Молнупіравір (Molnupiravir) (559482) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Молнупіравір - 200 мг

Механізм дії. Молнупіравір є проліками з противірусною активністю проти SARS-CoV-2. Він метаболізується до аналогу цитидинового нуклеозиду, NHC, який розподіляється в клітинах, де NHC фосфорилюється до утворення фармакологічно активного рибонуклеозидтрифосфату (NHC-TP). Включення NHC-TP (як NHC-монофосфат [NHC-MP]) у РНК SARS-CoV-2 вірусною РНК-полімеразою (nsp12) призводить до накопичення помилок у вірусному геномі, що призводить до інгібування реплікації. Механізм дії (відомий як катастрофа помилок вірусу або летальний мутагенез вірусу) підтверджується даними біохімічних аналізів та клітинних культур, дослідженнями інфекції SARS-CoV-2 на тваринних моделях та аналізом послідовностей геному SARS-CoV-2 у людей, які отримували молнупіравір.
Мікробіологія
Противірусна активність
NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, був активним в аналізах на культурі клітин проти SARS-CoV-2 з 50% ефективними концентраціями (значення EC₅₀) від 0,67 до 2,66 мкМ в клітинах A–549 і від 0,32 до 2,03 мкМ в клітинах Vero E6. NHC мав аналогічну активність проти варіантів SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) і Delta (B.1.617.2) зі значенням EC50 1,59, 1,77 і 1,32 і 1,68 мкМ відповідно. NHC демонстрував неантагоністичну противірусну активність ремдесивіру проти SARS-CoV-2 у культурі клітин.
Резистентність
Не було виявлено жодних амінокислотних замін у SARS-CoV-2, пов’язаних із резистентністю до NHC, у клінічних дослідженнях Фази 2, у яких оцінювався молнупіравір для лікування COVID–19. Дослідження оцінки селективності резистентності до NHC у SARS-CoV-2 в культурі клітин не завершено. Дослідження селективності резистентності були проведені з іншими коронавірусами (MHV і MERS-CoV) і показали низьку ймовірність розвитку резистентності до NHC. Після 30 пасажів у культурі клітин спостерігалося лише 2–кратне зниження чутливості і відсутність амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до NHC. NHC зберігав активність у культурі клітин проти вірусу із замінами полімерази (nsp12) (наприклад F480L, V557L та E802D), пов’язаними зі зниженням чутливості до ремдесивіру, що вказує на відсутність перехресної резистентності.
У клінічних дослідженнях закодовані амінокислотні зміни (заміни, делеції або вставки) були більш ймовірними у вірусних послідовностях у суб’єктів, які отримували молнупіравір порівняно з плацебо. У невеликої кількості суб’єктів зміни амінокислот у спайковому білку відбувалися в положеннях, таргетних для моноклональних антитіл та вакцин. Клінічне та суспільне значення для здоров’я цих змін невідомі.
Активність проти SARS-CoV-2 на тваринних моделях
Противірусну активність молнупіравіру було продемонстровано на моделях інфекції SARS-CoV-2 у мишей, хом’яків і тхорів, коли дозу вводили до або протягом 1–2 днів після вірусної провокації. У тхорів, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір значно знижував вірусні титри SARS-CoV-2 у верхніх дихальних шляхах і повністю гальмував передачу вірусу до контактних тварин без лікування. У сирійських хом’яків, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір зменшував рівень РНК вірусу та інфекційні титри вірусу в легенях тварин. Результати гістопатологічного аналізу легеневої тканини, зібраної після інфекції, вказали на значно знижений рівень вірусного антигену SARS-CoV-2 і меншу кількість уражень легень у тварин, які отримували молнупіравір, порівняно з контрольною групою.
Цитотоксичність in vitro
NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, мав різну цитотоксичність відносно різних типів клітин ссавців зі значеннями CC₅₀ в діапазоні від 7,5 мкМ (лімфоїдна клітинна лінія людини CEM) до >100 мкМ в аналізах 3-денної експозиції. Молнупіравір пригнічував проліферацію клітин–попередників кісткового мозку людини зі значеннями CC₅₀ 24,9 мкМ і 7,7 мкМ для проліферації еритроїдних і мієлоїдних клітин–попередників, відповідно, в аналізах 14–денного формування колоній.
Фармакодинаміка. Зв’язок між NHC і внутрішньоклітинним NHC-TP з противірусною ефективністю не оцінювали клінічно.
Фармакокінетика. Молнупіравір є проліками 5´–ізобутирату NHC, який гідролізується під час або після всмоктування. NHC, первинний циркулюючий аналіт, поглинається клітинами та анаболізується до NHC-TP. NHC виводиться шляхом метаболізму до уридину та/або цитидину тими самими шляхами, що задіяні в ендогенному метаболізмі піримідину. Фармакокінетика NHC наведена в Таблиці 1
Таблиця 1: Фармакокінетика NHC після багаторазового перорального застосування 800 мг молнупіравіру кожні 12 годин

Особливі групи пацієнтів
Результати ФК аналізу популяцій показали, що вік, стать, раса, етнічна приналежність або тяжкість захворювання не впливають суттєво на ФК NHC.
Діти
Молнупіравір не досліджувався у дітей.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення NHC. У популяційному ФK-аналізі ниркова недостатність легкого або помірного ступеню тяжкості не мала суттєвого впливу на ФК NHC. ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м² або на діалізі.
Пацієнти з печінковою недостатністю
ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або тяжкого ступеню. Доклінічні дані вказують на те, що печінкова елімінація не буде значущим шляхом елімінації NHC; тому малоймовірно, що порушення функції печінки впливатиме на експозицію NHC.

Для лікування коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих з позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включаючи госпіталізацію або летальний наслідок, а також для яких альтернативні варіанти лікування COVID-19, схвалені FDA, недоступні або клінічно недоцільні. [див. Обмеження схваленого застосування].
Обмеження схваленого застосування
• Молнупіравір не схвалено для застосування у пацієнтів віком до 18 років [див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ].
• Молнупіравір не схвалено для початку лікування пацієнтів, які потребують госпіталізації через COVID-19. Користь від лікування молнупіравіром не спостерігалася у суб’єктів, коли лікування було розпочато після госпіталізації через COVID-19 [див. ЗАСТОСУВАННЯ].
• Молнупіравір не схвалено для застосування довше 5 днів поспіль.
• Молнупіравір не схвалено для застосування в якості профілактики до або після контакту з хворими для попередження COVID-19.

Дозування для екстреного застосування молнупіравіру у дорослих пацієнтів
Доза для дорослих пацієнтів становить 800 мг (4 капсули по 200 мг), які приймаються перорально кожні 12 годин протягом 5 днів, з їжею або без їжі [див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ]. Слід приймати молнупіравір якомога швидше після встановлення діагнозу COVID-19 та протягом 5 днів після появи симптомів.
Завершення повного 5–денного курсу лікування та продовження ізоляції згідно з рекомендаціями органів охорони здоров’я важливі для максимального кліренсу вірусу та мінімізації трансмісії SARS-CoV-2.
Молнупіравір не схвалений для застосування довше 5 днів поспіль через те, що його безпеку та ефективність не встановлено.
Якщо пацієнт пропустив дозу молнупіравіру протягом 10 год після звичайного часу прийому, пацієнт повинен прийняти її якомога швидше і відновити звичайний графік дозування. Якщо пацієнт пропустив дозу більш ніж на 10 год, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу і замість цього має прийняти наступну дозу в запланований час. Пацієнт не повинен подвоювати дозу, щоб надолужити пропущену дозу.
Якщо пацієнту потрібна госпіталізація після початку лікування молнупіравіром, пацієнт може закінчити повний 5-денний курс лікування на розсуд медичного працівника.
Коригування дози у окремих груп пацієнтів
Не рекомендується коригування дози у зв’язку з нирковою або печінковою недостатністю або у пацієнтів літнього віку [див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ. Застосування у особливих груп пацієнтів].

На основі обмежених наявних даних щодо екстреного застосування препарату молнупіравір, схваленого згідно з цим EUA, протипоказань не виявлено.

Побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях
Під час клінічного дослідження, проведеного для схвалення EUA молнупіравіру, спостерігалися наступні побічні реакції. Частота побічних реакцій, які спостерігалися в цих клінічних дослідженнях, не може прямо порівнюватися з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і може не відображати частоту, що спостерігається на практиці. Додаткові побічні явища, пов’язані із застосуванням молнупіравіру, можуть виявлятися при більш широкому використанні.
Загалом понад 900 суб’єктів отримували молнупіравір у дозі 800 мг 2 разиі на добу в клінічних дослідженнях. Оцінка безпеки молнупіравіру в першу чергу базується на аналізі суб’єктів у День 29 дослідження Фази 3 у негоспіталізованих суб’єктів з COVID-19 (MOVe-OUT).
Безпеку застосування молнупіравіру оцінювали на основі аналізу подвійного сліпого дослідження Фази 3 (MOVe-OUT), в якому 1411 негоспіталізованих суб’єктів з COVID-19 були рандомізовані для лікування молнупіравіром (N=710) або плацебо (N=701) протягом 5 днів. Побічними явищами визначені ті, про які повідомлялося, коли суб’єкти перебували у дослідженні або протягом 14 днів після завершення/припинення дослідження.
Припинення застосування досліджуваного препарату через побічне явище спостерігали у 1% пацієнтів, які отримували молнупіравір, і у 3% пацієнтів, які отримували плацебо. Серйозні побічні реакції спостерігали у 7% суб’єктів, які отримували молнупіравір, і у 10% суб’єктів, які отримували плацебо; найбільш серйозні побічні реакції були пов’язані з COVID-19. Побічні реакції, що призвели до летального наслідку, виникли у 2 (<1%) пацієнтів, які отримували молнупіравір і 12 (2%) пацієнтів, які отримували плацебо.
Найпоширеніші побічні реакції в групі лікування молнупіравіром у дослідженні MOVe-OUT представлені в Таблиці 2, усі вони були 1-го ступеня (легкі) або 2-го ступеня (помірні) тяжкості.
Таблиця 2: Побічні реакції, що виникають у більше ніж 1% суб’єктів, які отримують молнупіравір в дослідженні MOVe-OUT*

Відхилення у лабораторних показниках
Окремі відхилення у лабораторних показниках 3 і 4 ступенів у біохімічних аналізах (АлАТ, АсАТ, креатинін і ліпаза) і гематологічних аналізах (гемоглобін, тромбоцити та лейкоцити) спостерігалися з частотою менше або рівною 2% і мали однакову частоту в групах дослідження MOVe-OUT.

Клінічні дані щодо молнупіравіру обмежені. Можуть виникати серйозні та неочікувані побічні реакції, про які раніше не повідомлялося при застосуванні молнупіравіру.
Ембріофетальна токсичність
На підставі результатів досліджень репродуктивної функції у тварин, молнупіравір може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітними особами. Відсутні дані про застосування молнупіравіру у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому молнупіравір не рекомендується застосовувати під час вагітності. При розгляді застосування молнупіравіру у вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Молнупіравір схвалений для призначення вагітним лише після того, як медичний працівник визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування молнупіравіру під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності.
Слід повідомити особам репродуктивного віку про потенційний ризик для плода та порадити використовувати ефективний метод контрацепції належним чином і постійно, якщо це необхідно, під час лікування молнупіравіром і протягом 4 днів після прийому останньої дози [див. Застосування у особливих груп пацієнтів].
Перед початком лікування молнупіравіром слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання. Статус вагітності необов’язково підтверджувати у пацієнтів, які пройшли постійну стерилізацію, в даний час використовують внутрішньоматкові системи або протизаплідні імплантати, або у яких вагітність неможлива. У всіх інших випадках слід оцінити, чи вагітна пацієнтка, на основі першого дня останньої менструації у осіб, які мають регулярний менструальний цикл, і використовують надійний метод контрацепції належним чином та постійно або мають негативний тест на вагітність. Тест на вагітність рекомендується, якщо у особи нерегулярні менструальні цикли, якщо вона не впевнена у першому дні останнього менструального циклу або не використовує ефективну контрацепцію правильно та постійно.
Токсичність для кісток і хрящів
Молнупіравір не схвалений для застосування у пацієнтів віком до 18 років, оскільки це може вплинути на ріст кісток та хрящів. Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у щурів після багаторазового застосування. Безпека та ефективність молнупіравіру не встановлені у дітей [див. Застосування у особливих груп пацієнтів].
Застосування у особливих груп пацієнтів
Вагітність
Резюме ризиків
Згідно з даними, отриманими у дослідженнях на тваринах, молнупіравір може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам. Відсутні дані про застосування молнупіравіру у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому молнупіравір не рекомендується застосовувати під час вагітності. У дослідженні оцінки впливу на репродуктивну функцію у тварин пероральне введення молнупіравіру вагітним щурам у період органогенезу призводило до ембріофетальної загибелі та тератогенності при експозиції NHC (N4-гідроксицитидин) у 8 разів більше, ніж у людини при рекомендованих дозах для людини (РДЛ), і затримці росту плода при експозиції NHC ≥3 рази, ніж у людини при РДЛ. Пероральне введення молнупіравіру вагітним кроликам у період органогенезу призводило до зниження маси тіла плода при експозиції NHC у 18 разів більше, ніж у людини при РДЛ (див. Дані). При розгляді питання про застосування молнупіравіру для вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарські засоби, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Молнупіравір можна призначати вагітним особам тільки після того, як медичний працівник, який призначає лікарські засоби, визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування молнупіравіру під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Існують ризики для матері та плода, пов’язані з відсутністю лікування COVID-19 під час вагітності (див. Клінічні міркування).
Передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів у зазначеній популяції не відомий. Будь-яка вагітність має фоновий ризик вроджених дефектів, викидня чи інших негативних результатів. У загальній популяції США передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.
Клінічні міркування
Ризик для матері та/або ембріона/плода, пов’язаний із захворюванням
COVID-19 під час вагітності асоціюється з несприятливими наслідками для матері та плода, в тому числі з прееклампсією, еклампсією, передчасними пологами, передчасним розривом плодових оболонок, венозним тромбоемболічним захворюванням та загибеллю плода.
Дані
Дані з досліджень на тваринах
У дослідженні ембріофетального розвитку (ЕФР) на щурах молнупіравір вводили перорально вагітним щурам у дозі 0, 100, 250 або 500 мг/кг/добу з 6 по 17 дні вагітності (ДВ). Молнупіравір також вводили перорально вагітним щурам у дозі до 1000 мг/кг/добу з 6 до 17 ДВ у попередньому дослідженні ЕФР. Ембріофетальна токсичність включала постімплантаційні втрати, вади розвитку ока, нирок, осьового скелета і ребер при дозі 1000 мг/кг/добу (у 8 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ) і зниження маси тіла плода та затримку осифікації при дозі ≥500 мг/кг/добу (в 3 рази більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤250 мг/кг/добу (менше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зменшення споживання їжі та втрату маси тіла, що призвело до раннього умертвіння двох з шістнадцяти тварин при дозі 1000 мг/кг/добу, та зменшення набору маси тіла при дозі 500 мг/кг/добу.
У дослідженні ЕФР на кроликах молнупіравір вводили перорально вагітним кроликам у дозах 0, 125, 400, або 750 мг/кг/добу з 7 до 19 ДВ. Ембріофетальна токсичність обмежувалася зниженням маси тіла плода при дозі 750 мг/кг/добу (в 18 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤400 мг/кг/добу (в 7 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зниження споживання їжі та набору маси тіла, а також відхилення від норми у каловому зразку при дозі 750 мг/кг/добу.
У дослідженні пре- і постнатального розвитку молнупіравір вводили перорально самкам щурів у дозах до 500 мг/кг/добу (подібно до експозиції NHC у людини при РДЛ) з 6-го ДВ до 20-го дня лактації. Жодних реакцій у потомства не спостерігалося.
Лактація
Резюме ризиків
Відсутні дані про присутність молнупіравіру або його метаболітів у грудному молоці людини. NHC було виявлено в плазмі потомства щурів, які годували молоком та яким вводили молнупіравір (див. Дані). Невідомо, чи впливає молнупіравір на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, та чи впливає на рівень лактації.
Беручи до уваги можливість потенційних побічних реакцій у немовлят на молнупіравір, грудне вигодовування не рекомендується під час лікування молнупіравіром та протягом 4 днів після прийому останньої дози. Жінка, яка годує грудьми може розглянути питання про припинення грудного вигодовування, а також розглянути можливість зціджування та утилізації грудного молока під час лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру.
Дані
При введенні молнупіравіру щурам, що годують молоком, у дозі ≥250 мг/кг/добу в дослідженні пре- і постнатального розвитку, NHC був виявлений у плазмі потомства, що перебувало на грудному вигодовуванні.
Жінки та чоловіки репродуктивного віку
Згідно з дослідженнями на тваринах, молнупіравір може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам.
Тестування на вагітність
Перед початком лікування молнупіравіром слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання.
Контрацепція
Жінки
Слід рекомендувати особам репродуктивного віку належним чином та постійно використовувати надійний метод контрацепції, відповідно до тривалості лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру.
Чоловіки
Хоча ризик вважається низьким, доклінічні дослідження для повної оцінки потенційного впливу молнупіравіру на потомство самців, які отримували молнупіравір, ще не завершено.
Слід рекомендувати особам, які ведуть активне статеве життя та мають партнерів репродуктивного віку, застосовувати надійний метод контрацепції належним чином та постійно під час лікування і принаймні протягом 3 місяців після прийому останньої дози молнупіравіру. Ризик після 3 місяців після прийому останньої дози невідомий. Дослідження для вивчення ризику після 3 місяців тривають.
Результати застосування молнупіравіру були неоднозначними (ані чітко позитивними, ані негативними) в одному аналізі мутагенності in vivo ретикулоцитів і еритроцитів, які використовуються для відображення попереднього впливу на гемопоетичні стовбурові клітини в кістковому мозку. Молнупіравір не був мутагенним при оцінці в другому аналізі in vivo печінки (соматичних клітин) і кісткового мозку (соматичних клітин і стовбурових клітин) у трансгенних щурів, яким вводили молнупіравір протягом 28 днів. На відміну від соматичних клітин, статеві клітини (яйцеклітини та сперма) передають генетичну інформацію від покоління до покоління. У запланованому дослідженні зародкових клітин чоловічих яєчок у трансгенних щурів буде оцінюватися потенціал молнупіравіру впливати на потомство самців, які отримували препарат.
Застосування у дітей
Молнупіравір не схвалено для застосування у пацієнтів віком до 18 років.
Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у 3-місячному токсикологічному дослідженні багаторазових доз на щурах. Безпеку та ефективність молнупіравіру у дітей не встановлено.
Застосування у пацієнтів літнього віку
У дослідженні MOVe-OUT не спостерігали різниці в безпеці та переносимості між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами, які отримували молнупіравір. Коригування дози не рекомендується на підставі віку. Фармакокінетика (ФК) NHC була подібною у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку.
Порушення функції нирок
Не рекомендується коригування дози у пацієнтів з будь-яким ступенем порушення функції нирок. Нирковий кліренс не є значущим шляхом елімінації для NHC. Порушення функції нирок легкого або помірного ступенів тяжкості не мають суттєвого впливу на ФK NHC. Хоча ФK NHC не оцінювали у пацієнтів з рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м² або на діалізі, порушення функції нирок тяжкого ступеню і термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) не матимуть значного впливу на експозицію NHC.
Порушення функції печінки
Пацієнтам з порушенням функції печінки коригування дози не рекомендується. Доклінічні дані вказують на те, що не очікується, що печінкова елімінація буде основним шляхом виведення NHC, тому малоймовірно, що печінкова недостатність впливатиме на експозицію NHC.

Дослідження взаємодії лікарських засобів
В результаті досліджень in vitro було виявлено, що молнупіравір і NHC не є субстратами ферментів CYP або транспортерами P–gp і BCRP у людини. Результати досліджень in vitro також показали, що молнупіравір і NHC не є інгібіторами CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4, або інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K, MRP2, MDR1 і BCRP, або індукторами CYP1A2, 2B6 та 3A4.
На підставі обмежених доступних даних з екстреного застосування молнупіравіру, схваленого згідно з цим EUA, не було виявлено жодної лікарської взаємодії.
Взаємодію молнупіравіру із супутніми препаратами, включаючи інші методи лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості, не оцінювали.

Немає досвіду передозування молнупіравіру у людини. Лікування передозування молнупіравіру повинно включати загальні підтримуючі заходи, включаючи моніторинг клінічного стану пацієнта. Очікується, що гемодіаліз не призведе до ефективного виведення NHC.

Зберігати капсули молнупіравіру при температурі 20 — 25 °C.