Іринотекан-Хемотека розчин для інфузій 400 мг №1

Іринотекан - 400 мг

фармакодинаміка. Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази І. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, який перевищує за своєю активністю іринотекан і більш цитотоксичний, ніж іринотекан, відносно деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноланцюгову ДНК, що, у свою чергу, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичність іринотекану. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною відносно S-фази мітозу.
Окрім протипухлинної активності іринотекану, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.
Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера — Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера — Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3-го та 4-го ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.
Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за станом таких пацієнтів слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.
Фармакокінетика. Після введення іринотекану в дозі 100–750 мг/м² шляхом 30-хвилинної в/в інфузії кожні 3 тиж спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс — 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) — 157 л/м². Середній Т_½ з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази — 2,5 год, під час третьої фази — 14,2 год. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова з середнім кінцевим Т_½ 13,8 год.
Зв’язування з білками плазми становить близько 65% для іринотекану гідрохлориду і 95% для метаболіту SN-38.
Більше 50% дози іринотекану, введеного в/в, виділяється у незміненому вигляді, 33% виділяється з калом, в основному через жовч, 22% — із сечею.
Кліренс іринотекану зменшується майже на 40% у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5–3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки.
Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад лейконейтропенії і діареї) пов’язана із впливом (площа під кривою «концентрація-час») незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок відмічений між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою «концентрація-час» іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:
• у комбінації з 5-флуороурацилом та фолієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
• як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-флуороурацилу виявився неефективним.
У комбінації з цетуксимабом іринотекан застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.
У комбінації з 5-флуороурацилом, фолієвою кислотою та бевацизумабом іринотекан застосовувати як терапію першої лінії у пацієнтів із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.
У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) застосовувати як терапію першої лінії у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком.

препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Р-н для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.
Рекомендовані дози. При монотерапії іринотекан зазвичай слід призначати 1 раз на 3 тиж. Водночас пацієнтам, для яких може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом в/в інфузії тривалістю 30–90 хв через кожні 3 тиж (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату у комбінації з 5-флуороурацилом (5-ФУ) та фолієвою кислотою (ФК) оцінювали за такою схемою дозування (див. фармакодинаміка): іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тиж. Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом в/в інфузії тривалістю 30–90 хв 1 раз на 2 тиж з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 год після закінчення інфузії цетуксимабу.
Корекція дози. Іринотекан слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.
На початку наступного введення шляхом інфузії дозу іринотекану та 5-ФУ, якщо він застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що відмічалися під час попередньої інфузії.
Слід відкласти початок лікування на 1–2 тиж для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.
При розвитку таких побічних реакцій дозу іринотекану та/або 5-ФУ слід знизити на 15–20%:
− гематотоксичність (нейтропенія 4-го ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3–4-го ступеня, що супроводжується лихоманкою 2–4-го ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4-го ступеня));
− негематологічна токсичність (3–4-го ступеня).
Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.
Тривалість лікування. Лікування іринотеканом необхідно продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Монотерапія
• Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 початкову дозу іринотекану необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50%, кліренс іринотекану знижується (див. Фармакокінетика), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза, рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м² поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м² поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід призначати іринотекан (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з ураженнями печінки відсутня.
Пацієнти з порушенням функцій нирок. Застосовувати іринотекан у пацієнтів з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату у такої категорії пацієнтів не проводили (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Пацієнти літнього віку. Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше відмічають зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Концентрат для приготування р-ну для інфузій слід розводити одразу після відкриття.
Хімічна та фізична стабільність продемонстрована протягом 24 год у разі зберігання при кімнатній температурі (15–25 °С) при розведенні 0,9% р-ном хлориду натрію або 5% р-ном декстрози та протягом 48 год за умови зберігання при температурі 2–8 °C при розведенні 5% р-ном декстрози.
Із точки зору мікробіології цей препарат слід використовувати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, відповідальність за час та умови експлуатаційного зберігання перед використанням несе користувач, та час не повинен перевищувати 24 год при температурі 2–8 °С, за винятком випадків, коли розведення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Діти. Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

— хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
— наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
— рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми;
— виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;
— загальний стан пацієнта >2 (за класифікацією ВООЗ);
— період годування грудьми;
— одночасне застосування з препаратами звіробою;
— одночасне застосування з вакцинами проти жовтої лихоманки (ризик летальної генералізованої реакції на вакцину).
У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном — додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

небажані ефекти, викладені у цьому розділі, стосуються іринотекану. Не існує доказів впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану і навпаки. При застосуванні у комбінації з цетуксимабом отримані повідомлення про додаткові небажані ефекти, які зазвичай асоціюються з цетуксимабом (такі як вугреподібний висип).
Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФК. Також при застосуванні цієї схеми дещо підвищувалася частота діареї та лейкопенії 3–4-го ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФК без додавання бевацизумабу.
Небажані реакції на лікарський засіб у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, які спостерігалися у разі застосування монотерапії капецитабіном або відмічалися з підвищеною частотою порівняно з такою при монотерапії капецитабіном, включають тромбоз/емболію, реакції гіперчутливості, ішемію/інфаркт міокарда, фебрильну нейтропенію.
Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. в інструкції для медичного застосування капецитабіну.
Небажані реакції на лікарський засіб 3-го та 4-го ступенів у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додаток до тих реакцій, які відмічалися у разі застосування монотерапії капецитабіном або виявлялися з підвищеною частотою порівняно з такою при монотерапії капецитабіном, включають нейтропенію, тромбоз/емболію, АГ, ішемію/інфаркт міокарда.
Інфекції та інвазії: інфекції; ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія або серцево-судинна недостатність у пацієнтів з сепсисом.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія (дозолімітуючий токсичний ефект іринотекану), анемія, тромбоцитопенія. Повідомлялося про периферичну тромбоцитопенію з антитромбоцитарними антитілами.
З боку нервової системи: тимчасове порушення мовлення, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, непритомність, запаморочення.
З боку ШКТ: пізня діарея (з’являється через 24 год або більше після прийому і є дозолімітуючим токсичним ефектом іринотекану), нудота, блювання, у пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом відмічали випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу, запор, обструкція кишкового тракту, кишкова непрохідність, розширення товстої кишки, непрохідність без попереднього коліту, заворот кишок, шлунково-кишкова кровотеча, коліт (у тому числі тифліт), ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечнику, анорексія, спазми/біль у животі, мукозит, порушення з боку прямої кишки, стоматит, посилення слиновиділення, кандидоз травного тракту, рання діарея, безсимптомний панкреатит або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози. Повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту, один з яких був задокументований бактеріологічно (Clostridium difficile). Повідомлялося також про випадки порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням ОЦК, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.
З боку серцево-судинної системи: АГ, артеріальна гіпотензія, брадикардія, непритомність, недостатність кровообігу, ішемія міокарда, тромбоемболічні захворювання*.
З боку дихальної системи: риніт, інтерстиціальні захворювання легень (у вигляді легеневих інфільтратів), диспное, гикавка.
З боку шкіри та підшкірних тканин: зворотна алопеція, реакції з боку шкіри, висип, підвищене потовиділення, почервоніння обличчя.
З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність, інфекційні захворювання сечовивідних шляхів.
З боку органа зору: міоз, сльозотеча.
З боку метаболізму: зменшення маси тіла, гіповолемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія та гіпонатріємія (зазвичай пов’язані з діареєю та блюванням).
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: спазми м’язів, судоми, парестезія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: біль у молочних залозах.
Загальні порушення та реакції у місці введення: гострий холінергічний синдром (основні симптоми цього синдрому: рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 год після інфузії препарату та зникали після введення атропіну), астенія, лихоманка, біль, реакції у місці інфузії, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки, озноб, нездужання.
Лабораторні дослідження: підвищення рівнів трансаміназ, ЛФ, білірубіну, креатиніну в сироватці крові, підвищення рівня амілази та/або ліпази, підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази.
*Включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневої артерії, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

інфузію іринотекану гідрохлориду слід здійснювати лише у спеціалізованих закладах, де проводять цитотоксичну хіміотерапію, та тільки під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії в онкології.
Враховуючи характер і частоту побічних ефектів, іринотекану гідрохлорид треба призначати лише у випадках, коли очікувана користь переважатиме можливий ризик:
• лікування пацієнтів з наявністю фактора ризику, зокрема із загальним статусом 2 (за шкалою ВООЗ);
• в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватися рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні із вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.
При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тиж. Однак схему дозування 1 раз на тиждень можна застосовувати у пацієнтів, які потребують подальшого ретельного спостереження або мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.
Пізня діарея. Пацієнти повинні знати про ризик появи пізньої діареї, яка може виникати більш ніж через 24 год після введення іринотекану та в будь-який час перед наступним циклом. Пацієнти повинні негайно повідомити лікаря про частоту таких епізодів і розпочати відповідне лікування.
До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини і таза, пацієнти, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також хворі із загальним тяжким станом (загальний стан ≥2 за класифікацією ВООЗ), пацієнти жіночої статі. Якщо діарею не лікувати належним чином, вона може стати загрозою для життя, особливо в тих випадках, коли вона супроводжується нейтропенією.
При появі першого епізоду рідкого випорожнення пацієнту необхідно призначити часте пиття, що містить електроліти, і негайно провести відповідну протидіарейну терапію.
Рекомендована протидіарейна терапія включає лоперамід у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 год після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 год через ризик паралітичної кишкової непрохідності.
При діареї, що супроводжується нейтропенією (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³), крім антидіарейних препаратів, з профілактичною метою призначають антибіотики широкого спектра дії.
Крім випадків застосування антибіотикотерапії, необхідна госпіталізація для лікування діареї в таких ситуаціях: діарея, що супроводжується лихоманкою; тяжка діарея (що потребує в/в гідратації); діарея, що триває більше 48 год, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.
Лоперамід не слід призначати з профілактичною метою навіть тим пацієнтам, у яких пізня діарея вже відмічалася у попередніх циклах лікування. Пацієнтам, у яких відзначалася тяжка діарея, у наступних циклах лікування рекомендується знизити дозу іринотекану. Рекомендована доза препарату — 125 мг/м², яку вводять шляхом в/в інфузії протягом 90 хв 1 раз на тиждень протягом 4 тиж, після чого 2 тиж перерва.
У пацієнтів з тяжкою діареєю існує підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і токсичного впливу на систему крові. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно проводити повний аналіз крові.
Гематологія. Протягом лікування іринотеканом рекомендується щотижнево проводити повний аналіз крові. Нейтропенію, що супроводжується лихоманкою (температура тіла >38 °C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/м³), необхідно терміново лікувати в умовах стаціонару з в/в введенням антибіотиків широкого спектра дії.
Пацієнтам з тяжкими побічними реакціями з боку системи крові при наступному введенні іринотекану рекомендується знизити дозу. У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити аналіз крові.
Печінкова недостатність. Дослідження функції печінки повинні виконуватися перед початком терапії та перед кожним наступним циклом. Пацієнтам з  рівнем загального білірубіну в сироватці крові, в 1,5–3 рази вищим за верхню межу норми, необхідно щотижня проводити повний аналіз крові через зниження кліренсу іринотекану і, таким чином, підвищення ризику гематотоксичності в цій групі пацієнтів. Препарат не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази.
Нудота і блювання. Перед кожним введенням іринотекану рекомендується профілактичне лікування протиблювальними засобами. Пацієнтів з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю необхідно терміново госпіталізувати.
Гострий холінергічний симптом. При появі гострого холінергічного синдрому необхідно ввести атропіну сульфат (0,25 мг п/ш), окрім випадків протипоказань до такого лікування.
Слід дотримуватися обережності щодо хворих на БА. Хворим, які перенесли гострий і тяжкий холінергічний синдром, рекомендується профілактично застосовувати атропіну сульфат з наступним введенням іринотекану.
Розлади з боку дихальної системи. Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легень може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легень, належать застосування препаратів, токсичних щодо легень, променева терапія та колонієстимулюючі фактори. За станом пацієнтів з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.
Екстравазація. Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.
Пацієнти літнього віку. Через зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, в осіб літнього віку слід бути обережними при виборі дози іринотекану для цієї групи пацієнтів.
Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику. Пацієнтів не слід лікувати іринотеканом до повного усунення кишкової непрохідності.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.
Порушення з боку серця. Після застосування іринотекану відмічали випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. ПОБІЧНІА ДІЯ). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, АГ та гіперліпідемія).
Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій. Застосування живих або живих атенуйованих (ослаблених) вакцин у пацієнтів з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (включаючи іринотекан) імунітетом може призвести до тяжких або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути застосовані, однак відповідь на ці вакцини може бути знижена.
Функціональний стан. У пацієнтів з поганим функціональним станом зростає ризик розвитку побічних ефектів при застосуванні іринотекану. Спеціальні рекомендації для пацієнтів з функціональним статусом 2 згідно з критеріями Східної об’єднаної групи онкології (СОГО) слід застосовувати відповідно до обраного режиму дозування. Пацієнтам з функціональним статусом 3 та 4 застосування іринотекану протипоказано. У пацієнтів, які отримували іринотекан/5-ФУ або 5-ФУ/лейковорин у ході порівняльних клінічних досліджень, показники госпіталізації, нейтропенічної лихоманки, тромбоемболій, припинення першого циклу лікування та раннього летального наслідку були вищими у пацієнтів з початковим функціональним статусом 2 порівняно з такими у пацієнтів зі статусом 0 та 1.
Рак шлунка. У хворих на рак шлунка зростає ризик мієлосупресії та інших проявів токсичності при лікуванні іринотеканом. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.
Променева терапія. Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.
Інші фактори. Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (такими як кетоконазол) або індукторами (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP 3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Під час застосування препарату і принаймні протягом 3 міс після припинення терапії необхідно користуватися протизаплідними засобами.
Відмічали окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або судинної недостатності у пацієнтів, які перенесли діарею, блювання або сепсис, що призвело до зневоднення організму.
Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.
Препарат містить менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію/дозу, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Період вагітності. Даних щодо застосування іринотекану у вагітних немає. У дослідженнях на тваринах продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності за винятком крайньої необхідності.
Жінки, які можуть завагітніти. Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 міс після лікування, а чоловікам — протягом лікування та 3 міс після закінчення курсу лікування.
Період годування грудьми. Мічений ¹⁴С іринотекан виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують грудьми, на час лікування іринотеканом грудне вигодовування слід призупинити.
Вплив на репродуктивну функцію. Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 год після застосування іринотекану та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати транспортними засобами та не працювати з іншими механізмами.
Особливі заходи безпеки. При приготуванні та введенні іринотекану слід дотримуватися обережності та користуватися окулярами, маскою та рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений р-н для інфузій потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити водою з милом. Якщо концентрат або приготовлений р-н для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх слід негайно промити водою.
Приготування р-ну для в/в інфузій
ПРИГОТУВАННЯ Р-НУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ НЕОБХІДНО ЗДІЙСНЮВАТИ В АСЕПТИЧНИХ УМОВАХ!
Якщо після розчинення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.
Дотримуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирати необхідну кількість концентрату і вводити в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9% р-н натрію хлориду, або 5% р-н декстрози. Р-н для інфузій слід ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.
Знищення. Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, повинні бути знищені відповідно до стандартних процедур, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

взаємодія між іринотеканом і блокаторами нервово-м’язової передачі не може бути виключена. Оскільки іринотекан виявляє антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.
Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР 3А (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зниження ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і фармакодинамічного ефекту. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, що не індукують ферменти, щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом пацієнтів, які потребують терапії антиконвульсантами.
Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, що призводить до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати.
Одночасне застосування 5-ФУ/ФК в комбінованій терапії іринотеканом не змінює фармакокінетику останнього.
Дексаметазон. Лімфоцитопенія визначалася у пацієнтів, які отримували іринотекан, і, можливо, призначення дексаметазону як антиміметика підвищує імовірність лімфоцитопенії. Однак серйозних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.
Гіперглікемію відмічали у хворих на цукровий діабет або при непереносимості глюкози під час застосування іринотекану. Імовірно, що дексаметазон, який отримували як антиміметик, зумовлював виникнення гіперглікемії у деяких пацієнтів.
Проносні засоби. Проносні засоби, що застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість або тяжкість діареї.
Сечогінні засоби. Вторинна дегідратація при блюванні або діареї може бути спричинена іринотеканом. Лікар може відмінити сечогінні засоби під час режиму дозування іринотекану і в період активного блювання або діареї.
Звіробій (Hypericum perforatum). Концентрація активного метаболіту SN-38 знижується у пацієнтів, які приймали іринотекан одночасно з препаратами звіробою. Застосування цих препаратів треба припинити принаймні за тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.
Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування атазанавіру сульфату, інгібітора СYР 3А4 та UGT1A1 може підвищити системну концентрацію SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.
Для пацієнтів, у яких розвинулася тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія при застосуванні бевацизумабу та іринотекану, потрібно модифікувати дозу іринотекану.
Взаємодії, спільні для всіх цитотоксичних препаратів. У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому у таких пацієнтів зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. При наявності показань до застосування антикоагулянтів — антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.
Одночасне застосування заборонено. Вакцини проти жовтої лихоманки: ризик летальної генералізованої реакції на вакцину.
Одночасне застосування не рекомендовано. Живі ослаблені вакцини (окрім вакцини проти жовтої лихоманки): ризик системного, можливо, летального захворювання (наприклад інфекцій). Цей ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких пригнічений головним захворюванням. У такому разі слід використовувати інактивовану вакцину (поліомієліт).
Фенітоїн: ризик посилення судом внаслідок зниження травної абсорбції фенітоїну цитотоксичним препаратом.
Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності. Циклоспорин, такролімус: надмірне пригнічення імунітету з ризиком проліферації лімфоцитів.
Не існує доказів впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або навпаки.
Несумісність. Іринотекан не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами, за винятком засобів, що наведені в Особливі заходи безпеки.

отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід розпочати інтенсивне підтримувальне лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.