з інтервалом у 4 тижні протягом 48 тижнів у пацієнтів із метастатичними ураженнями кісток системної кумуляції не відзначалось.

Загальний кліренс ібандронової кислоти низький і в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання лікарського засобу кістковою тканиною.

Шляхи секреції не включають відомі кислотну та основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P₄₅₀ у людини і не індукує систему цитохрому P₄₅₀ у щурів. Фармакокінетика в особливих випадках.

Стать

Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі. Раса.

Немає даних про клінічно значиму різницю між пацієнтами монголоїдної та європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності пов’язаний із кліренсом креатиніну. У осіб з тяжкою нирковою недостатністю (середній розрахований кліренс креатиніну = 21,2 мл/хв) середня площа під кривою _0-24 «концентрація-час» (AUC), скоригована за дозою, збільшується на 110% порівняно зі здоровими добровольцями. У дослідженні клінічної фармакології WP18551 після внутрішньовенного введення одноразової дози 6 мг (15-хвилинна інфузія) середня AUC збільшується на 14% та 86% відповідно в осіб з незначною (середній кліренс креатиніну - 68,1 мл/хв) і помірною (середній кліренс креатиніну - 41,2 мл/хв) нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями (середній кліренс креатиніну - 120 мл/хв). Середня максимальна концентрація (С_max) не зростала у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю і зростала на 12% у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів із незначною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 і <80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів з раком молочної залози і метастатичним ураженням кісткової тканини із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 50 мл/хв) або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які отримують лікування з метою профілактики скелетних пошкоджень, рекомендується корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка відіграє незначну роль у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, для хворих із печінковою недостатністю корекція дози лікарського засобу не потрібна. Оскільки зв’язування ібандронової кислоти у терапевтичних концентраціях з білками плазми крові незначне (приблизно 87%), малоймовірно, що гіпопротеїнемія при тяжких захворюваннях печінки призведе до клінічно значущого підвищення концентрації вільного лікарського засобу.

Пацієнти літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вивчені при багатовимірному аналізі фармакокінетичні параметри не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід брати до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає даних щодо застосування лікарського засобу Бонабласт дітям (віком до 18 років).

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам для:

Профілактика скелетних пошкоджень (патологічні переломи, ураження кісткової тканини, що потребують променевої терапії або хірургічного лікування) у хворих на рак молочної залози з метастатичним ураженням кісткової тканини.
Лікування гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях з метастазами або без метастазів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ібандронової кислоти або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу (див. розділ «Склад»).
Гіпокальціємія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболічні взаємодії не вважаються ймовірними, оскільки ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти Р₄₅₀ у людини і не індукує систему печінкового цитохрому Р₄₅₀ в печінці щурів (див. розділ «Фармакокінетика»). Виводиться ібандронова кислота шляхом ниркової екскреції та не підлягає процесам біотрансформації.

З обережністю застосовувати лікарський засіб з аміноглікозидами, оскільки обидві субстанції можуть знижувати рівень кальцію в сироватці крові протягом тривалого часу. Також при одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід звернути увагу на гіпомагніємію.

Особливості застосування

Помилки введення.

Необхідно дотримуватися обережності та уникати введення лікарського засобу Бонабласт внутрішньоартеріально або у навколовенозний простір, оскільки це може спричинити пошкодження тканин.

Пацієнти з порушеннями кісткового і мінерального метаболізму

До початку лікування Бонабластом з приводу метастатичного ураження кісткової тканини потрібно відкоригувати гіпокальціємію та інші порушення метаболізму кісткової тканини і мінерального обміну речовин. Пацієнтам слід вживати достатню кількість кальцію та вітаміну D. Якщо пацієнт отримує з їжею недостатньо кальцію та/або вітаміну D, то потрібно додатково приймати їх у вигляді харчових добавок.

Анафілактична реакція/шок.

Повідомлялося про випадки анафілактичної реакції/шоку, включаючи летальні випадки, у пацієнтів, які отримували лікування внутрішньовенною ібандроновою кислотою. Під час внутрішньовенного введення лікарського засобу мають бути швидкодоступними засоби відповідної медичної допомоги та моніторингу. При виникненні анафілактичної або іншої тяжкої реакції гіперчутливості/алергічної реакції слід негайно припинити ін’єкцію і розпочати відповідне лікування.

Остеонекроз щелепних кісток.

Про остеонекроз щелепних кісток повідомляли дуже рідко під час постмаркетингового застосування пацієнтам, ібандронової кислоти при онкологічних показаннях (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування або нового курсу лікування слід відстрочити у пацієнтів з незагоєним відкритим ушкодженням м’яких тканин у ротовій порожнині. Перед початком лікування пацієнтам зі супутніми факторами ризику рекомендується стоматологічне обстеження з відповідним профілактичним втручанням та індивідуальною оцінкою співвідношення користі-ризику. Оцінюючи ризик виникнення остеонекрозу щелепних кісток у пацієнта, слід брати до уваги такі фактори ризику:

Активність лікарського засобу, який пригнічує кісткову резорбцію (ризик вищий при застосуванні сполук з високою активністю), спосіб введення (ризик вищий при парентеральному введенні) і кумулятивна доза кістково-резорбційної терапії.
Злоякісні новоутворення, супутні патологічні стани (зокрема анемія, коагулопатія, інфекція), тютюнопаління.
Супутнє лікування: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія ділянки голови та шиї.
Неналежна гігієна ротової порожнини, захворювання періодонта, погано підібрані зубні протези, захворювання зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні втручання, наприклад видалення зубів.

У період лікування усім пацієнтам слід рекомендувати дотримуватись належної гігієни ротової порожнини, проходити регулярні огляди у стоматолога і негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль чи набряк або незагойні виразки або виділення. Під час лікування інвазивні стоматологічні втручання мають проводитися лише після ретельного розгляду. Їх слід уникати під час застосування лікарського засобу, а також деякий час після закінчення застосування. План ведення пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепних кісток, має бути розроблений в умовах тісної співпраці лікаря зі стоматологом або щелепно-лицьовим хірургом, досвідченим у веденні остеонекрозу щелепних кісток. Слід розглянути питання про тимчасове переривання лікування Бонабластом до покращення стану і, за можливості, до зменшення супутніх факторів ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу.

При застосуванні бісфосфонатів повідомляли про остеонекроз зовнішнього слухового проходу, переважно у зв’язку з тривалою терапією. До можливих факторів ризику виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового проходу належать застосування стероїдних гормонів і хіміотерапії та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекція або травма. Імовірність виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід враховувати у пацієнтів, які отримують бісфосфонати, у яких наявні симптоми з боку вуха, включаючи хронічні інфекції вуха.

Атипові переломи стегна.

Атиповий підвертельний та діафізарний переломи стегнової кістки відзначались при лікуванні бісфосфонатами, насамперед у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або скіснопоперечні переломи можуть бути в будь-якому місці вздовж стегна від дещо нижче малого вертела стегнової кістки до дещо вище надвиростка. Ці переломи виникають після мінімальної травми або за відсутності травми, і деякі пацієнти відчувають біль у ділянці стегна або паховий біль, що часто асоціюється з характерними рисами стресового перелому, впродовж від кількох тижнів до кількох місяців, перш ніж перелом проявиться у вигляді повного перелому стегнової кістки. Переломи часто бувають двобічними, тому слід також оглянути інше стегно у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і у яких виник діафізарний перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про погане зрощення цих переломів. Питання про припинення застосування бісфосфонатів пацієнтам із підозрюваними атиповими переломами стегнової кістки необхідно розглянути до завершення оцінки стану пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку користі та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про біль у ділянці стегна, кульшового суглоба або про паховий біль; всі пацієнти з такими симптомами повинні бути обстежені щодо неповного перелому стегнової кістки.

Ниркова недостатність.

У клінічних дослідженнях не було виявлено ознак порушення функції нирок при довготривалій терапії ібандроновою кислотою. Однак під час лікування Бонабластом, відповідно до клінічної оцінки кожного пацієнта, рекомендується контролювати функцію нирок, вміст кальцію, фосфору і магнію у сироватці крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність.

У зв’язку з відсутністю клінічних даних, рекомендації щодо дозування для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не можуть бути надані (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцева недостатність

Пацієнтам із ризиком розвитку серцевої недостатності слід уникати надмірної гідратації. Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію

Пацієнти із гіперчутливістю до інших бісфосфонатів.

Слід виявляти обережність щодо пацієнтів з гіперчутливістю до інших бісфосфонатів. Утилізація невикористаного лікарського засобу або із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає належних даних щодо застосування ібандронової кислоти вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Бонабласт не слід застосовувати під час вагітності. Період годування груддю

Невідомо, чи проникає ібандронова кислота у грудне молоко. Дослідження продемонстрували наявність низького рівня ібандронової кислоти у молоці лактуючих щурів після внутрішньовенного введення. Бонабласт не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність.

Немає даних щодо впливу ібандронової кислоти у людини. У тварин при пероральному прийомі та при внутрішньовенному введенні у високих добових дозах ібандронова кислота знижувала фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

З огляду на особливості фармакодинаміки, фармакокінетичний профіль і зафіксовані побічні реакції очікується, що ібандронова кислота не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Бонабласт має призначати лише лікар, який має досвід лікування злоякісних новоутворень.

Дозування.

Профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози і метастатичним ураженням кісток.

Рекомендована доза становить 6 мг після попереднього розведення у 100 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду або 100 мл 5% розчину глюкози. Лікарський засіб вводиться внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 15 хвилин 1 раз на 3-4 тижні. Коротшу (тобто 15 хвилин) тривалість інфузії слід застосовувати лише для пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо застосування коротшої тривалості інфузії пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв. Рекомендації з дозування та введення для таких груп пацієнтів наведено у розділі «Особливі групи пацієнтів. Пацієнти з нирковою недостатністю».

Лікування гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях.

Терапію Бонабластом слід розпочинати тільки після проведення адекватної гідратації 0,9% розчином натрію хлориду (9 мг/мл). Доза лікарського засобу залежить від ступеня тяжкості гіперкальціємії та типу пухлини. Загалом пацієнтам з остеолітичними кістковими метастазами потрібні менші дози, ніж пацієнтам із гуморальним типом гіперкальціємії. Для більшості пацієнтів з тяжкою гіперкальціємією (альбумінкоригований кальцій* сироватки крові ≥ 3 ммоль/л або ≥12 мг/дл) 4 мг є достатньою одноразовою дозою. Пацієнтам із помірною гіперкальціємією (альбумінкоригований кальцій сироватки крові <3 ммоль/л або < 12 мг/дл) 2 мг є ефективною дозою. Найвищою дозою, яка застосовувалася у клінічних дослідженнях, була 6 мг, однак застосування цієї дози не призводить до посилення ефекту.

*Концентрація альбумінкоригованого кальцію в сироватці крові розраховується за формулою:

альбумінкоригований кальцій = кальцій сироватки крові (ммоль/л) —у сироватці крові (ммоль/л) — [0,02 × альбумін (г/л)] + 0,8

або

альбумінкоригований кальцій = кальцій сироватки крові (мг/дл) +у сироватці крові (мг/дл) + 0,8 × [4 — альбумін (г/дл)].

Для переведення значення альбумінкоригованого кальцію в сироватці крові, вираженого у ммоль/л, у мг/дл необхідно помножити на 4.

У більшості випадків підвищений рівень кальцію в сироватці крові знижується до нормального рівня протягом 7 днів. Середній час до рецидиву (повторне збільшення концентрації альбумінкоригованого кальцію сироватки крові до рівня більше 3 ммоль/л) становив 18-19 днів при дозах 2 і 4 мг. Середній час до рецидиву при введенні 6 мг лікарського засобу становив 26 днів.

Обмежена кількість пацієнтів (50 пацієнтів) отримали другу інфузію внаслідок гіперкальціємії. При рецидиві гіперкальціємії або недостатній ефективності можливе повторне введення лікарського засобу.

Бонабласт слід розводити у 500 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду або 500 мл 5% розчину глюкози та вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин. Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 і <80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

З метою профілактики скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози та метастатичними ураженнями кісток і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 і <50 мл/хв) або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) необхідно дотримуватися також нижченаведених рекомендацій (див. розділ «Фармакокінетика»):

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Доза	Об’єм¹ та тривалість² введення інфузії
≥ 50 до < 80	6 мг (6 мл концентрату для розчину для інфузій)	100 мл протягом 15 хвилин
≥ 30 до < 50	4 мг (4 мл концентрату для розчину для інфузій)	500 мл протягом 1 години
< 30	2 мг (2 мл концентрату для розчину для інфузій)	500 мл протягом 1 години

¹ 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози.

² Введення 1 раз на 3-4 тижні.

Тривалість введення лікарського засобу протягом 15 хвилин не вивчали у пацієнтів зі злоякісними пухлинами із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливі вказівки щодо застосування

Концентрат для розчину для інфузій застосовувати одноразово. Слід використовувати лише прозорі розчини без часток. Бонабласт слід вводити лише у вигляді внутрішньовенної інфузії. Лікарський засіб не вводити внутрішньоартеріально або навколовенозно, оскільки це може призвести до пошкодження тканин.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використати негайно. Якщо він не використовується одразу, то за час і умови зберігання приготованого розчину відповідає споживач, оскільки зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі 2-8 °С і лише тоді, коли розведення проводилося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Бонабласт не встановлені у дітей (віком до 18 років). Даних немає.

Передозування

Симптоми. Даних про гостре передозування лікарським засобом, немає. Через можливу токсичну дію на печінку та нирки при застосуванні у високих дозах необхідно контролювати функцію цих органів.

Лікування. У разі розвитку гіпокальціємії потрібно провести лікування внутрішньовенним введенням глюконату кальцію.

Побічні реакції

Найбільш серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося, є анафілактична реакція/шок, атипові переломи стегна, остеонекроз щелепних кісток і запалення ока (див. «Опис окремих побічних реакцій» і розділ «Особливості застосування»). Лікування гіперкальціємії, спричиненої новоутвореннями, найчастіше асоціювалося із підвищенням температури тіла. Рідше повідомлялося про зниження рівня кальцію в сироватці крові нижче рівня норми (гіпокальціємія). У більшості випадків специфічне лікування не потребувалося і симптоми зникали через декілька годин/днів. При застосуванні з метою профілактики скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози і кістковими метастазами лікування найчастіше асоціювалося з астенією, супроводжуючись підвищенням температури тіла і головним болем.

Побічні реакції зазначені нижче згідно з термінологією Медичного словника для нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів та категоріями частоти. За частотою побічні реакції поділяють на такі групи: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 до <1/10), непоширені (≥1/1000 до <1/100), рідко поширені (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не може бути розрахована виходячи із наявних даних). У кожній групі з частотою побічні реакції зазначені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: поширені - інфекції; непоширені-цистит, вагініт, кандидоз ротової порожнини.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): непоширені - доброякісні новоутворення шкіри.

З боку системи крові та лімфатичної системи: непоширені-анемія, патологічна зміна крові. З боку імунної системи: дуже рідко поширені - гіперчутливість†, бронхоспазм†, ангіоневротичний набряк†, анафілактична реакція/шок†**; частота невідома-загострення астми.

З боку ендокринної системи: поширені-розлади з боку паращитовидних залоз. Порушення обміну речовин, метаболізму: поширені - гіпокальціємія**; непоширені - гіпофосфатемія.

Психічні розлади: непоширені-розлади сну, тривожність, лабільність емоційної сфери. З боку нервової системи: поширені - головний біль, запаморочення, дисгевзія (спотворення смаку); непоширені - цереброваскулярні розлади, пошкодження нервового корінця, амнезія, мігрень, невралгія, гіпертензія, гіперестезія, навколоротова парестезія, паросмія. З боку органів зору: поширені — катаракта; рідко поширені - запалення ока†**. З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені - глухота. З боку серцево-судинної системи: поширені - блокада ніжки пучка Гіса; непоширені - ішемія міокарда, серцево-судинні розлади, відчуття серцебиття.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: поширені - фарингіт; непоширені - набряк легень, стридор.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені - діарея, блювання, диспепсія, шлунково-кишковий біль, розлади з боку зубів; непоширені - гастроентерит, гастрит, виразкування ротової порожнини, дисфагія, хейліт.

З боку гепатобіліарної системи: непоширені - холелітіаз.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені — розлади з боку шкіри, екхімоз; непоширені - висипання, алопеція; дуже рідко поширені - синдром Стівенса-Джонсона†, мультиформна еритема†, бульозний дерматит†.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: поширені - остеоартрит, міалгія, артралгія, порушення з боку суглобів, біль у кістках; рідко поширені - атипові підвертлюжний та діафізарний переломи стегнової кістки†; дуже рідко поширені - остеонекроз щелепних кісток†**, остеонекроз зовнішнього слухового каналу†**. З боку сечовидільної системи: непоширені - затримка сечі, кісти нирок. З боку репродуктивної системи та молочних залоз: непоширені - біль у ділянці таза. Загальні розлади та стан місця введення: поширені-підвищення температури тіла, грипоподібні симптоми**, периферичний набряк, астенія, спрага; непоширені - гіпотермія. Лабораторні показники: поширені - збільшення рівня гамма-глутамілтрансферази, збільшення рівня креатиніну, непоширені - збільшення рівня лужної фосфатази, зниження маси тіла.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: непоширені-пошкодження, біль у місці ін’єкції. ** Детальну інформацію див. нижче.

† Виявлені під час постмаркетингового застосування.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпокальціємія.

Зниження екскреції кальцію нирками може супроводжуватися зниженням рівня фосфату у сироватці крові, що не потребує терапевтичних заходів. Рівень кальцію у сироватці крові може зменшитись до гіпокальціємії.

Грипоподібне захворювання.

Грипоподібний синдром включав такі симптоми, як гарячка, озноб, біль у кістках та/або м’язах. У більшості випадків специфічне лікування не потребувалося і симптоми зникали через декілька годин/днів.

Остеонекроз щелепних кісток.

Остеонекроз щелепних кісток спостерігався у пацієнтів, які отримували бісфосфонати. Більшість повідомлень стосувалась пацієнтів із онкологічними новоутвореннями, але випадки остеонекрозу щелепних кісток були також зареєстровані серед пацієнтів, які отримували лікування остеопорозу. Остеонекроз щелепних кісток зазвичай пов’язаний із видаленням зубів та/або наявністю місцевої інфекції (включаючи остеомієліт). Діагноз злоякісного захворювання, хіміотерапія, променева терапія, застосування кортикостероїдів, неналежна гігієна ротової порожнини також вважаються факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Запалення ока.

При застосуванні ібандронової кислоти повідомлялося про запальні порушення з боку очей, такі як увеїт, епісклерит та склерит. У деяких випадках ці запальні порушення зникали лише після відміни бісфосфонатів.

Анафілактична реакція/шок.

У пацієнтів, які отримували лікування внутрішньовенною ібандроновою кислотою, спостерігалися випадки анафілактичної реакції/шоку, у тому числі з летальним наслідком. Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ⁰С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

З метою уникнення несумісності лікарський засіб слід розводити лише у 0,9% ізотонічному розчині натрію хлориду або 5% розчину глюкози.

Лікарський засіб не слід змішувати з розчинами, що містять кальцій.

Упаковка

По 6 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ФАРМАТЕН СА

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження його діяльності

Дервенакіон 6, Палліні Аттика, 15351, Греція

Бонабласт таблетки, вкриті плівковою оболонкою 50 мг, Mistral Capital Management (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОНАБЛАСТ

(BONABLAST)

Склад

діюча речовина: ibandronic acid;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг ібандронової кислоти, що еквівалентно 56,25 мг натрію ібандронату моногідрату;

допоміжні речовини: повідон, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, гліцеролу дибегенат;

плівкова оболонка: опадрай ІІ білий OY-LS-28908: (титану діоксид (Е 171), лактоза моногідрат; гіпромелоза 15 сР, поліетиленгліколь, гіпромелоза 3 сР, гіпромелоза 50 сР).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Кислота ібандронова. Код АТХ М05В А06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ібандронова кислота — бісфосфонат, який специфічно діє на кісткову тканину. Чинить селективну дію на кісткову тканину завдяки високій афінності до мінеральних компонентів кісткової тканини. Пригнічує активність остеокластів, хоча точний механізм до даного часу невідомий.

Іn vivo ібандронова кислота попереджає кісткову деструкцію, спричинену експериментально індукованою блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. Пригнічення ендогенної кісткової резорбції також було документовано у кінетичних дослідженнях ⁴⁵Са — шляхом вивільнення радіоактивного тетрацикліну, що попередньо був введений у кісткову тканину. Ібандронова кислота не впливає на мінералізацію кісток у разі призначення доз, які значно перевищують фармакологічно ефективні.

Резорбція кісткової тканини внаслідок злоякісного захворювання характеризується надмірною резорбцією кісткової тканини, яка не збалансована відповідним утворенням кісткової тканини. Ібандронова кислота селективно пригнічує активність остеокластів, знижуючи кісткову резорбцію і таким чином зменшуючи кісткові ускладнення злоякісного захворювання.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з раком молочної залози і метастазами у кістках було продемонстровано дозозалежну інгібуючу дію на остеоліз кісткової тканини, що визначається за допомогою маркерів кісткової резорбції, і дозозалежний вплив щодо скелетних пошкоджень.

Клінічні дослідження з лікування пухлинно-індукованої гіперкальціємії.

Клінічні дослідження при гіперкальціємії злоякісних утворень показали, що інгібуючий ефект ібандронової кислоти на індукований пухлиною остеоліз, а особливо на індуковану пухлиною гіперкальціємію, характеризується зниженням рівня кальцію в сироватці та екскреції кальцію з сечею.

У діапазоні доз, рекомендованому для лікування, у клінічних випробуваннях для пацієнтів із корекцією альбуміну в сироватці кальцію в сироватці крові ≥ 3,0 ммоль/л після адекватної регідратації показано наступні показники реакції з відповідними довірчими інтервалами.

Ібандронова кислота, доза	% пацієнтів з відповіддю	90% Довірчий інтервал
2 мг	54	44-63
4 мг	76	62-86
6 мг	78	64-88

Для цих пацієнтів та дозувань середній час досягнення нормокальціємії становив 4-7 днів. Середній час рецидиву (повернення коригованого альбуміном кальцію в сироватці крові вище 3,0 ммоль/л) становив 18-26 днів.

Клінічні дослідження з профілактики скелетних пошкоджень у хворих на рак молочної залози та кісткові метастази.

Клінічні дослідження у пацієнтів з раком молочної залози та кістковими метастазами показали, що існує дозозалежний інгібуючий ефект на кістковий остеоліз, виражений маркерами резорбції кісток, та дозозалежний ефект на пошкодження скелету.

Профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози та метастазами в кістки за допомогою внутрішньовенного введення 6 мг ібандронової кислоти оцінювали в одному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні III фази тривалістю 96 тижнів. Пацієнтки з раком молочної залози та рентгенологічно підтвердженими метастазами в кістках були рандомізовані для прийому плацебо (158 пацієнтів) або 6 мг ібандронової кислоти (154 пацієнти). Результати цього випробування зведені нижче.

Первинні кінцеві точки ефективності.

Основною кінцевою точкою випробування був коефіцієнт шкірної захворюваності (SMPR). Це була складена кінцева точка, яка мала наступні скелетно пов’язані події (SRE) як підкомпоненти:

променева терапія кісток для лікування переломів/майбутніх переломів;
операція на кістці для лікування переломів;
переломи хребців;
нехребцеві переломи.

Аналіз SMPR був скоригований з урахуванням часу і вважав, що одна або кілька подій, що відбуваються за один 12-тижневий період, можуть бути потенційно пов'язаними. Тому для цілей аналізу кілька подій враховували лише один раз. Дані цього дослідження продемонстрували значну перевагу для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг перед плацебо у зменшенні SRE, виміряному за допомогою SMPR, скоригованого за часом (p = 0,004). Кількість SRE також було суттєво зменшено при застосуванні ібандронової кислоти в дозі 6 мг, і ризик СРЕ зменшився на 40% порівняно з плацебо (відносний ризик 0,6, p = 0,003).

Вторинні кінцеві точки ефективності.

Статистично значуще покращення показника болю в кістках було показано для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг порівняно з плацебо. Зниження болю було постійно нижче вихідного рівня протягом усього дослідження та супроводжувалось суттєво зменшеним використанням анальгетиків. Погіршення якості життя було значно меншим у пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, порівняно з плацебо.

У пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, спостерігалося помітне зниження сечових маркерів резорбції кісток (піридинолін та дезоксипіридинолін), що було статистично значущим порівняно з плацебо.

У дослідженні 130 пацієнтів з метастатичним раком молочної залози порівнювали безпеку ібандронової кислоти, яка вводилася протягом 1 години або 15 хвилин. Різниці в показниках функції нирок не спостерігалось. Загальний профіль побічних ефектів ібандронової кислоти після 15-хвилинної інфузії відповідав відомому профілю безпеки протягом більш тривалого часу інфузії, і не було виявлено жодних нових проблем безпеки щодо використання протягом 15-хвилинної інфузії.

15-хвилинний час інфузії не вивчався у хворих на рак з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Педіатричні пацієнти.

Безпека та ефективність ібандронової кислоти у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому ібандронова кислота швидко всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові становить 0,5-2 години (медіана — 1 година) після прийому натщесерце, абсолютна біодоступність становить близько 0,6%. Всмоктування погіршується при одночасному прийомі з їжею або питтям (крім звичайної води). Біодоступність зменшується приблизно на 90% при вживанні звичайного сніданку порівняно з біодоступністю при прийомі лікарського засобу натщесерце. При прийомі ібандронової кислоти за 30 хвилин до вживання їжі біодоступність зменшується приблизно на 30%. При прийомі ібандронової кислоти за 60 хвилин до вживання їжі значного зменшення біодоступності не спостерігається.

Біодоступність зменшується приблизно на 75% при застосуванні лікарського засобу Бонабласт у таблетках через 2 години після стандартного прийому їжі. У зв’язку з цим таблетки Бонабласт слід приймати вранці (після щонайменше 6 годин без прийому їжі) і продовжувати бути натще щонайменше 30 хвилин після прийому лікарського засобу Бонабласт (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Після первинної системної експозиції ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини очевидний кінцевий об'єм розподілу становить щонайменше 90 л і приблизно 40-50% від кількості лікарського засобу, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми крові зв’язується близько 87% при застосуванні у терапевтичних концентраціях, отже, через заміщення спостерігається низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Метаболізм

Немає даних щодо метаболізму ібандронової кислоти у тварин і людини.

Виведення

Та частина ібандронової кислоти, що всмокталася, виходить із кровоносного русла шляхом кісткової абсорбції (приблизно 40-50%), решта виводиться у незміненому вигляді нирками. Та частина ібандронової кислоти, що не всмокталася, виводиться незміненою з фекаліями. Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий і залежить від застосованої дози та чутливості методу аналізу, однак очевидний термінальний період напіввиведення коливається у межах 10-60 годин. Однак початкові рівні лікарського засобу у плазмі крові швидко знижуються і досягають 10% від пікового значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення або перорального застосування відповідно.

Загальний кліренс ібандронової кислоти — низький і в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання лікарського засобу кістковою тканиною.

Шляхи секреції вочевидь не включають відомі кислотну і основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P₄₅₀ у людини і не індукує систему цитохрому P₄₅₀ у щурів.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Стать

Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі. Раса.

Немає даних про клінічно значущу міжетнічну різницю між пацієнтами монголоїдної і європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності пов’язаний з кліренсом креатиніну. В осіб із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв), які отримували ібандронову кислоту перорально у дозі 10 мг протягом 21 дня, концентрація у плазмі крові була в 2-3 рази вищою, ніж в осіб з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥80 мл/хв). Загальний кліренс ібандронової кислоти був зменшений до 44 мл/хв в осіб із тяжкою нирковою недостатністю порівняно з 129 мл/хв в осіб з нормальною функцією нирок. Для пацієнтів із легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 мл і <80 мл/хв) дозу лікарського засобу коригувати не потрібно. Для осіб із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 і <50 мл/хв) та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) рекомендується корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка не бере значної участі у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, для хворих із печінковою недостатністю корекція дози лікарського засобу не потрібна. Оскільки зв’язування ібандронової кислоти у терапевтичних концентраціях з білками плазми крові незначне (приблизно 87%), малоймовірно, що гіпопротеїнемія при тяжких захворюваннях печінки призведе до клінічно значущого підвищення концентрації вільного лікарського засобу.

Вік (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Вивчені фармакокінетичні параметри не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід взяти до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Немає даних щодо застосування лікарського засобу Бонабласт у дітей віком до 18 років.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам для: профілактики скелетних пошкоджень (патологічні переломи, ураження кісткової тканини, що потребують променевої терапії або хірургічного лікування) у хворих на рак молочної залози і метастатичним ураженням кісткової тканини.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ібандронової кислоти або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу. Гіпокальціємія. Захворювання стравоходу зі сповільненням спорожнення стравоходу, наприклад, стриктура, ахалазія. Неспроможність знаходитись у вертикальному положенні (стояти або сидіти) протягом щонайменше 60 хвилин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія лікарського засобу з їжею.

Продукти харчування, що містять кальцій, у тому числі молоко, та інші полівалентні катіони (алюміній, магній, залізо), можуть порушувати всмоктування лікарського засобу Бонабласт. Тому вказані продукти, у тому числі продукти харчування, слід вживати щонайменше через 30 хвилин після перорального прийому лікарського засобу Бонабласт. Біодоступність знижувалася приблизно на 75% при застосуванні лікарського засобу Бонабласт, у формі таблеток через 2 години після стандартного прийому їжі. Тому Бонабласт слід приймати вранці (після щонайменше 6 годин без прийому їжі) і продовжувати бути натще 30 хвилин після прийому лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Метаболічні взаємодії не вважаються імовірними, оскільки ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти Р₄₅₀ у людини і не індукує систему печінкового цитохрому Р₄₅₀ у щурів (див. розділ «Фармакокінетика»). Виводиться ібандронова кислота шляхом ниркової екскреції і не підлягає процесам біотрансформації.

Н₂-антагоністи та інші лікарські засоби, що підвищують рН шлунка.

У дослідженні з участю здорових добровольців (чоловіків) і жінок у постменопаузі ранітидин при внутрішньовенному введені збільшував біодоступность ібандронової кислоти приблизно на 20% (що є у межах нормальної варіабельності біодоступності ібандронової кислоти), можливо, за рахунок зменшення кислотності шлункового соку. Однак корекція дози Бонабласту при одночасному прийомі з Н₂-антагоністами або іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень кислотності шлункового соку, не потрібна.

Ацетилсаліцилова кислота і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Оскільки ацетилсаліцилова кислота, НПЗЗ і бісфосфонати можуть спричинити подразнення шлунково-кишкового тракту, необхідно з обережністю застосовувати НПЗЗ одночасно з лікарським засобом Бонабласт (див. розділ «Особливості застосування»).

Аміноглікозиди.

З обережністю застосовувати бісфосфонати з аміноглікозидами, оскільки обидві субстанції можуть знижувати рівень кальцію в сироватці крові протягом тривалого часу.

Також при одночасному застосуванні цих лікарських засобів увагу слід звернути на гіпомагніємію.

Особливості застосування

Пацієнти з порушенням кісткового і мінерального метаболізму.

До початку лікування Бонабластом потрібно відкоригувати гіпокальціємію та інші порушення метаболізму кісткової тканини і мінерального обміну речовин. Пацієнтам слід вживати достатню кількість кальцію та вітаміну D. Якщо пацієнт отримує з їжею недостатньо кальцію та/або вітаміну D, то слід додатково приймати їх у вигляді харчових добавок.

Подразнення шлунково-кишкового тракту.

Бісфосфонати для перорального застосування можуть спричинити місцеве подразнення слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. У зв’язку з указаними можливими ефектами та можливістю погіршення основного захворювання необхідно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Бонабласт у пацієнтів з активними захворюваннями верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (стравохід Барретта, дисфагія, інші хвороби стравоходу, гастрит, дуоденіт, виразки). При застосуванні пероральних бісфосфонатів повідомляли про випадки таких побічних реакцій як езофагіт, виразки стравоходу, ерозії стравоходу, які в деяких випадках були тяжкими і потребували госпіталізації, рідко — з кровотечею або з наступним розвитком стриктури або перфорації. Ризик розвитку тяжких побічних реакцій з боку стравоходу вищий у пацієнтів, які не виконують рекомендації щодо дозування, та/або в осіб, які продовжують приймати бісфосфонати перорально після розвитку симптомів, що свідчать про подразнення стравоходу. Тому пацієнти повинні чітко дотримуватися рекомендацій щодо дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарям слід бути уважними щодо появи будь-яких ознак та симптомів, що свідчать про можливу реакцію з боку стравоходу, подразнення стравоходу та інформувати пацієнтів про необхідність припинити прийом лікарського засобу Бонабласт та звернутися до лікаря при появі дисфагії, болю при ковтанні, болю за грудниною, при появі печії або посиленні печії.

Хоча у контрольованих клінічних дослідженнях не спостерігалося збільшення ризику, під час постмаркетингового застосування пероральних бісфосфонатів повідомляли про випадки виразок шлунка і дванадцятипалої кишки. Деякі з них були тяжкими та з ускладненнями.

Ацетилсаліцилова кислота і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Оскільки ацетилсаліцилова кислота, НПЗЗ і бісфосфонати можуть спричинити подразнення шлунково-кишкового тракту, необхідно з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з Бонабластом.

Остеонекроз щелепних кісток.

Про остеонекроз щелепних кісток (ОНЩ) повідомляли дуже рідко при постмаркетинговому застосуванні пацієнтам, які отримували ібандронову кислоту з онкологічними показаннями (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування або нового курсу лікування слід відтермінувати у пацієнтів з незагоєними відкритими ушкодженнями м'яких тканин у ротовій порожнині. Перед початком лікування Бонабластом пацієнтам із супутніми факторами ризику рекомендується пройти стоматологічне обстеження з відповідним профілактичним втручанням та індивідуальною оцінкою співвідношення користі-ризику. При оцінці ризику виникнення остеонекрозу щелепних кісток у пацієнта слід брати до уваги наступні фактори ризику:

активність лікарського засобу, який пригнічує кісткову резорбцію (ризик вищий для сполук з високою активністю), спосіб введення (ризик вищий при парентеральному введенні) і кумулятивна доза кістково-резорбційної терапії;
злоякісні новоутворення, супутні патологічні стани (зокрема, анемія, коагулопатії, інфекція), тютюнопаління;
супутнє лікування: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія ділянки голови та шиї;
неналежна гігієна ротової порожнини, захворювання періодонту, погано підібрані зубні протези, захворювання зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні втручання, наприклад, видалення зубів.

У період лікування Бонабластом усім пацієнтам слід рекомендувати дотримуватись належної гігієни ротової порожнини, проходити регулярні огляди у стоматолога і негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль чи набряк або незагойні виразки або виділення. Під час лікування інвазивні стоматологічні втручання необхідно проводити лише після ретельного розгляду, і їх слід уникати найближчим часом після застосування лікарського засобу Бонабласт. План ведення пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепних кісток, має бути розроблений в умовах тісної співпраці лікаря зі стоматологом або щелепно-лицьовим хірургом, досвідченим у веденні остеонекрозу щелепних кісток. Слід розглянути питання про тимчасове переривання лікування препаратом Бонабласт до покращення стану і, у разі можливості, до зменшення супутніх факторів ризику.

Oстеонекроз зовнішнього слухового проходу.

При застосуванні бісфосфонатів повідомляли про остеонекроз зовнішнього слухового проходу, переважно у зв’язку з тривалою терапією. До можливих факторів ризику виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового проходу відносяться застосування стероїдних гормонів і хіміотерапії та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекція або травма. Вірогідність виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід враховувати у пацієнтів, які отримують бісфосфонати, у яких наявні симптоми з боку вуха, включаючи хронічні інфекції вуха.

Атипові переломи стегна.

Атиповий підвертельний та діафізарний переломи стегнової кістки відзначали при лікуванні бісфосфонатами, у першу чергу у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або скіснопоперечні переломи можуть бути у будь-якому місці вздовж стегна — від трохи нижче малого вертела стегнової кістки до трохи вище надвиростка. Ці переломи виникають після мінімальної травми або у разі відсутності травми, і деякі пацієнти відчувають біль у ділянці стегна або паховий біль, що часто асоціюється з характерними рисами стресового перелому, впродовж від кількох тижнів до кількох місяців, перш ніж перелом проявиться у вигляді повного перелому стегнової кістки. Переломи часто бувають двосторонніми, тому слід також оглянути інше стегно у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і у яких виник діафізарний перелом стегнової кістки. Також повідомляли про погане зрощення цих переломів. Питання про припинення застосування бісфосфонатів пацієнтам із підозрюваними атиповими переломами стегнової кістки необхідно розглянути до завершення оцінки стану пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку користі та ризику. Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про біль у ділянці стегна, кульшового суглоба або про паховий біль; усі пацієнти з такими симптомами повинні бути обстежені щодо неповного перелому стегнової кістки.

Ниркова недостатність.

У клінічних дослідженнях не було виявлено ознак порушення функції нирок при довготривалій терапії ібандроновою кислотою. Відповідно до клінічної оцінки кожного пацієнта під час лікування рекомендується контролювати функцію нирок, вміст кальцію, фосфору і магнію у сироватці крові.

Пацієнти з гіперчутливістю до інших бісфосфонатів.

Слід проявляти обережність щодо пацієнтів із гіперчутливістю до інших бісфосфонатів. Спадкові проблеми. Лікарський засіб Бонабласт містить лактозу, його не рекомендовано призначати пацієнтам зі спадковими проблемами (зустрічаються рідко), що пов’язані з непереносимістю галактози, дефіцитом лактози Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного лікарського засобу або із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає належних даних щодо застосування ібандронової кислоти вагітним жінкам. У дослідженнях на щурах спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Бонабласт не слід застосовувати у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ібандронова кислота у грудне молоко. Дослідження у лактуючих щурів продемонстрували наявність низьких рівнів ібандронової кислоти у молоці після внутрішньовенного введення. Бонабласт не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу ібандронової кислоти у людини. У репродуктивних дослідженнях у щурів при пероральному прийомі та при внутрішньовенному введенні у високих добових дозах ібандронова кислота знижувала фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

З огляду на особливості профілю фармакодинаміки та фармакокінетики, а також повідомлених побічних реакцій очікується, що Бонабласт не матиме або матиме незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Бонабласт має призначати лише лікар, який має досвід лікування злоякісних новоутворень.

Дозування. Рекомендується застосовувати по 1 таблетці (50 мг) 1 раз на добу. Таблетки слід приймати всередину вранці (після щонайменше 6 годин без прийому їжі) і до першого вживання їжі або рідини в цей день. Таким же чином слід уникати прийому інших лікарських засобів та харчових добавок (включаючи кальцій) до прийому Бонабласту у таблетках. Утримуватися від прийому їжі слід також щонайменше протягом 30 хвилин після прийому лікарського засобу Бонабласт у таблетках. Просту воду можна вживати протягом будь-якого часу під час курсу терапії Бонабластом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не слід вживати воду із високою концентрацією кальцію. Якщо існують занепокоєння стосовно потенційно високого рівня кальцію у питній воді (жорстка вода), рекомендується вживати бутильовану воду з низьким вмістом мінеральних речовин.

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, запивати склянкою звичайної води (180-240 мл), у вертикальному положенні (сидячи або стоячи).

Пацієнтам не слід лежати протягом 60 хвилин після прийому лікарського засобу Бонабласт.

Не слід розжовувати, розсмоктувати або подрібнювати таблетки через можливість утворення виразок на слизовій оболонці ротоглотки.

Запивати Бонабласт слід лише звичайною водою.

Спеціальні рекомендації щодо дозування.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика в особливих випадках»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з незначним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥50 мл і <80 мл/хв) дозу лікарського засобу коригувати не потрібно. Для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥30 і <50 мл/хв) рекомендується зменшення дози до 1 таблетки 50 мг 1 раз в два дні (див. розділ «Фармакокінетика в особливих випадках»). Для пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) рекомендована доза становить 1 таблетку 50 мг 1 раз на тиждень.

Пацієнти літнього віку. Корекція дози для осіб літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика в особливих випадках»).

Діти

Безпека і ефективність лікарського засобу Бонабласт не встановлені у дітей віком до 18 років. Даних немає.

Передозування

Симптоми.

При пероральному передозуванні може спостерігатися розвиток реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, таких як шлункові розлади, печія, езофагіт, гастрит або виразка.

Лікування.

Немає специфічної інформації щодо лікування передозування ібандроновою кислотою. Для зв’язування лікарського засобу Бонабласт слід призначати молоко або антацидні засоби. Через ризик подразнення стравоходу не слід викликати блювання. Пацієнтам необхідно знаходитись у вертикальному положенні.

Побічні реакції

Резюме профілю з безпеки. Найбільш серйозними побічними реакціями, про які повідомляли, є анафілактична реакція/шок, атипові переломи стегна, остеонекроз щелепних кісток, подразнення з боку шлунково-кишкового тракту, запалення ока (див. «Опис окремих побічних реакцій» і розділ «Особливості застосування»). Найчастіше лікування асоціювалося зі зниженням рівня кальцію у сироватці крові нижче рівня норми (гіпокальціємія). Наступною за частотою побічною реакцією була диспепсія. Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися у 2 базових дослідженнях ІІІ фази (профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози і кістковими метастазами: 286 пацієнтів, проліковані ібандроновою кислотою у дозі 50 мг перорально), а також ті, що спостерігали під час постмаркетингового застосування. Побічні реакції зазначені нижче згідно з термінологією медичного словника для нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів та категоріями частоти. За частотою побічні реакції поділяють на такі групи: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 до <1/10), непоширені (≥ 1/1000 до <1/100), рідко поширені (≥1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не може бути розрахована, виходячи з наявних даних). У кожній групі побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

З боку системи крові та лімфатичної системи: непоширені — анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко поширені — гіперчутливість†, бронхоспазм†, ангіоневротичний набряк†, анафілактична реакція/шок**†; частота невідома — загострення астми.

Порушення обміну речовин, метаболізму: поширені — гіпокальціємія**.

З боку нервової системи: непоширені — парестезія (спотворення смаку).

З боку органів зору: рідко поширені — запалення ока†**.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені — езофагіт, абдомінальний біль, диспепсія, нудота; непоширені — кровотеча, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, дисфагія, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: непоширені — свербіж; дуже рідко поширені — синдром Стівенса-Джонсона†, мультиформна еритема†, бульозний дерматит†. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко поширені — атипові підвертельний та діафізарний переломи стегнової кістки†; дуже рідко поширені — остеонекроз щелепних кісток†**. Остеонекроз зовнішнього слухового проходу (побічна реакція, характерна для бісфосфонатів як класу)†.

З боку сечовидільної системи: непоширені — азотемія (уремія).

Загальні розлади та стан місця введення: поширені — астенія; непоширені — біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, болі.

Дослідження: непоширені — збільшення рівня паратиреоїдного гормону у сироватці крові. ** Детальну інформацію див. нижче.

† Виявлені під час постмаркетингового застосування.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпокальціємія. Зниження екскреції кальцію нирками може супроводжуватися зниженням рівня фосфату у сироватці крові, що не потребує терапевтичних заходів. Рівень кальцію у сироватці крові може зменшитися до показників гіпокальціємії.

Остеонекроз щелепних кісток. Повідомляли про випадки остеонекрозу щелепних кісток, переважно у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які отримували лікування препаратами, що інгібують кісткову резорбцію, зокрема, ібандроновою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомляли про випадки остеонекрозу щелепних кісток при постмаркетинговому застосуванні ібандронової кислоти.

Запалення ока. При застосуванні ібандронової кислоти повідомляли про запальні порушення з боку очей, такі як увеїт, епісклерит та склерит. У деяких випадках ці запальні порушення зникали лише після відміни бісфосфонатів.

Анафілактична реакція/шок. У пацієнтів, які отримували лікування внутрішньовенною ібандроновою кислотою, спостерігалися випадки анафілактичної реакції/шоку, включаючи летальні випадки.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері, 4 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ФАРМАТЕН СА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дервенакіон 6, Палліні Аттика, 15351, Греція.