Пікрей (Piqray)

діюча речовина: алпелісіб (alpelisib);

1 таблетка містить алпелісібу 50 мг або 150 мг, або 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт, натрію крохмальгліколят, гіпромелоза, магнію стеарат, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 50 мг: круглі та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, світло-рожевого кольору, з тисненням «L7» з одного боку та «NVR» з іншого;
• таблетки по 150 мг: овальні та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, блідо-червоного кольору, з тисненням «UL7» з одного боку та «NVR» з іншого;
• таблетки по 200 мг: овальні та вигнуті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, світло-червоного кольору, з тисненням «YL7» з одного боку та «NVR» з іншого.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K). Код АТХ L01E M03.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Алпелісіб є α-специфічним інгібітором фосфатидилінозитол-3-кінази класу I (PI3Kα). Активуючі мутації в гені, що кодує каталітичну α-субодиницю PI3K (PIK3CA), призводять до активації PI3Kα і AKT-залежної передачі сигналу, трансформації клітин і розвитку пухлин, що визначено за даними in vitro і in vivo моделей.

У клітинних лініях раку молочної залози алпелісіб пригнічував фосфорилювання спадних мішеней PI3K, в тому числі AKT, і демонстрував активність у клітинних лініях, що несуть мутацію PIK3CA.

In vivo алпелісіб пригнічував PI3K/AKT-залежну передачу сигналу і зменшував зростання пухлини у тварин із ксенотрансплантатами пухлин, включаючи моделі раку молочної залози.

Було продемонстровано, що інгібування PI3K алпелісібом підсилює транскрипцію естрогенового рецептора (ER) в клітинах раку молочної залози. У дослідженнях на тваринах із ксенотрансплантатами пухлин, що складаються з клітин ER-позитивного раку молочної залози, що несуть мутацію PIK3CA, продемонстровано, що комбінація алпелісібу і фулвестранту має більш виражену протипухлинну дію порівняно з кожним препаратом окремо.

Сигнальний шлях PI3K/AKT відповідає за гомеостаз глюкози, і гіперглікемія є очікуваною побічною реакцією інгібування PI3K.

Клінічні ефективність та безпека

Оцінювання препарату Пікрей проводилося в базовому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази III із застосуванням алпелісібу в комбінації з фулвестрантом жінкам у постменопаузі і чоловікам з HR+, HER2- поширеним (локально-регіонарно рецидивуючим або метастатичним) раком молочної залози, захворювання яких прогресувало або рецидивувало на тлі або після лікування на основі інгібіторів ароматази (у комбінації з CDK4/6 або без неї).

Загалом 572 пацієнти були включені в дві групи: одна група з раком молочної залози з мутацією PIK3CA, а друга група без мутації PIK3CA. Пацієнти були рандомізовані для отримання або алпелісібу 300 мг та фулвестранту, або плацебо та фулвестранту у співвідношенні 1:1. Рандомізація була стратифікована за наявністю метастазів у легенях та/або печінці та за попереднім лікуванням інгібіторами CDK4/6.

У групі з мутацією PIK3CA 169 пацієнтів з однією або декількома мутаціями PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D (тільки 1635G>T), E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R або H1047Y) були рандомізовані для отримання алпелісібу в комбінації з фулвестрантом, а 172 пацієнти були рандомізовані для отримання плацебо в комбінації з фулвестрантом. У цій групі 170 (49,9%) пацієнтів мали метастази в печінці/легенях, а 20 (5,9%) пацієнтів раніше отримували лікування інгібіторами CDK4/6.

Медіана віку пацієнтів становила 63 роки (діапазон від 25 до 92 років). 44,9% пацієнтів мали вік від 65 років і до ≤ 85 років. Серед пацієнтів були європеоїди (66,3%), монголоїди (21,7%) і негроїди/афроамериканці (1,2%). Досліджувана популяція включала одного чоловіка, який був залучений до групи з мутацією PIK3CA і отримував лікування алпелісібом і фулвестрантом. 66,0% і 33,4% учасників дослідження мали статус за шкалою ECOG 0 балів та 1 бал відповідно.

97,7% пацієнтів раніше отримували ендокринну терапію. У 67,7% учасників дослідження останньою терапією перед залученням до дослідження була ендокринна терапія. Летрозол і анастрозол були найчастіше використовуваними ендокринними препаратами. Призначення останньої ендокринної терапії перед початком дослідження було терапевтичним у 47,8% і ад’ювантним у 51,9% учасників дослідження. Загалом вважалося, що 85,6% пацієнтів мають ендокринно-резистентне захворювання; первинна ендокринна резистентність (резистентність de novo) спостерігалася у 13,2%, а вторинна ендокринна резистентність (рецидив / прогресування після початкової відповіді) — у 72,4% пацієнтів.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання, статус за шкалою ECOG, пухлинне навантаження та попередня протипухлинна терапія були добре збалансованими між досліджуваними групами.

Під час рандомізованої фази лікування алпелісіб 300 мг або плацебо застосовували перорально один раз на день у безперервному режимі. Фулвестрант 500 мг вводили внутрішньом’язово в 1-й та 15-й день 1-го циклу, а потім у 1-й день 28-денного циклу під час фази лікування (введення ± 3 дні).

Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на алпелісіб під час дослідження або після прогресування захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування (ВБП) з використанням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST v1.1), заснованих на оцінці дослідника у пацієнтів з мутацією PIK3CA. Ключовою вторинною кінцевою точкою була загальна виживаність (ЗВ) пацієнтів із мутацією PIK3CA.

Інші вторинні кінцеві точки включали ВБП у пацієнтів без мутації PIK3CA, ЗВ у пацієнтів без мутації PIK3CA.

Первинний аналіз ефективності

Під час дослідження була досягнута первинна мета при остаточному аналізі ВБП (дата завершення збору даних — 12 червня 2018 року), демонструючи статистично значуще покращення ВБП за оцінкою дослідника у групі з мутацією PIK3CA у пацієнтів, які отримували алпелісіб та фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та фулвестрант, із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 35% на користь лікування алпелісібом та фулвестрант (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Дослідження C2301 — первинний аналіз ефективності — резюме результатів ефективності за RECIST (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA). Дата завершення збору даних — 12 червня 2018 року

У групі з мутацією PIK3CA аналіз ВБП у підгрупах за оцінкою дослідника з урахуванням рандомізаційних факторів стратифікації продемонстрував загалом узгоджену ефективність лікування на користь групи алпелісібу, незалежно від наявності або відсутності метастазів у легенях / печінці.

У 20 пацієнтів із попереднім застосуванням інгібітора CDK4/6 відношення ризиків (ВР) для ВБП становило 0,48 (95% ДІ 0,17, 1,36); медіана ВБП становила 1,8 місяця (95% ДІ 1,7, 3,6) у групі плацебо та фулвестранту та 5,5 місяця (95% ДІ 1,6, 16,8) у групі алпелісібу та фулвестранту.

На дату припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, результати щодо ВБП у ендокринно-резистентних пацієнтів (ВР = 0,64; 95% ДІ 0,49, 0,85, n = 292) і ендокринно-чутливих пацієнтів (ВР = 0,87; 95% ДІ 0,35, 2,17, n = 39) були на користь застосування алпелісібу та фулвестранту. Кількість ендокринно-чутливих пацієнтів з мутацією PIK3CA була обмежена (n = 39), і отримані результати слід інтерпретувати з обережністю.

На дату припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, частота загальної відповіді у пацієнтів із вимірюваним захворюванням на вихідному рівні становила 35,7% (95% ДІ 27,4, 44,7) у групі алпелісібу та фулвестранту і 16,2% (95% ДІ 10,4, 23,5) у групі плацебо та фулвестранту.

На момент проведення остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору даних — 23 квітня 2020 року) було проведено описовий контрольний аналіз ефективності щодо даних ВБП. При медіані часу від рандомізації до завершення збору даних приблизно 42 місяці повідомлені результати щодо ВБП узгоджувалися з результатами первинного аналізу ВБП із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 36% на користь лікування алпелісібом плюс фулвестрант (ВР = 0,64; 95% ДІ 0,50, 0,81) (рис. 1).

Рис. 1. Дослідження C2301 — графік Каплана — Меєра для ВБП за оцінкою дослідника (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA): описове оновлення, дата завершення збору даних — 23 квітня 2020 року

Остаточний аналіз загальної виживаності

Під час остаточного аналізу ЗВ у дослідженні не була досягнута ключова вторинна мета. Станом на дату завершення збору даних 23 квітня 2020 року було зареєстровано 87 (51,5%) смертельних випадків у групі алпелісібу плюс фулвестрант і 94 (54,7%) у групі плацебо плюс фулвестрант. Відношення ризиків становило 0,86 (95% ДІ 0,64, 1,15; p = 0,15, одностороннє); попередньо визначена межа ефективності за О’Браєном — Флемінгом p ≤ 0,0161 не була перетнута. Медіана ЗВ становила 39,3 місяця (95% ДІ 34,1, 44,9) у групі алпелісібу плюс фулвестрант і 31,4 місяця (95% ДІ 26,8, 41,3) у групі плацебо плюс фулвестрант (рис. 2).

Рис. 2. Дослідження C2301 — ключовий вторинний аналіз — графік Каплана — Меєра для ЗВ (популяція повного аналізу, група з мутацією PIK3CA), дата завершення збору даних — 23 квітня 2020 року

У пацієнтів, які раніше отримували лікування CDK4/6i (n = 20), медіана ЗВ у групі алпелісібу плюс фулвестрант становила 29,8 місяця (95% ДІ 6,7, 38,2) порівняно з 12,9 місяця (95% ДІ 2,5, 34,6) у групі плацебо плюс фулвестрант (ВР = 0,67; 95% ДІ 0,21, 2,18).

Група без мутації PIK3CA

Жодної користі стосовно ВБП не спостерігалося у пацієнтів, пухлини яких не мали тканинної мутації PIK3CA.

Попереднє застосування фулвестранту в дослідженні CBYL719X2102

Пацієнти з попереднім застосуванням фулвестранту не були включені в базове дослідження. У дослідження CBYL719X2101 фази I були включені 39 учасників, які раніше отримували фулвестрант. Найкращими загальними відповідями на лікування алпелісібом та фулвестрантом для 21 пацієнта з мутаціями PIK3CA і вимірюваним захворюванням на вихідному рівні були: часткова відповідь у 7 пацієнтів, стабільне захворювання у 11 пацієнтів і прогресуюче захворювання у 2 пацієнтів. Таким чином, ефективність такого лікування для пацієнтів, які раніше отримували фулвестрант, не встановлена через обмеженість даних.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представити результати досліджень застосування препарату Пікрей в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні раку молочної залози.

Фармакокінетика

Фармакокінетика алпелісібу вивчалася у пацієнтів, які отримували препарат перорально у дозах 30–450 мг на добу. Здорові добровольці отримували препарат перорально у однократній дозі 300–400 мг. Фармакокінетика була порівнянна у онкологічних пацієнтів і у здорових добровольців.

Всмоктування

Після перорального застосування алпелісібу медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (T_max) дорівнювала 2,0–4,0 години, незалежно від дози, часу або режиму терапії. Ґрунтуючись на моделюванні абсорбції, біодоступність була оцінена як дуже висока (> 99%) після прийому їжі, але нижча у стані натще (~ 68,7% для дози 300 мг). У більшості пацієнтів можна очікувати досягнення рівноважної концентрації алпелісібу в плазмі крові при щоденному прийомі на 3-й день після початку лікування.

Вплив прийому їжі

Прийом їжі впливає на всмоктування алпелісібу. У здорових добровольців після перорального прийому алпелісібу в однократній дозі 300 мг, порівняно зі станом натще, вживання висококалорійної їжі з високим вмістом жиру (985 калорій, 58,1 г жиру) збільшувало AUC_inf алпелісібу на 73%, а C_max на 84%; тоді як вживання низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру (334 калорії, 8,7 г жиру) збільшувало AUC_inf алпелісібу на 77%, а C_max на 145%. Для показника AUC_inf не спостерігалося суттєвої різниці між застосуванням при вживанні висококалорійної їжі з високим вмістом жиру і застосуванням при вживанні низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру, із середнім геометричним відношенням 0,978 (ДІ 0,876, 1,09), що свідчить про те, що ні вміст жиру, ні загальне споживання калорій не мають значного впливу на абсорбцію. Збільшення розчинності в шлунково-кишковому тракті під дією жовчі, що виділяється у відповідь на прийом їжі, є потенційною причиною впливу прийому їжі. Таким чином, Пікрей слід приймати відразу після їди, приблизно в один і той же час кожного дня.

Розподіл

Алпелісіб помірно зв’язується з білком, маючи вільну фракцію 10,8% незалежно від концентрації. Алпелісіб розподіляється порівну між еритроцитами і плазмою із середнім значенням коефіцієнта співвідношення в цільній крові і плазмі на рівні 1,03 в умовах in vivo. Оскільки алпелісіб є субстратом ефлюксних переносників у людини, проникнення через гематоенцефалічний бар’єр у людини не очікується. Об’єм розподілу алпелісібу в рівноважному стані (Vss/F) очікується на рівні 114 літрів (КВ% індивідуальних відмінностей 49%).

Метаболізм

Дослідження in vitro продемонстрували, що утворення гідролізного метаболіту BZG791 шляхом хімічного та ферментативного амідного гідролізу було основним метаболічним шляхом, за яким слідувало гідроксилювання, опосередковане CYP3A4.

Гідроліз алпелісібу відбувається системно як шляхом хімічного розщеплення, так і ферментативного гідролізу за допомогою універсальних високоактивних ферментів (естерази, амідази, холінестерази), не обмежуючись лише печінкою. CYP3A4-опосередковані метаболіти і глюкуроніди становили ~15% дози; BZG791 становив ~40–45% дози.

Решта дози, яка була виявлена у вигляді незміненого алпелісібу в сечі та калі, або виводилася у вигляді алпелісібу, або не абсорбувалася.

Виведення

Алпелісіб демонструє низький кліренс 9,2 л/год (КВ% 21%) з огляду на популяційний фармакокінетичний аналіз після прийому їжі. Період напіввиведення, незалежно від дози та часу, у рівноважному стані становив від 8 до 9 годин при прийомі дози 300 мг один раз на день.

За результатами мас-балансового дослідження у людини після перорального прийому препарату алпелісіб та його метаболіти переважно виявлялися у калі (81,0%) у вигляді алпелісібу або його метаболіту BZG791. Екскреція із сечею є незначною (13,5%), з виведенням незміненого алпелісібу (2%). Після однократного перорального введення [14С]-алпелісібу 94,5% загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 8 днів.

Лінійність / нелінійність

Було встановлено, що фармакокінетика є лінійною відносно дози і часу при прийомі доз 30–450 мг після вживання їжі. При багаторазовому введенні експозиція алпелісібу (AUC) в рівноважному стані лише трохи перевищувала експозицію при однократному введенні, із середнім накопиченням 1,3–1,5 при щоденному прийомі.

Метаболічна взаємодія

Субстрати CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2B6

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами при одночасному прийомі повторних доз алпелісібу 300 мг з одноразовою дозою чутливих субстратів CYP3A4 (мідазолам), CYP2C8 (репаглінід) CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) і CYP2B6 (бупропіон), введених одночасно, не було виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Дані щодо субстрату CYP2B6 (бупропіон) слід інтерпретувати з обережністю у зв’язку з невеликим розміром вибірки.

У здорових добровольців одночасне застосування субстрату CYP2C9 (S-варфарину) з повторними дозами 300 мг алпелісібу в рівноважному стані збільшувало експозицію S-варфарину в середньому на 34% та 19% для AUC_inf та C_max відповідно, порівняно із застосуванням S-варфарину окремо. Це свідчить про те, що алпелісіб є слабким інгібітором CYP2C9.

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами з чутливим субстратом CYP3A4 та P-gp еверолімусом у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами показник AUC знизився на 11,2%. Жодних клінічно значущих змін внаслідок взаємодії препарату із субстратами CYP3A4 не очікується.

Індуктори CYP3A4

У дослідженні взаємодії лікарських засобів одночасне застосування алпелісібу та рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, підтвердило наявність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між алпелісібом та сильними індукторами CYP3A4.

Взаємодія з урахуванням транспортерів

З огляду на дані in vitro не можна виключити інгібування алпелісібом (та/або його метаболітом BZG791) ниркового транспортера органічних аніонів OAT3 при його застосуванні в терапевтичній дозі.

Алпелісіб продемонстрував слабкий ступінь інгібування in vitro відносно універсальних ефлюксних транспортерів (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерів розчинених речовин на вході в печінку (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) і транспортерів розчинених речовин в нирках (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Оскільки системні рівноважні концентрації незв’язаної речовини (або концентрації на вході в печінку) при застосуванні як в терапевтичній дозі, так і в максимальній переносимій дозі, значно нижчі, ніж експериментально визначені константи інгібування або IC₅₀ для незв’язаної речовини, інгібування не матиме клінічного значення. Через високі концентрації алпелісібу в просвіті кишечнику не можна повністю виключити вплив на P-gp і BCRP в кишечнику.

Окремі категорії пацієнтів

Вплив віку, маси тіла та статі

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла або статі пацієнта на системну експозицію алпелісібу, який би потребував корекції дози препарату Пікрей.

Діти (віком до 18 років)

Фармакокінетичні параметри препарату Пікрей у дітей віком 0–18 років не встановлені. Дані відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Із 284 пацієнтів, які отримували препарат Пікрей в дослідженні фази III (у групі алпелісібу та фулвестранту), 117 пацієнтів мали вік ≥ 65 років, а 34 пацієнти були віком від 75 до 87 років. Жодних загальних відмінностей за експозицією препарату Пікрей між літніми пацієнтами і пацієнтами молодшого віку не спостерігалося.

Раса / етнічна приналежність

Популяційний фармакокінетичний аналіз і фармакокінетичний аналіз у дослідженні фази I за участю онкологічних пацієнтів з Японії продемонстрували відсутність клінічно значущого впливу етнічної приналежності пацієнта на системну експозицію препарату Пікрей.

Некомпартментні фармакокінетичні параметри після однократного та багаторазового щоденного введення препарату Пікрей японським пацієнтам були дуже подібними до відповідних параметрів у європеоїдів.

Порушення функції нирок

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 117 пацієнтів із нормальною функцією нирок (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) ≥ 90 мл/хв/1,73 м²) / (КлКр (кліренс креатиніну) ≥ 90 мл/хв), 108 пацієнтів із легким порушенням функції нирок (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м²)/(КлКр від 60 до < 90 мл/хв) і 45 пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м²), легке та помірне порушення функції нирок не впливало на експозицію алпелісібу.

Порушення функції печінки

За результатами фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки, помірне і тяжке порушення функції печінки мало незначний вплив на експозицію алпелісібу. Середня експозиція алпелісібу була збільшена в 1,26 раза у пацієнтів з тяжким (ВГС (відношення геометричних середніх): 1,00 для C_max; 1,26 для AUC_last/AUC_inf) порушенням функції печінки.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 230 пацієнтів із нормальною функцією печінки, 41 пацієнта з легким порушенням функції печінки і жодного пацієнта з помірним порушенням функції печінки, додатково підтвердженими результатами спеціального дослідження порушення функції печінки, легке і помірне порушення функції печінки не впливало на експозицію алпелісібу.

Доклінічні дані з безпеки

Фармакологія безпеки та токсичність повторних доз

Більшість спостережуваних ефектів алпелісібу були пов’язані з фармакологічною активністю алпелісібу як p110α-специфічного інгібітора шляху PI3K, такою як вплив на гомеостаз глюкози, що призводить до гіперглікемії та ризику підвищення артеріального тиску. Кістковий мозок і лімфоїдна тканина, підшлункова залоза і деякі репродуктивні органи обох статей були основними органами-мішенями побічних ефектів. Вплив на кістковий мозок і лімфоїдну тканину, як правило, був оборотним після припинення лікування. Вплив на підшлункову залозу і репродуктивні органи не був повністю оборотним, але мав тенденцію до реверсії. У попередніх дослідженнях на щурах були виявлені ознаки запальних змін шкіри.

Фармакологія безпеки щодо серцево-судинної системи

Інгібування hERG-каналів in vitro (IC₅₀ 9,4 мкМ) було продемонстровано при концентраціях, що приблизно в 13 разів перевищують експозицію у людини при застосуванні в рекомендованій дозі 300 мг/добу. Жодних відповідних електрофізіологічних ефектів у собак не спостерігалося.

Генотоксичність / канцерогенність

Результати стандартних in vitro досліджень генотоксичності алпелісібу були негативними. Алпелісіб не виявляв генотоксичності в дослідженні токсичності при повторному введенні щурам, в якому було проведено аналіз мікроядер, при рівнях експозиції, що приблизно вдвічі перевищували розрахункову експозицію (AUC) у людей при рекомендованій дозі 300 мг.

Алпелісіб не виявляв канцерогенності у 2-річному дослідженні канцерогенності, проведеному на щурах, при щоденному пероральному введенні через зонд у дозах до 4 мг/кг (приблизно в 0,2 раза перевищує клінічну експозицію у пацієнтів при найвищій рекомендованій дозі 300 мг/добу на основі AUC).

Репродуктивна токсичність

Дослідження ембріофетального розвитку щурів і кролів продемонстрували, що пероральне введення алпелісібу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність. У щурів і кролів після пренатальної експозиції алпелісібу спостерігалося збільшення частоти перед- і постімплантаційних втрат, зниження маси тіла плода і збільшення частоти аномалій плода (розширення шлуночків головного мозку, зниження окостеніння кісток і вади розвитку скелета), починаючи з рівнів експозиції, нижчих від таких у людей при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 300 мг, що вказує на потенційну клінічну значимість.

При проведенні досліджень токсичності багаторазових доз спостерігалися побічні ефекти в репродуктивних органах, такі як атрофія піхви або матки і варіації естрального циклу у щурів, зниження маси передміхурової залози і яєчок у щурів і собак і атрофія передміхурової залози у собак при клінічно значущих дозах, заснованих на показнику AUC.

У дослідженнях фертильності, проведених на самцях і самках щурів, відзначено схожий вплив на фертильність. У самок при рівнях впливу (AUC), що приблизно в два рази перевищують рекомендовану дозу для людини 300 мг, спостерігалося збільшення кількості випадків загибелі ембріонів до і після імплантації, що призводило до зменшення кількості місць імплантації та живих ембріонів. У самців при рівнях впливу, що приблизно в два рази перевищують розрахункову експозицію (AUC) у людини при рекомендованій дозі 300 мг, фертильність і репродуктивна функція, включаючи показники кількості та рухливості сперматозоїдів, не змінювалися. Однак при рівнях впливу (AUC), рівних або нижчих за рекомендовану дозу для людини 300 мг, вага придаткових залоз (насіннєвих пухирців, простати) зменшувалася і мікроскопічно корелювала з атрофією та/або зниженням секреції в простаті та насіннєвих пухирцях відповідно.

Фототоксичність

Тест на фототоксичність in vitro на клітинній лінії фібробластів Balb/c 3T3 миші не продемонстрував відповідного фототоксичного потенціалу алпелісібу.

Пікрей показаний в комбінації з фулвестрантом для лікування жінок у постменопаузі і чоловіків із позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози з мутацією PIK3CA з прогресуванням захворювання після проведення ендокринної терапії як монотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію алпелісібу в плазмі крові

Інгібітори BCRP (breast cancer resistance protein — білка резистентності раку молочної залози)

Алпелісіб є субстратом BCRP in vitro. BCRP бере участь у гепатобіліарній та кишковій секреції алпелісібу, тому інгібування BCRP у печінці та кишечнику під час елімінації може призвести до збільшення системної експозиції алпелісібу. Тому рекомендується дотримуватися обережності та оцінювати стан пацієнтів щодо токсичних явищ при одночасному лікуванні інгібіторами BCRP (наприклад ельтромбопагом, лапатинібом, пантопразолом).

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію алпелісібу в плазмі крові

Препарати, що знижують кислотність

При одночасному застосуванні антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранітидину в комбінації з однократним пероральним прийомом алпелісібу в дозі 300 мг спостерігалося деяке зниження біодоступності і системної експозиції алпелісібу. При прийомі низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру AUC_inf знижувалася в середньому на 21%, а C_max — на 36% при застосуванні ранітидину. При прийомі натще ефект був більш виражений: спостерігалося зниження AUC_inf на 30% і C_max на 51% при застосуванні ранітидину порівняно з прийомом натще без одночасного застосування ранітидину. Популяційний фармакокінетичний аналіз не продемонстрував значного впливу одночасного застосування препаратів, що знижують кислотність, таких як інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-гістамінових рецепторів і антациди, на фармакокінетику алпелісібу. Тому алпелісіб можна застосовувати одночасно з препаратами, що знижують кислотність, за умови прийому алпелісібу відразу після їди.

Індуктори CYP3A4

Одноразовий прийом 600 мг рифампіцину (потужного індуктора CYP3A4) протягом 7 днів з подальшим одночасним прийомом 300 мг алпелісібу на добу на 8-й день знижував С_max алпелісібу на 38% і AUC на 57% у здорових дорослих (N = 25). Одночасний прийом рифампіну 600 мг один раз на добу протягом 15 днів з алпелісібом у дозі 300 мг один раз на добу, починаючи з 8-го по 15-й день, знизив С_max алпелісібу в рівноважному стані на 59% і AUC на 74%.

Одночасний прийом з потужними індукторами CYP3A4 знижує AUC алпелісібу, що може зменшити ефективність алпелісібу. Слід уникати одночасного застосування алпелісібу з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з апалутамідом, карбамазепіном, ензалутамідом, мітотаном, фенітоїном, рифампіцином, звіробоєм) і розглянути можливість вибору альтернативного супутнього лікарського засобу, що не має або має мінімальний потенціал індукції CYP3A4.

Лікарські засоби, концентрація в плазмі яких може змінюватися під дією алпелісібу

Субстрати CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2B6

При одночасному застосуванні алпелісібу із субстратами CYP3A4 (наприклад з еверолімусом, мідазоламом), субстратами CYP2C8 (наприклад з репаглінідом), субстратами CYP2C9 (наприклад з варфарином), субстратами CYP2C19 (наприклад з омепразолом) корекція дози не потрібна. Для субстратів CYP2B6 не було виявлено значних змін експозиції при одночасному застосуванні з алпелісібом, проте результати слід розглядати з обережністю через обмеженість даних.

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами одночасне застосування алпелісібу з еверолімусом, чутливим субстратом CYP3A4, підтвердило відсутність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій (зниження AUC на 11,2%) між алпелісібом та субстратами CYP3A4. При дозах алпелісібу в діапазоні від 250 до 300 мг не спостерігалося змін експозиції еверолімусу.

У здорових добровольців одночасне застосування субстрату CYP2C9 (S-варфарину) з алпелісібом збільшувало експозицію S-варфарину в середньому на 34% та 19% для AUC_inf та C_max відповідно, порівняно із застосуванням лише S-варфарину, що вказує на те, що алпелісіб є слабким інгібітором CYP2C9.

Речовини, що є субстратами транспортерів

Дослідження in vitro продемонстрували, що алпелісіб (та/або його метаболіт BZG791) має потенціал інгібування активності транспортерів препаратів OAT3, а також кишкових BCRP і P-gp. Алпелісіб слід застосовувати з обережністю у комбінації з чутливими субстратами цих транспортерів, які мають вузький терапевтичний індекс, оскільки алпелісіб може збільшити системну експозицію цих субстратів.

Гормональні контрацептиви

Клінічні дослідження з оцінювання можливої лікарської взаємодії між алпелісібом і гормональними контрацептивами не проводилися.

Фулвестрант

Через обмежені дані щодо пацієнтів із попереднім застосуванням фулвестранту (n = 39, дослідження CBYL719X2101) ефективність для цієї популяції не вважається встановленою.

Підвищена чутливість (включаючи анафілактичну реакцію)

У пацієнтів, які отримували Пікрей, спостерігалися серйозні реакції підвищеної чутливості (включаючи анафілактичні реакції, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк), які, зокрема, проявляються задишкою, відчуттям припливів, висипанням, лихоманкою або тахікардією. Лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити, препарат не слід повторно застосовувати пацієнтам із серйозними реакціями підвищеної чутливості. Необхідно негайно розпочати відповідне лікування.

Тяжкі шкірні реакції

При застосуванні алпелісібу повідомлялося про тяжкі шкірні реакції. Синдром Стівенса — Джонсона і мультиформна еритема були описані у 1 (0,4%) та 3 (1,1%) пацієнтів відповідно у клінічному дослідженні фази III. Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS) спостерігався протягом післяреєстраційного періоду.

Лікування не слід розпочинати пацієнтам з тяжкими шкірними реакціями в анамнезі.

Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми тяжких шкірних реакцій (наприклад, продромальні прояви лихоманки, грипоподібні симптоми, ураження слизових оболонок або прогресуючі шкірні висипання). При наявності ознак або симптомів тяжкої шкірної реакції застосування препарату Пікрей слід тимчасово призупинити до встановлення етіології такої реакції. Рекомендується консультація дерматолога.

При підтвердженні тяжкої шкірної реакції лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. Препарат не слід повторно застосовувати пацієнтам, у яких раніше спостерігалися тяжкі шкірні реакції. Якщо тяжка шкірна реакція не підтверджена, лікування препаратом Пікрей може потребувати тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або повного припинення прийому препарату, як описано в таблиці 5.

Гіперглікемія

У пацієнтів, які отримували Пікрей, спостерігалися випадки тяжкої гіперглікемії, що у деяких випадках була пов’язана з гіперглікемічним гіперосмолярним некетотичним синдромом (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome (HHNKS)) або кетоацидозом. Повідомлялося про деякі випадки кетоацидозу з летальним наслідком у постмаркетингових дослідженнях.

У клінічному дослідженні фази III гіперглікемія спостерігалася частіше у пацієнтів із діабетом (0 із 12 пацієнтів (0%) зі ступенем 1–2 і 10 із 12 пацієнтів (83,3%) зі ступенем 3–4), переддіабетом (43 зі 159 пацієнтів (27,0%) зі ступенем 1–2 і 77 зі 159 пацієнтів (48,4%) зі ступенем 3–4), ІМТ ≥ 30 під час скринінгу (14 із 74 пацієнтів (18,9%) зі ступенем 1–2 і 38 із 74 пацієнтів (51,4%) зі ступенем 3–4) або віком ≥ 75 років (6 із 34 пацієнтів (17,6%) зі ступенем 1–2 і 19 із 34 пацієнтів (55,9%) зі ступенем 3–4).

Оскільки гіперглікемія може швидко розвинутися після початку лікування, рекомендується часто проводити самоконтроль протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування за клінічними показаннями. Детальний графік моніторингу рівня глюкози натще наводиться в таблиці 2.

У клінічному дослідженні фази III пацієнти із цукровим діабетом в анамнезі збільшили застосування антидіабетичних лікарських засобів під час лікування препаратом Пікрей.

Усім пацієнтам слід надати інструкції стосовно корекції способу життя, що може зменшити рівень гіперглікемії (наприклад, дієтичні обмеження та фізична активність).

Таблиця 2. Графік моніторингу рівня глюкози натще

Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми гіперглікемії (наприклад, виражена спрага, частіше сечовипускання або більша кількість сечі, ніж зазвичай, підвищений апетит із втратою маси тіла).

Зі 191 пацієнта з гіперглікемією у 86,9% випадків (166/191) стан контролювався антидіабетичними препаратами, у 75,9% (145/191) випадків метформін застосовувався як монотерапія або в комбінації з іншими антидіабетичними препаратами (наприклад з інсуліном, інгібіторами дипептидилпептидази-4 (DPP-4), інгібіторами натрійзалежного переносника глюкози типу 2 (SGLT2 ) і сульфонілсечовиною).

Пероральні антидіабетичні препарати застосовували 154 пацієнти, із яких 17 (11,0%) припинили лікування через гіперглікемію. 56 пацієнтів одночасно отримували інсулін; із них 13 (23,2%) припинили лікування через гіперглікемію.

Зі 164 пацієнтів із гіперглікемією ступеня ≥ 2 у 157 спостерігалось покращення принаймні на 1 ступінь, медіана часу до покращення від першої події дорівнювала 8 днів (95% ДІ від 8 до 10 днів).

У пацієнтів із підвищеним рівнем глюкози плазми натще, які продовжували лікування фулвестрантом після припинення застосування препарату Пікрей (n = 61), у 93,4% випадків (n = 57) спостерігалося повернення рівня глюкози плазми натще до вихідного рівня.

Безпека застосування препарату Пікрей пацієнтам із цукровим діабетом типу 1 або неконтрольованим цукровим діабетом типу 2 не встановлена, оскільки такі пацієнти не включалися в клінічне дослідження фази III. У дослідження були включені пацієнти з цукровим діабетом типу 2 в анамнезі. Пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі можуть потребувати посиленого лікування діабету і повинні перебувати під пильним спостереженням.

Залежно від тяжкості гіперглікемії може бути потрібне тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 2.

Пневмоніт

Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Пікрей, повідомлялося про випадки пневмоніту, включаючи серйозні випадки пневмоніту / гострого інтерстиціального захворювання легень. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових або погіршення наявних респіраторних симптомів. Пацієнтам із появою будь-яких нових чи погіршенням наявних респіраторних симптомів або з підозрою на розвиток пневмоніту застосування препарату Пікрей слід негайно призупинити і обстежити пацієнта на наявність пневмоніту. Діагноз неінфекційного пневмоніту слід розглядати у пацієнтів із неспецифічними респіраторними ознаками і симптомами, такими як гіпоксія, кашель, задишка або інтерстиціальні інфільтрати за результатами рентгенологічного дослідження, у яких інфекційні, пухлинні та інші причини були виключені шляхом проведення відповідних діагностичних процедур. Застосування препарату Пікрей всім пацієнтам із підтвердженим пневмонітом необхідно повністю припинити.

Діарея або коліт

За станом пацієнтів слід спостерігати щодо появи діареї та інших симптомів коліту, таких як біль у животі та слиз або кров у калі.

Під час лікування препаратом Пікрей повідомлялося про тяжку діарею та такі клінічні наслідки, як зневоднення та гостре ураження нирок, що минали завдяки відповідним інтервенційним заходам. У 59,9% пацієнтів (n = 170) спостерігалася діарея під час лікування препаратом Пікрей. Діарея ступеня 3 спостерігалася у 7,4% (n = 21) пацієнтів, повідомлення про випадки діареї ступеня 4 відсутні. У пацієнтів із діареєю ступеня 2 або 3 (n = 79) медіана часу до розвитку цього стану становила 54 дні (діапазон від 1 до 1731 дня).

6,3% пацієнтів потребували зниження дози препарату Пікрей, а 2,8% пацієнтів припинили застосування цього лікарського засобу через розвиток діареї. Зі 170 пацієнтів із діареєю застосування антидіарейних препаратів (наприклад лопераміду) для усунення симптомів потребували 65,3% пацієнтів (111/170).

Залежно від тяжкості діареї або коліту може бути потрібне тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 6.

Пацієнтам слід рекомендувати розпочати протидіарейне лікування, пити більше рідини та повідомити свого лікаря, якщо під час прийому препарату Пікрей виникає діарея або інші симптоми коліту. У разі коліту можна розглянути додаткове лікування, наприклад, стероїдами, якщо є клінічні показання.

Остеонекроз щелепи

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному або послідовному застосуванні препарату Пікрей і бісфосфонатів або інгібіторів RANK-ліганду (наприклад, денозумаб). Лікування препаратом Пікрей не слід розпочинати пацієнтам із наявним остеонекрозом щелепи внаслідок попереднього або поточного лікування бісфосфонатами/деносумабом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових або погіршення наявних симптомів у порожнині рота (таких як рухливість зубів, біль або набряк, виразки в роті, що не загоюються, або виділення) під час лікування препаратом Пікрей.

Пацієнтам, у яких розвивається остеонекроз щелепи, слід призначити стандартне медикаментозне лікування.

Симптоматичне вісцеральне захворювання

Ефективність і безпека застосування цього лікарського засобу пацієнтам із симптоматичними вісцеральними захворюваннями не вивчалися.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично не містить натрію.

Пікрей показаний для лікування жінок в постменопаузі і чоловіків. Його не можна застосовувати жінкам, які є або можуть бути вагітними, а також жінкам, які годують груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що дослідження на тваринах і механізм дії свідчать про те, що алпелісіб може бути шкідливим для плода. Дослідження ембріофетального розвитку щурів і кролів продемонстрували, що пероральне введення алпелісібу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність.

Якщо жінки репродуктивного віку приймають Пікрей, вони повинні використовувати ефективну контрацепцію (наприклад подвійний бар’єрний метод) під час лікування і принаймні протягом 1 тижня після припинення лікування препаратом Пікрей.

Пацієнти чоловічої статі із сексуальними партнерками, які є вагітними, можливо вагітними або можуть завагітніти, повинні використовувати презервативи під час статевого акту протягом застосування препарату Пікрей і принаймні протягом 1 тижня після припинення терапії.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування препарату, що містить фулвестрант.

Вагітність. Пікрей не показаний і не повинен застосовуватися жінками, які є вагітними або можуть бути вагітними.

Дані щодо застосування алпелісібу вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність. Пікрей не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.

Стан вагітності жінок репродуктивного віку слід визначати до початку лікування препаратом Пікрей.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється алпелісіб у молоко людини або тварин.

Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні, жінкам рекомендується припинити годування груддю під час лікування і принаймні протягом 1 тижня після введення останньої дози препарату Пікрей.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу алпелісібу на фертильність відсутні. За результатами досліджень токсичності багаторазових доз та фертильності на тваринах алпелісіб може порушувати фертильність самців і самок із репродуктивним потенціалом.

Пікрей має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, якщо вони відчувають втомлюваність або нечіткість зору під час лікування.

Лікування препаратом Пікрей має призначати лікар, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

Пацієнти з позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) поширеним раком молочної залози мають бути підібрані на основі наявності мутації PIK3CA в зразках пухлини або плазми крові, що визначено з використанням валідованого тесту. Якщо в зразку плазми крові мутація не виявлена, слід провести тестування із використанням зразка пухлинної тканини, якщо такий зразок наявний.

Дозування

Рекомендована доза становить 300 мг алпелісібу (2 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг) один раз на добу у безперервному режимі. Максимальна рекомендована добова доза препарату Пікрей становить 300 мг.

При пропуску чергової дози її слід прийняти відразу ж після прийому їжі протягом 9 годин після звичайного часу прийому препарату. При пропуску дози більш ніж на 9 годин необхідно пропустити дозу в цей день. Наступного дня дозу слід прийняти в звичайний час. При виникненні блювання у пацієнта після застосування дози не слід приймати додаткову дозу препарату в цей день, необхідно відновити стандартний режим дозування наступного дня в звичайний час.

Пікрей слід приймати в комбінації з фулвестрантом. Рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг внутрішньом’язово в дні 1, 15 і 29, а потім один раз на місяць. Слід ознайомитися з повною інструкцією для медичного застосування лікарського засобу, що містить фулвестрант.

Лікування слід продовжувати доти, доки зберігається клінічний ефект, або до виникнення неприйнятних токсичних явищ. Для покращення переносимості може бути потрібна корекція дози.

Корекція дози

У разі розвитку у пацієнта тяжких або нестерпних побічних реакцій на лікарський засіб (ПР ЛЗ) може виникнути потреба в тимчасовому призупиненні прийому препарату, зниженні дози та/або відміні прийому препарату Пікрей. У разі необхідності корекцію дози проводять відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 3. Зниження дози повинно проводитися не більше двох разів, після чого пацієнт має повністю припинити прийом препарату Пікрей. Зниження дози має ґрунтуватися на найгіршому ступені попередніх токсичних явищ.

Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози у разі виникнення ПР ЛЗ¹

У таблицях 4–7 узагальнено рекомендації щодо тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або відміни прийому препарату Пікрей залежно від особливостей ПР ЛЗ. План ведення кожного пацієнта має ґрунтуватись на оцінці лікарем клінічних даних, включаючи підтвердження цих даних лабораторними дослідженнями, якщо це буде вважатися необхідним, а також враховувати індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.

Гіперглікемія

Слід обов’язково розглянути необхідність консультації лікаря з досвідом лікування гіперглікемії. Така консультація рекомендована пацієнтам із переддіабетичним станом, із рівнем глюкози натще > 250 мг/дл, чи 13,9 ммоль/л, з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 30 або пацієнтам віком ≥ 75 років.

Пацієнти з цукровим діабетом обов’язково потребують консультації діабетолога або лікаря з досвідом лікування гіперглікемії.

Таблиця 4. Корекція дози та ведення пацієнтів із гіперглікемією

Було встановлено, що діабетичний або переддіабетичний статус, значення ІМТ ≥ 30 і вік ≥ 75 років на вихідному рівні є факторами ризику розвитку гіперглікемії у пацієнтів, які отримують алпелісіб. Ці фактори ризику спостерігалися у 74,9% пацієнтів із гіперглікемією будь-якого ступеня й у 84,7% пацієнтів із гіперглікемією 3 або 4 ступеня.

Висипання

На початку лікування препаратом Пікрей можна розглянути доцільність профілактичного застосування пероральних антигістамінних препаратів. Крім того, застосування пероральних антигістамінних препаратів рекомендується при веденні пацієнтів із висипанням.

Місцеве лікування кортикостероїдами слід розпочинати при перших ознаках висипання, а застосування системних кортикостероїдів слід розглядати при висипанні помірного або тяжкого ступеня. Залежно від тяжкості висипання може бути потрібне тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 5.

Таблиця 5. Корекція дози та ведення пацієнтів із висипанням

Діарея або коліт
Таблиця 6. Корекція дози та ведення пацієнтів із діареєю або колітом

Інші варіанти токсичних реакцій

Таблиця 7. Корекція дози і ведення пацієнтів з іншими токсичними реакціями (за винятком гіперглікемії, висипання і діареї або коліту)

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років корекція дозування не потрібна. Дані щодо застосування пацієнтам віком ≥ 75 років, а особливо віком ≥ 85 років, обмежені.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу при застосуванні препарату пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня за даними популяційного аналізу фармакокінетики. З огляду на відсутність досвіду застосування препарату Пікрей пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, необхідно дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам цієї категорії.

Порушення функції печінки

На підставі досліджень порушень функції печінки за участю пацієнтів без злоякісного захворювання з порушенням функції печінки встановлено, що пацієнти з порушенням функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня (класи А, В і С за шкалою Чайлда — П’ю) не потребують корекції дози.

Спосіб застосування

Препарат Пікрей призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими. Їх не слід жувати, ділити або подрібнювати перед проковтуванням. Розламані таблетки, таблетки з тріщинами або іншими ознаками пошкодження ковтати не можна.

Таблетки слід приймати відразу після їди, приблизно в один і той самий час кожного дня.

Безпека та ефективність застосування препарату Пікрей дітям (віком 0–18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Симптоми

Побічні реакції, пов’язані з передозуванням, відповідали профілю безпеки препарату Пікрей і включали гіперглікемію, нудоту, астенію і висипання.

Ведення пацієнтів

Загальні симптоматичні та підтримуючі заходи необхідно розпочати у всіх випадках передозування, коли це необхідно. Відомого антидоту до препарату Пікрей не існує.

Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки базується на даних, отриманих у 284 пацієнтів, яким застосовували Пікрей та фулвестранту під час подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази III.

Найчастішими ПР ЛЗ (що спостерігалися із частотою > 20% у комбінованій популяції дослідження з наявністю та з відсутністю мутацій) були підвищення рівня глюкози плазми крові (79,2%), підвищення рівня креатиніну (68,0%), діарея (59,9%), зниження кількості лімфоцитів (55,6%), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (54,2%), висипання (52,1%), нудота (46,8%), анемія (45,4%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (45,1%), втомлюваність (44,0%), підвищення рівня ліпази (43,3%), зниження апетиту (37,0%), стоматит (30,6%), блювання (29,6%), зниження маси тіла (28,2%), гіпокальціємія (27,8%), зниження рівня глюкози плазми крові (27,5%), подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) (23,9%) і алопеція (20,4%).

Найчастішими ПР ЛЗ ступеня 3 або 4 (що спостерігалися із частотою ≥ 2%) були підвищення рівня глюкози плазми крові (39,4%), висипання (19,4%), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (12,3%), зниження кількості лімфоцитів (9,9%), діарея (7,4%), підвищення рівня ліпази (7,0%), гіпокаліємія (6,7%), зниження маси тіла (6,0%), втомлюваність (5,6%), анемія (5,3%), артеріальна гіпертензія (5,3%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (4,6%), підвищення рівня креатиніну (3,2%), нудота (2,8%), остеонекроз щелепи (2,8%), стоматит (2,5%), гіпокальціємія (2,1%), гостре ураження нирок (2,1%) і запалення слизових оболонок (2,1%).

Найчастішими ПР ЛЗ, що призводили до припинення лікування, були гіперглікемія (6,3%), висипання (4,2%), діарея (2,8%) і втомлюваність (2,5%).

Табличний перелік побічних реакцій

ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази III і післяреєстраційного періоду (таблиця 8), зазначені за класами систем органів MedDRA. У кожній групі за класом системи органів ПР ЛЗ наводяться за частотою, причому найчастіші реакції наводяться першими. У межах кожної частотної групи ПР ЛЗ вказані в порядку зменшення серйозності. Частота побічних реакцій наведена відповідно до такої класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних даних).

Таблиця 8. ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази III і післяреєстраційного періоду

Опис окремих ПР ЛЗ

Гіперглікемія

Гіперглікемія була зареєстрована у 191 (67,3%) пацієнта; ступінь 2 (рівень глюкози плазми натще > 160–250 мг/дл), ступінь 3 (рівень глюкози плазми натще > 250–500 мг/дл) і ступінь 4 (рівень глюкози плазми натще > 500 мг/дл) були зареєстровані у 15,8%, 34,5% і 4,6% пацієнтів відповідно.

З огляду на вихідні значення рівня глюкози плазми натще і HbA1c вважалося, що 56% пацієнтів мали переддіабетичний стан (рівень глюкози плазми натще > 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л) та/або HbA1c 5,76–6,4%), а 4,2% пацієнтів мали діабет (рівень глюкози плазми натще ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) та/або HbA1c ≥ 6,5%). У 75,5% пацієнтів, які на вихідному рівні мали переддіабетичний стан, спостерігалась гіперглікемія (будь-якого ступеня) при лікуванні алпелісібом. У всіх пацієнтів з гіперглікемією ступеня ≥ 2 (рівень глюкози плазми натще > 160 мг/дл) медіана часу до перших проявів становила 15 днів (діапазон від 5 до 1458 днів) (на підставі лабораторних даних). Медіана тривалості гіперглікемії ступеня ≥ 2 становила 10 днів (95% ДІ від 8 до 13 днів). У пацієнтів із гіперглікемією ступеня ≥ 2, медіана часу до покращення (принаймні на один ступінь від перших проявів) становила 8 днів (95% ДІ від 8 до 10 днів). У 93,4% пацієнтів, які продовжували прийом фулвестранту після припинення прийому препарату Пікрей, рівень глюкози плазми натще повернувся до вихідного (нормального) рівня.

Гіперглікемію лікували за допомогою антидіабетичних препаратів.

Висипання

Випадки висипання (включаючи макулопапульозне, макульозне, генералізоване, папульозне, зі свербінням, дерматит і акнеформний дерматит) спостерігалися у 154 (54,2%) пацієнтів. Висипання було переважно легким або помірним (ступеня 1 або 2) і відповідало на лікування, а в деяких випадках висипання супроводжувалося свербінням і сухістю шкіри. Явища ступеня 2 та 3 спостерігалися у 13,7% і 20,1% пацієнтів відповідно, медіана часу до початку проявів становила 12 днів (діапазон від 2 до 220 днів).

У пацієнтів, які отримували лікування для профілактики висипання, включаючи антигістамінні препарати, висипання спостерігалося рідше, ніж у загальній популяції: 25,8% проти 54,2% для всіх ступенів, 11,2% проти 20,1% для ступеня 3 і 3,4% проти 4,2% для висипання, що призводило до повного припинення прийому препарату Пікрей. Таким чином, на початку лікування препаратом Пікрей можна розпочати профілактичне застосування антигістамінних препаратів.

Шлунково-кишкова токсичність (нудота, діарея, блювання)

Діарея, нудота і блювання спостерігалися у 59,9%, 46,8% і 29,6% пацієнтів відповідно.

Випадки діареї ступеня 2 та 3 спостерігалися у 20,4% і 7,4% пацієнтів відповідно, медіана часу до початку діареї ≥ 2 ступеня становила 54 дні (діапазон від 1 до 1731 дня).

Тяжка діарея та такі клінічні наслідки, як зневоднення та гостре ураження нирок, спостерігалися під час лікування препаратом Пікрей та минали завдяки відповідним інтервенційним заходам (див. таблицю 6). Протиблювотні засоби (наприклад ондансетрон) і протидіарейні препарати (наприклад лоперамід) застосовувалися у 29/153 (19,0%) і 111/170 (65,3%) пацієнтів відповідно для усунення симптомів.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи спостерігався у 6,0% пацієнтів (17/284) у групі застосування препарату Пікрей та фулвестранту. Усі пацієнти з остеонекрозом щелепи попередньо або одночасно отримували бісфосфонати (наприклад золедронову кислоту) або інгібітори RANK-ліганду (наприклад денозумаб). Тому у пацієнтів, які отримують препарат Пікрей і бісфосфонати або інгібітори RANK-ліганду, не можна виключити підвищений ризик розвитку остеонекрозу щелепи.

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували алпелісіб та фулвестрант, частіше виникала гіперглікемія ступеня 3–4 (45,3%) порівняно з пацієнтами < 65 років (34,7%), тоді як у пацієнтів < 75 років гіперглікемія ступеня 3–4 спостерігалась у 36,8% випадків порівняно з 55,9% у пацієнтів ≥ 75 років.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

4 роки.

Цей лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

1. Таблетки по 150 мг:

28 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 2 блістер-карти у коробці.

2. Таблетки по 150 мг:

56 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 4 блістер-карти у коробці.

3. Таблетки по 200 мг:

14 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 1 блістер-карті у коробці.

4. Таблетки по 200 мг:

28 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 2 блістер-карти у коробці.

5. Таблетки по 50 мг та 200 мг:

28 таблеток (14 таблеток по 50 мг та 14 таблеток по 200 мг): по 7 таблеток дозуванням 50 мг та по 7 таблеток дозуванням 200 мг у блістер-карті, по 2 блістер-карти у коробці.

6. Таблетки по 50 мг та 200 мг:

56 таблеток (28 таблеток по 50 мг та 28 таблеток по 200 мг): по 7 таблеток дозуванням 50 мг та по 7 таблеток дозуванням 200 мг у блістер-карті, по 4 блістер-карти у коробці.

За рецептом.

Новартіс Фармасьютикал Мануфактурінг ЛЛС.

Вул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словенія.