Езантал (Ezantal)

Лерканідипін - 10 мг

фармакодинаміка. Лерканідипін — це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи. Інгібує трансмембранний потік кальцію всередину кардіоміоцитів та гладком’язових клітин судин. Механізм антигіпертензивної дії лерканідипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладенькі м’язи судин, за рахунок чого зменшується загальний судинний периферичний опір. Незважаючи на короткий період напіввиведення з плазми крові, лерканідипін чинить пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок його високого коефіцієнта мембранного розподілу. Завдяки високій судинній селективності препарат не чинить негативної інотропної дії. Гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією виникає рідко завдяки поступовому розвитку вазодилатації при прийомі лерканідипіну.
Як і для інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну в основному обумовлена його S–енантіомером.
Клінічна ефективність і безпека застосування лерканідипіну у дозі 10–20 мг 1 раз на добу були вивчені в подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (у якому 1200 пацієнтів отримували лерканідипін, 603 пацієнти отримували плацебо) та в активно контрольованих і в неконтрольованих довготривалих клінічних дослідженнях із загальною кількістю 3676 пацієнтів із АГ.
До більшості досліджень були залучені пацієнти з есенціальною АГ легкого або помірного ступеня тяжкості (включаючи пацієнтів літнього віку та хворих на цукровий діабет), які отримували лерканідипін як монотерапію або у комбінації з інгібіторами АПФ, діуретиками або блокаторами β–адренорецепторів.
Додатково до клінічних досліджень, проведених для підтвердження терапевтичних показань, подальше невелике неконтрольоване, але рандомізоване дослідження препарату за участю пацієнтів з тяжкою АГ (середнє ± стандартне відхилення рівня діастолічного АТ 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонструвало нормалізацію АТ у 40% із 25 пацієнтів, які приймали препарат у дозі 20 мг 1 раз на добу, та у 56% із 25 пацієнтів, які приймали лерканідипін у дозі 10 мг 2 рази на добу. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо–контрольованому дослідженні у пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією лерканідипін ефективно знижував систолічний АТ із середнього початкового значення 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.
Діти. Клінічні дослідження у дитячій популяції не проводилися.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Лерканідипін повністю всмоктується після прийому внутрішньо у дозі 10–20 мг, максимальні концентрації у плазмі крові (C_max) 3,30 нг/мл ± 2,09 с. в. та 7,66 нг/мл ± 5,90 с. в. відповідно реєструються приблизно через 1,5–3 год.
Два енантіомери лерканідипіну демонструють подібний профіль рівнів у плазмі крові: час досягнення C_max такий самий, (C_max) та AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») в середньому у 1,2 раза вищі для S-енантіомера, і період напіввиведення двох енантіомерів, по суті, однаковий. Взаємоперетворення енантіомерів in vivo не відмічалось.
Внаслідок високого метаболізму при первинному проходженні через печінку абсолютна біодоступність лерканідипіну, застосованого пацієнтом після вживання їжі, становить приблизно 10%, хоча вона зменшувалася до ¹/₃ цього значення, якщо препарат застосовували здорові добровольці натще. Якщо препарат приймати не пізніше ніж через 2 год після вживання дуже жирної їжі, його біодоступність збільшується у 4 рази. Тому лерканідипін слід приймати до вживання їжі.
Розподіл із плазми крові у тканини та органи є швидким та обширним. Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками плазми крові перевищує 98%. Оскільки рівень білка у плазмі крові зменшений у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок та печінки, вільна фракція препарату може збільшуватися.
Біотрансформація. Лерканідипін екстенсивно метаболізується ізоферментом CYP 3А4, незмінений препарат у сечі чи калі не проявляється. Він перетворюється переважно у неактивні метаболіти, приблизно 50% прийнятої дози виводиться із сечею.
Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки свідчать, що лерканідипін дещо пригнічує CYP 3A4 та CYP 2D6 при концентраціях відповідно у 160 і 40 разів вищих, ніж його максимальні концентрації у плазмі крові, які досягаються після прийому дози 20 мг. Крім цього, дослідження лікарської взаємодії у людей продемонстрували, що лерканідипін у плазмі крові не змінює рівень мідазоламу, типового субстрату CYP 3A4, або метопрололу, типового субстрату CYP 2D6; таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтичних дозах не очікується біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP 3A4 або CYP 2D6.
Виведення. Елімінація проходить в основному шляхом біотрансформації. Середній термінальний Т_½ становить 8–10 год, а терапевтична дія триває 24 год внаслідок високого ступеня зв’язування лерканідипіну з ліпідами клітинних мембран. При повторному застосуванні кумуляція не спостерігалась.
Лінійність/нелінійність. При пероральному застосуванні лерканідипіну його концентрація у плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10 мг, 20 мг і 40 мг максимальні концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а площі під кривими залежності концентрації у плазмі крові від часу мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується з підвищенням дози.
Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнтів. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з дисфункцією нирок або печінки слабкого або середнього ступеня тяжкості схожа на таку, що спостерігається у загальній групі пацієнтів. У хворих із тяжким ступенем дисфункції нирок або у діалізозалежних хворих концентрації лікарських засобів були більш високими (приблизно 70%). У хворих із середнім або тяжким ступенем порушення функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, імовірно, збільшується, оскільки він метаболізується головним чином у печінці.

есенціальна АГ легкого або помірного ступеня тяжкості.

рекомендована доза становить 10 мг перорально 1 раз на добу, приймають не менше ніж за 15 хв до вживання їжі. Залежно від індивідуальної реакції пацієнта на лікування дозу можна підвищити до 20 мг.
Підбір дози має бути поступовим, оскільки максимальна антигіпертензивна дія розвивається після 2 тижнів лікування.
Пацієнтам, АТ яких адекватно не контролюється при монотерапії антигіпертензивними препаратами, може бути запропоновано додати лікарський засіб Езантал у схеми лікування з блокаторами β-адренорецепторів (атенолол), діуретиками (гідрохлортіазид) або інгібіторами АПФ (каптоприл або еналаприл).
Оскільки крива «доза–ефект» має плато в проміжку доз 20–30 мг, малоймовірно, що ефективність препарату збільшиться при застосуванні вищої дози, тоді як ризик виникнення побічних ефектів може збільшитись.
Пацієнти літнього віку. Згідно з даними фармакокінетичних та клінічних досліджень лікарський засіб Езантал можна застосовувати хворим літнього віку без спеціального коригування дози, але починати лікування пацієнтам літнього віку необхідно під наглядом лікаря.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня застосування препарату Езантал слід починати під наглядом лікаря. Звичайна рекомендована доза 10 мг переноситься пацієнтами цих підгруп зазвичай добре, підвищення дози до 20 мг потребує обережності.
У пацієнтів з печінковою недостатністю можливе підвищення антигіпертензивного ефекту препарату, що потребує корекції дози.
Протипоказане застосування лерканідипіну пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки чи тяжкою дисфункцією нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі.
Спосіб застосування
Перед застосуванням лікарського засобу Езантал необхідно враховувати, що:
– застосовувати препарат бажано вранці, не менше ніж за 15 хв до сніданку;
– цей лікарський засіб не можна приймати з грейпфрутом та грейпфрутовим соком.
Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 18 років не досліджувалися, дані щодо застосування дітям відсутні.

– підвищена чутливість до лерканідипіну або до будь–якого компонента лікарського засобу;
– обструкція вивідного відділу лівого шлуночка;
– нелікована застійна серцева недостатність;
– нестабільна стенокардія чи нещодавній (протягом 1 місяця) інфаркт міокарда;
– тяжка печінкова недостатність;
– тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі;
– одночасне застосування з інгібіторами CYP 3А4, циклоспорином, грейпфрутом та грейпфрутовим соком.

згідно з даними клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування побічні реакції, які зустрічалися найчастіше, — це периферичні набряки, головний біль, припливи, тахікардія і посилене серцебиття.
У нижченаведеній таблиці вказано побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування препарату у країнах світу та для яких був обґрунтований причинно–наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції наведено згідно з класифікацією MedDRA та частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією). У кожній групі відповідно до частоти виникнення реакції зазначено в порядку зменшення їх серйозності.

*Побічні реакції зі спонтанних повідомлень під час післяреєстраційного застосування у країнах світу.
Лерканідипін не впливає негативно на рівень цукру в крові та рівень ліпідів у плазмі крові.
У плацебо–контрольованих клінічних дослідженнях периферичні набряки становили 0,9% на тлі прийому лерканідипіну у дозі 10–20 мг та 0,83% — при прийомі плацебо. Ця частота досягала 2% у загальній популяції дослідження, включаючи довготривалі клінічні випробування.
Застосування деяких дигідропіридинів може іноді призводити до прекордіального болю або стенокардії, у виняткових випадках у пацієнтів зі стенокардією може збільшитися частота, тривалість або тяжкість нападів, можуть відзначатися ізольовані випадки інфаркту міокарда.

Синдром слабкості синусового вузла. Лерканідипін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла (без імплантованого кардіостимулятора).
Дисфункція лівого шлуночка серця. Хоча гемодинамічно контрольовані дослідження не виявили погіршення шлуночкової функції, з обережністю призначати при дисфункції лівого шлуночка серця.
Ішемічна хвороба серця. Було висловлено припущення, що деякі дигідропіридини короткої дії можуть бути повʼязані з підвищеним серцево-судинним ризиком у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Хоча Езантал є препаратом довготривалої дії, проте таким хворим препарат слід застосовувати з обережністю. Деякі дигідропіридини рідко можуть призводити до прекордіального болю або стенокардії. Дуже рідко у пацієнтів з раніше існуючою стенокардією можливе збільшення частоти, тривалості або тяжкості цих нападів. Можуть відзначатися поодинокі випадки інфаркту міокарда.
Перитонеальний діаліз. Застосування лерканідипіну пов’язується з розвитком помутніння перитонеального ексудату у пацієнтів на перитонеальному діалізі. Помутніння обумовлено підвищеною концентрацією тригліцеридів в ексудаті очеревини. Хоча механізм невідомий, цей ефект має тенденцію зникати невдовзі після відміни лерканідипіну. Цей взаємозв’язок слід взяти до уваги задля уникнення випадків, коли помутніння перитонеального ексудату може бути помилково прийнято за інфекційний перитоніт з подальшою непотрібною госпіталізацією та емпіричним введенням антибіотиків.
Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу.
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальної лактазної недостатності або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Клінічний досвід застосування лерканідипіну у період вагітності відсутній. Досліди на тваринах не виявили тератогенного ефекту, але він спостерігався під час застосування інших дигідропіридинових сполук. Не рекомендовано застосовувати лерканідипін у період вагітності або жінкам репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективну контрацепцію.
Період годування груддю. Точно невідомо, чи проникає лерканідипін або його метаболіти у грудне молоко, тому ризик для дитини не може бути виключений. Не слід застосовувати лерканідипін під час годування груддю.
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу лерканідипіну на фертильність відсутні. Наявні дані про оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозоїдів, що можуть вплинути на можливість запліднення, у пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. У разі повторного неуспішного запліднення in vitro та за відсутності інших пояснень щодо цього слід розглянути застосування блокаторів кальцієвих каналів як можливу причину.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Вплив лерканідипіну на здатність керувати транспортним засобом або іншими механізмами незначний. Однак необхідно враховувати можливість запаморочення, слабкості, підвищеної втомлюваності, рідко – сонливості.

протипоказано одночасне застосування
Інгібітори CYP 3A4. Лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP 3A4, тому інгібітори та індуктори цього ферменту, які приймають одночасно з лерканідипіном, можуть впливати на метаболізм та виведення лерканідипіну. Дослідження взаємодії лерканідипіну з потужним інгібітором CYP 3A4 кетоконазолом продемонстрували значне підвищення рівня лерканідипіну у плазмі крові (15–кратне підвищення показника AUC та 8–кратне підвищення C_max еутомера S–лерканідипіну).
Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну з інгібіторами CYP3A4 (з кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином, тролеандоміцином, кларитроміцином).
Циклоспорин. При одночасному застосуванні лерканідипіну і циклоспорину підвищується рівень обох речовин у плазмі крові. Дослідження за участю молодих здорових добровольців показало, що застосування циклоспорину через 3 год після прийому лерканідипіну не змінювало рівень лерканідипіну у плазмі крові, водночас показник AUC циклоспорину збільшувався на 27%. Однак одночасне застосування лерканідипіну і циклоспорину призводить до 3-кратного збільшення рівня лерканідипіну у плазмі крові та збільшення показника AUC циклоспорину на 21%.
Циклоспорин та лерканідипін не слід застосовувати разом.
Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Як і для інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та підсиленням гіпотензивної дії. Не слід приймати одночасно лерканідипін та грейпфрут або грейпфрутовий сік.
Не рекомендовано одночасне застосування
Індуктори CYP 3A4. Необхідно з обережністю застосовувати лерканідипін одночасно з індукторами CYP 3A4, такими як протисудомні засоби (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) та рифампіцином через можливе зниження антигіпертензивної дії лерканідипіну. У цих випадках рекомендовано частіший контроль рівня АТ.
Алкоголь. Слід уникати вживання алкоголю через можливе потенціювання вазодилатаційного ефекту антигіпертензивних лікарських засобів.
Взаємодії, які потребують корекції дози
Субстрати CYP 3A4. Слід бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYP 3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічними препаратами ІІІ класу, такими як аміодарон, квінідин, соталол.
Мідазолам. При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну та мідазоламу у добровольців літнього віку абсорбція лерканідипіну підвищувалась (приблизно на 40%), а швидкість абсорбції знижувалась (t_max подовжувалась з 1,75 до 3 год). Концентрація мідазоламу не змінювалась.
Метопролол. Одночасне застосування лерканідипіну з метопрололом — блокатором β-адренорецепторів, який виводиться переважно через печінку, не змінює біодоступність метопрололу, але призводить до зменшення біодоступності лерканідипіну на 50%. Цей ефект може виникати внаслідок зменшення печінкового кровотоку, що спричиняється блокаторами β-адренорецепторів, тому може виникати з іншими препаратами цієї групи. Отже, лерканідипін можна призначати з блокаторами β-адренорецепторів, але при цьому може бути потрібне коригування дози.
Дигоксин. При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну пацієнтам, які постійно приймають β-метилдигоксин, не було виявлено доказів фармакокінетичної взаємодії. Проте спостерігалося підвищення С_max дигоксину в середньому на 33%, тоді як AUC і нирковий кліренс значно не змінювались. Пацієнтів, яким одночасно призначений дигоксин, слід ретельніше контролювати щодо ознак інтоксикації дигоксином.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Флуоксетин. Вивчення взаємодії при одночасному застосуванні з флуоксетином (інгібітором CYP 2D6 і CYP 3A4) у добровольців віком 65 ± 7 років (середній ± с. в.) не виявило клінічно значущої зміни фармакокінетики лерканідипіну.
Циметидин. Одночасний прийом циметидину у дозі 800 мг на добу не спричиняє значних змін концентрації лерканідипіну у плазмі крові, але слід бути обережним при застосуванні більш високих доз через можливість збільшення біодоступності та антигіпертензивного ефекту лерканідипіну.
Симвастатин. Коли лерканідипін у дозі 20 мг одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, показник AUC лерканідипіну істотно не змінювався, тоді як показник AUC симвастатину збільшувався на 56% і цей же показник для його активного метаболіту β–гідроксикислоти — на 28%. Малоймовірно, що такі зміни мають клінічне значення. Не очікується взаємодії між цими препаратами, якщо лерканідипін призначати зранку, а симвастатин — ввечері, як вказано для цього препарату.
Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Лерканідипін можна застосовувати одночасно з діуретиками та інгібіторами АПФ.
Інші лікарські засоби, які впливають на АТ. Як і для всіх антигіпертензивних препаратів, можливе посилення гіпотензивного ефекту при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими лікарськими засобами, які впливають на АТ, таких як блокатори α–адренорецепторів для симптоматичного лікування захворювань сечового міхура, трициклічні антидепресанти, нейролептики.
Навпаки, може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту при одночасному застосуванні з кортикостероїдами.

протягом періоду післяреєстраційного застосування лерканідипіну повідомлялося про деякі випадки передозування (від 30–40 мг до 800 мг, у тому числі спроба суїциду).
Симптоми. За аналогією з іншими дигідропіридинами, при передозуванні лерканідипіном слід очікувати виникнення надмірної периферичної вазодилатації і явної артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії. Однак при дуже високих дозах периферична селективність може бути втрачена, що може спричинити брадикардію і негативний інотропний ефект. Найпоширеніші побічні реакції, пов’язані з передозуванням, — гіпотензія, запаморочення, головний біль та посилене серцебиття.
Лікування. При тяжкій артеріальній гіпотензії необхідно вжити заходів активної кардіоваскулярної підтримки, включаючи частий моніторинг серцевої та дихальної функцій, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, контроль рідини, що циркулює, та сечовипускання. З огляду на подовжену фармакологічну дію лерканідипіну у разі передозування є необхідним нагляд за станом серцево–судинної системи таких пацієнтів щонайменше протягом 24 год. Беручи до уваги високе зв’язування лерканідипіну з білками, діаліз може бути неефективним. Пацієнти з очікуваною помірною або тяжкою інтоксикацією мають бути під наглядом в умовах інтенсивної терапії.

зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.