ЛЕРКАМЕН® АПФ (LERCAMEN® ACE)

Склад і форма випуску

Леркамен® Апф 10/10
Ціни в аптеках
Лерканідипіну гідрохлорид
10 мг
Еналаприлу малеат
10 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: Opadry 02F29056 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), тальк, поліетиленгліколь); .
№ UA/13568/01/01 від 31.10.2019
За рецептом
Леркамен® Апф 10/20
Ціни в аптеках
Лерканідипіну гідрохлорид
10 мг
Еналаприлу малеат
20 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: Opadry 02F22330 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), тальк, поліетиленгліколь, хіноліновий жовтий (Е104), заліза оксид жовтий (Е172))..
№ UA/13569/01/01 від 31.10.2019
За рецептом
Ціни в аптеках
Класифікація
Лікарські засоби

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Леркамен АПФ — це комбінований лікарський засіб, що складається з лерканідипіну гідрохлориду (блокатора кальцієвих каналів) та еналаприлу малеату (інгібітору АПФ), двох антигіпертензивних засобів з комплементарним механізмом дії для контролю АТ у пацієнтів з есенціальною гіпертензією.

Еналаприл. Еналаприлу малеат — це сіль малеїнової кислоти еналаприлу, яка є похідним двох амінокислот L-аланінової та L-пролінової. АПФ — це пептидилдипептидаза, яка каталізує перетворення ангіотензину І на вазопресорний ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який інгібує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зниження рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (внаслідок блокування механізму негативного оборотного зв’язку виділення реніну), та до зменшення секреції альдостерону.

Через те що АПФ ідентичний кіназі ІІ, еналаприл може також пригнічувати розпад брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду. Але дотепер роль цього механізму терапевтичної дії еналаприлу ще не з’ясована.

Незважаючи на те, що еналаприл знижує АТ головним чином за рахунок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), він також ефективний у хворих з низьким рівнем реніну в плазмі крові.

У хворих на АГ застосування еналаприлу сприяє зниженню АТ в положенні лежачи та стоячи без суттєвого підвищення ЧСС. У рідкісних випадках спостерігається симптоматична ортостатична артеріальна гіпотензія. У деяких хворих нормалізація АТ відбувається протягом кількох тижнів лікування. Раптове припинення застосування еналаприлу не призводить до різкого підвищення АТ.

Ефективне пригнічення активності АПФ виникає зазвичай протягом 2–4 год після перорального застосування однієї дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної дії, як правило, спостерігається через 1 год із максимальним зниженням АТ через 4–6 год після застосування. Тривалість дії залежить від дози, але при дозах, що рекомендуються, антигіпертензивна та гемодинамічна дія триває не менше 24 год.

Гемодинамічні дослідження за участю хворих на есенціальну гіпертензію довели, що зниження АТ пов’язується зі зниженням периферичного судинного опору та підвищенням хвилинного серцевого викиду; зміна ЧСС не спостерігалася або була незначною. Після застосування еналаприлу нирковий кровотік підвищується, тоді як швидкість клубочкової фільтрації залишається без змін. Ознак затримки натрію та води не спостерігається. Однак у хворих із низькою швидкістю клубочкової фільтрації до лікування показники, як правило, підвищувалися.

У ході короткотривалих клінічних досліджень після застосування еналаприлу у хворих на цукровий діабет та без нього із захворюванням нирок спостерігалося зниження альбумінурії та екскреції із сечею IgG та загального білка сечі.

Поєднане застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II) було досліджено у 2 широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET — дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2го типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Дані дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією відмічався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. З огляду на схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та БРА II.

Тому спільне застосування інгібіторів АПФ та БРА II не показано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або БРА II пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними хворобами або тих, хто має обидва захворювання. Дане дослідження було перервано раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі прийому плацебо, та повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі плацебо.

Лерканідипін. Лерканідипін — це антагоніст кальцію групи дигідропіридинів, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у серцевий та гладкий м’яз. Механізм антигіпертензивної дії базується на прямій релаксаційній дії на гладкий м’яз судини, що призводить до зниження загального периферичного опору. Незважаючи на короткий T½ лерканідипіну, він має пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу і позбавлений негативної інотропної дії завдяки його високій судинній селективності.

Через те що вазодилатація, спричинена лерканідипіном, розвивається поступово, гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією спостерігається рідко у хворих на АГ.

Як і щодо інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну головним чином зумовлена дією (S)-енантіомера.

Еналаприл/лерканідипін. Поєднання цих речовин має адитивний антигіпертензивний ефект, зниження АТ відбувається більшою мірою, ніж при прийомі кожного з цих компонентів окремо.

Леркамен® АПФ 10/10. В опорному (подвійному сліпому) додатковому клінічному дослідженні III фази, проведеному за участю 342 пацієнтів без клінічної відповіді на лерканідипін у дозі 10 мг (де вони визначалися як пацієнти з діастолічним АТ в положенні сидячи 95–114 мм рт. ст. і як пацієнти із систолічним АТ в положенні сидячи 140–189 мм рт. ст.), через 12 тиж подвійної сліпої терапії залишкове зниження систолічного АТ в положенні пацієнта сидячи при прийомі комбінації еналаприлу в дозі 10 мг і лерканідипіну у дозі 10 мг виявилося на 5,4 мм рт. ст. вищим, ніж при прийомі тільки лерканідипіну в дозі 10 мг (–7,7 мм рт. ст. у порівнянні з –2,3 мм рт. ст., p <0,001). Крім того, залишкове зниження діастолічного АТ у положенні пацієнта сидячи виявилося на 2,8 мм рт. ст. вищим при прийомі комбінації, ніж при монотерапії (–7,1 мм рт. ст. у порівнянні з –4,3 мм рт. ст., p<0,001). Частка пацієнтів з клінічною відповіддю була значно вищою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії: 41% в порівнянні з 24% (p <0,001) для систолічного АТ в положенні пацієнта сидячи і 35% в порівнянні з 24% (p = 0,032) для діастолічного АТ в положенні пацієнта сидячи. При прийомі комбінації препаратів у порівнянні з монотерапією значно частіше спостерігалася нормалізація систолічного (39% у порівнянні з 22%, p <0,001) і діастолічного АТ в положенні пацієнта сидячи (29% у порівнянні з 19%, p = 0,023). При подальшому спостереженні у відкритій фазі цього дослідження можна було підвищити дозу еналаприлу до 20 мг у комбінації з 10 мг лерканідипіну, але за умови збереження показників АТ на рівні >140/90 мм рт. ст.: доза була підвищена у 133 пацієнтів з 221, і після її підвищення діастолічний АТ у положенні пацієнта сидячи нормалізувався у 1/3 пацієнтів.

Леркамен® АПФ 10/20. В опорному (подвійному сліпому) додатковому клінічному дослідженні III фази, проведеному за участю 327 пацієнтів без клінічної відповіді на еналаприл у дозі 20 мг (де вони визначалися як пацієнти з діастолічним АТ в положенні сидячи 95–114 мм рт. ст. і як пацієнти із систолічним АТ в положенні сидячи 140–189 мм рт. ст.), залишкове зниження систолічного АТ в положенні пацієнта сидячи при прийомі комбінації еналаприлу в дозі 20 мг і лерканідипіну у дозі 10 мг виявилося значно вищим, ніж при монотерапії (–9,8 мм рт. ст. у порівнянні з –6,7 мм рт. ст., p = 0,013). Аналогічну різницю проявило і залишкове зниження діастолічного АТ в положенні пацієнта сидячи (–9,2 мм рт. ст. у порівнянні з –7,5 мм рт. ст., p = 0,015). Частка пацієнтів з клінічною відповіддю не була значно більшою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії: 53% в порівнянні з 43% (p = 0,076) для діастолічного АТ в положенні пацієнта сидячи і 41% в порівнянні з 33% (p = 0,116) для систолічного АТ в положенні пацієнта сидячи. У незначно більшого відсотка пацієнтів, які приймали комбінацію препаратів, спостерігалася нормалізація діастолічного (48% у порівнянні з 37%, p = 0,055) і систолічного АТ в положенні пацієнта сидячи (33% у порівнянні з 28%, p = 0,325) у порівнянні з монотерапією.

Фармакокінетика. При одночасному застосуванні еналаприлу та лерканідипіну фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Еналаприл

Абсорбція. Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується і його Cmax у сироватці крові досягається протягом 1 год. З огляду на вміст еналаприлу в сечі, ступінь його всмоктування при пероральному застосуванні у вигляді еналаприлу малеату становить приблизно 60%. На абсорбцію еналаприлу при пероральному застосуванні не впливає наявність їжі у ШКТ.

Розподіл. Після абсорбції перорально прийнятий еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується в еналаприлат — потужний інгібітор АПФ. Пік концентрації в сироватці спостерігається приблизно через 4 год після перорального застосування еналаприлу малеату. Ефективний T½ еналаприлату після багаторазового прийому перорально еналаприлу становить 11  год. У осіб з нормальною функцією нирок рівноважна сироваткова концентрація була досягнута через 4 доби після початку лікування. При надграничних концентраціях, які були терапевтично значущими, відбувається зв’язування еналаприлу з білками плазми крові, що не перевищує 60%.

Біотрансформація. Окрім конверсії в еналаприлат, даних про значний метаболізм еналаприлу немає.

Елімінація. Виведення еналаприлату в основному відбувається нирками. Основним компонентом у сечі є еналаприлат (близько 40% від застосованої дози) та незмінений еналаприл (приблизно 20%).

Ниркова дисфункція. Експозиція еналаприлу та еналаприлату підвищується у хворих з нирковою недостатністю. У хворих з легкою або помірною недостатністю (кліренс креатиніну 40–60 мл/хв) стабільний стан AUC еналаприлату був приблизно у 2 рази вищим, ніж у хворих з нормальною функцією нирок після застосування 5 мг 1 раз на добу. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) рівень AUC підвищувався приблизно у 8 разів. Ефективний T½ еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу малеату подовжується при цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення рівноважного стану концентрації збільшується. Еналаприлат можна вивести із системного кровотоку за допомогою гемодіалізу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Лактація. Через 4–6 год після прийому 20 мг препарату перорально пік концентрації еналаприлу в грудному молоці 5 жінок в післяпологовий період в середньому становив 1,7 мкг/л (діапазон від 0,54 до 5,9 мкг/л). Середнє значення піків концентрації еналаприлату становило 1,7 мкг/л (діапазон від 1,2 до 2,3 мкг/л); піки концентрації виникали в різний час протягом 24 год. Згідно з даними щодо рівня пікової концентрації в грудному молоці, вважається, що немовля, яке харчується тільки грудним молоком, отримує не більше 0,16% препарату від дози матері, підібраної в розрахунку на кілограм маси. У жінки, яка приймала перорально по 10 мг еналаприлу на добу протягом 11 міс, пік концентрації еналаприлу (2 мкг/л) спостерігався приблизно через 4 год після прийому дози, а пік концентрації еналаприлату (0,75 мкг/л) досягався приблизно через 9 год після прийому дози. При цьому загальна добова кількість еналаприлу в грудному молоці становила 1,44 мкг/л, а еналаприлату — 0,63 мкг/л відповідно. Через 4 год після прийому разової дози еналаприлу 5 мг однією пацієнткою і разової дози еналаприлу 10 мг двома пацієнтками рівень вмісту еналаприлату в грудному молоці знаходився нижче межі виявлення (<0,2 мкг/л); рівні вмісту еналаприлу встановлені не були.

Лерканідипін

Абсорбція. Лерканідипін повністю абсорбується після перорального застосування, а Cmax у плазмі крові досягається приблизно через 1,5–3 год.

Два енантіомери лерканідипіну показали ідентичні профілі рівня у плазмі крові: час пікової концентрації ідентичний, а пікова концентрація у плазмі та AUC у середньому в 1,2 раза вищі для (S)-енантіомера. Елімінація напіврозпаду двох енантіомерів в основному однакова. In vivo взаємозамінність двох енантіомерів не спостерігається.

Внаслідок вираженого метаболізму першого проходження абсолютна біодоступність прийнятого перорально лерканідипіну в умовах голодування становить близько 10%. Однак біодоступність у здорових добровольців в умовах голодування знижується до 1/3 від вищезазначеного показника.

Доступність перорально прийнятого лерканідипіну підвищується в 4 рази за умови його застосування через 2 год після вживання їжі з високим вмістом жиру. Відповідно, препарат слід приймати до вживання їжі.

Розподіл. Розподіл із плазми у тканини та органи є швидким та екстенсивним.

Ступінь зв’язування з білками плазми крові лерканідипіну перевищує 98%. Через те що рівень білка у хворих із тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією знижений, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищим.

Біотрансформація. Лерканідипін екстенсивно метаболізується ферментом CYP 3A4; ніяких споріднених сполук у сечі або калі не виявляється. Він перетворюється головним чином на неактивні метаболіти і приблизно 50% дози виводиться із сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки довели, що лерканідипін незначно пригнічує 2 ферменти — CYP 3A4 та CYP 2D6 — при концентраціях, у 160 і 40 разів вищих, ніж його пікові концентрації у плазмі, які досягаються після застосування дози 20 мг.

Крім цього, вивчення взаємодії у людей показало, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу (типового субстрату CYP 3A4) у плазмі або метопрололу (типового субстрату CYP 2D6). Таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтичних дозах біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP 3A4 або CYP 2D6, очікувати не слід.

Елімінація. Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію. Середній термінальний T½ становить 8–10 год; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність подовжується до 24 год. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося.

Лінійність/нелінійність. Рівень лерканідипіну в плазмі крові після перорального застосування не прямо пропорційний дозі (нелінійна кінетика). Після застосування 10, 20 або 40 мг пікові концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, були у співвідношенні 1:3:8, а AUC у плазмі — у співвідношенні 1:4:18, що передбачає прогресивну насиченість метаболізму при першому проходженні. Відповідно, доступність і збільшується з підвищенням дози.

Додаткова інформація про спеціальні популяції. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у хворих літнього віку та пацієнтів з легкою і помірною дисфункцією нирок або печінки подібна до такої, що спостерігається у загальній популяції хворих. У хворих з тяжкою дисфункцією нирок або у пацієнтів, яким проводять сеанси діалізу, концентрації препарату були вищими (приблизно 70%). У хворих з помірним або тяжким ураженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, вірогідно, збільшується, оскільки зазвичай препарат екстенсивно метаболізується в печінці.

Доклінічні дані з безпеки

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну. Можлива токсичність комбінованого препарату еналаприлу та лерканідипіну була вивчена на щурах: препарат вводився перорально протягом 3 міс, було проведено 2 тести на генотоксичність. Токсикологічний профіль комбінованого препарату не відрізнявся від профілів двох його компонентів у разі їх застосування окремо.

Відповідні дані існують окремо для 2 компонентів — еналаприлу та лерканідипіну.

Еналаприл. Доклінічні дані, отримані в традиційних дослідженнях з фармакології безпеки, токсичності багаторазових доз, генотоксичності і канцерогенної дії, не виявляють будь-якої особливої небезпеки для людини.

Дані досліджень репродуктивної токсичності дають змогу припустити, що еналаприл не впливає на фертильність і функціонування репродуктивної системи у щурів і не чинить тератогенної дії. У ході дослідження препарат вводили самкам щурів до спаровування і протягом вагітності, під час лактації була відмічена підвищена смертність потомства. Як виявилося, препарат проникає крізь плаценту і виводиться з молоком. Було показано, що препарати класу інгібіторів АПФ мають побічний вплив на пізній розвиток плода, що може призводити до смерті, вродженої патології черепа. Крім того, повідомлялося про фетотоксичність, уповільнення внутрішньоутробного розвитку та незрощення артеріальної протоки. Ці порушення розвитку частково можна пояснити прямим впливом інгібіторів АПФ на ренін-ангіотензинову систему плода, частково — ішемією, пов’язаною з артеріальною гіпотензією матері, а також зниженням плодо-плацентарного кровотоку і зменшенням надходження до плода кисню і поживних речовин.

Лерканідипін. Дані, отримані в ході доклінічних стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для людини.

Значні ефекти, які спостерігалися в тривалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов’язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно високої фармакодинамічної активності.

Лікування лерканідипіном не впливало на фертильність і загальне функціонування репродуктивної системи у щурів, проте введення високих доз призводило до загибелі потомства в перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку. У дослідженнях на щурах і кролях тератогенного впливу лерканідипіну виявлено не було, однак тератогенність інших препаратів дигідропіридинового ряду в дослідженнях на тваринах була виявлена. Застосування високих доз лерканідипіну (12 мг/кг/добу) під час пологів може призводити до дистоції.

Процес розподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх проникнення у молоко не вивчалися.

Показання ЛЕРКАМЕН АПФ

Леркамен® АПФ 10/10: лікування есенціальної гіпертензії у хворих, у яких АТ недостатньо контролюється при монотерапії лерканідипіну гідрохлоридом у дозі 10 мг. Починати лікування АГ відразу комбінованим препаратом Леркамен® АПФ 10/10 не слід.

Леркамен® АПФ 10/20: лікування есенціальної гіпертензії у хворих, у яких АТ недостатньо контролюється при монотерапії еналаприлу малеатом у дозі 20 мг. Починати лікування АГ відразу комбінованим препаратом Леркамен® АПФ 10/20 не слід.

Застосування ЛЕРКАМЕН АПФ

Леркамен® АПФ 10/10. Якщо АТ хворого контролюється недостатньо при монотерапії лерканідипіну гідрохлоридом у дозі 10 мг, то лікування можна продовжити, застосовуючи дозу лерканідипіну гідрохлориду 20 мг, або можна застосувати комбінований лікарський засіб Леркамен® АПФ 10/10.

Леркамен® АПФ 10/20. Якщо АТ хворого контролюється недостатньо при монотерапії еналаприлу малеатом у дозі 20 мг, то лікування можна продовжити, застосовуючи більш високі дози еналаприлу малеату, або можна застосувати комбінований лікарський засіб Леркамен® АПФ 10/20.

Рекомендується індивідуальний підбір дози з урахуванням компонентів препарату. У прийнятних з клінічної точки зору випадках можлива пряма заміна монотерапії на комбінований препарат з фіксованими дозами компонентів.

Дозування. Рекомендована доза — 1 таблетка 1 раз на день як мінімум за 15 хв до їди.

Хворі літнього віку. Доза залежить від стану нирок пацієнта (див. Хворі з порушенням функції нирок).

Хворі з порушенням функції нирок. Леркамен АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або хворим, яким проводять гемодіаліз (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції нирок.

Хворі з порушенням функції печінки. Леркамен АПФ протипоказаний хворим з тяжким порушенням функції печінки. Слід бути обережним при застосуванні препарату хворим з легким або помірним порушенням функції печінки.

Спосіб застосування. Запобіжні заходи при прийомі даного лікарського препарату або поводженні з ним:

— препарат переважно слід приймати вранці, щонайменше за 15 хв до сніданку;

— даний препарат не слід приймати з грейпфрутовим соком (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Протипоказання

— гіперчутливість до діючих речовин препарату, будь-якого інгібітору АПФ або блокаторів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, а також до будь-якої з допоміжних речовин (див. СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ).

— Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку в результаті попереднього лікування інгібітором АПФ.

— Спадковий або ідіопатичний ангіонабряк.

— Вагітність або планування вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

— Одночасне застосування препарату Леркамен АПФ і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).

— Обструкція відтоку крові з лівого шлуночка, у тому числі стеноз аорти.

— Застійна серцева недостатність, з приводу якої не проводилося лікування.

— Нестабільна стенокардія.

— Протягом 1 міс після перенесеного інфаркту міокарда.

— Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв), у тому числі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

— Тяжка печінкова недостатність.

— Супутнє застосування із:

  • потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);

  • циклоспорином (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);

  • грейпфрутовим соком (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Побічна дія

безпеку препарату Леркамен АПФ оцінювали в ході 5 подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень і в 2 довгострокових відкритих розширених фазах. Загалом 1141 пацієнт отримував Леркамен АПФ. Побічні реакції даної комбінованої терапії відповідають тим побічним реакціям, які властиві складовим компонентам препарату, якщо їх застосовувати окремо. Побічні реакції, що найчастіше виникають у ході лікування препаратом Леркамен АПФ: кашель (4,03%), запаморочення (1,67%) і головний біль (1,67%).

У таблиці нижче розподілені за органами і системами органів MedDRA і частотою виникнення побічні реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень препарату Леркамен АПФ, для яких існує явний причинно-наслідковий зв’язок. Класифікація частоти: дуже часто (>1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (оцінка за наявними даними неможлива).

З боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасто Тромбоцитопенія
Рідко Знижений рівень гемоглобіну
З боку імунної системи
Рідко Гіперчутливість
З боку харчування та обміну речовин
Нечасто Гіперкаліємія
З боку психіки
Нечасто Відчуття тривоги
З боку нервової системи
Часто Запаморочення, головний біль
Нечасто Запаморочення при вставанні
З боку органів слуху та лабіринту
Нечасто Запаморочення
Рідко Шум у вухах
З боку серця
Нечасто Тахікардія, серцебиття
З боку судинної системи
Нечасто Припливи, гіпотонія
Рідко Гостра судинна недостатність
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто Кашель
Рідко Сухість у горлі, біль у ротоглотці
З боку ШКТ
Нечасто Біль у животі, запор, нудота
Рідко Диспепсія, набряк губ, захворювання язика, діарея, сухість у роті, гінгівіт
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто Підвищення рівня АлАТ і АсАТ
З боку шкіри та підшкірних тканин
Нечасто Еритема
Рідко Ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, дерматит, висип, кропив’янка
З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини
Нечасто Артралгія
З боку нирок і сечовивідних шляхів
Нечасто Полакіурія
Рідко Ніктурія, поліурія
З боку статевої системи та молочних залоз
Рідко Еректильна дисфункція
Загальні розлади і реакції у місці введення
Нечасто Астенія, втомлюваність, відчуття жару, периферичні набряки

Небажані ефекти, що виникли тільки в 1 пацієнта, наведені з частотою «рідко».

Додаткова інформація за окремими компонентами. Побічні реакції, про які повідомляли щодо одного з компонентів (еналаприл або лерканідипін) можуть бути також потенційними побічними реакціями препарату Леркамен АПФ, навіть якщо вони не спостерігалися під час клінічних випробувань або протягом постмаркетингового періоду.

Еналаприл. Еналаприл може спричиняти нижчезазначені побічні реакції.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія (у тому числі апластична і гемолітична); рідко — нейтропенія, зниження концентрації гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

З боку ендокринної системи: невідомо — синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто — гіпоглікемія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

З боку нервової системи та психічні розлади: часто — головний біль, депресія; нечасто — сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, підвищена збудливість, парестезії, запаморочення; рідко — патологічні сновидіння, розлади сну.

З боку органа зору: дуже часто — розмитість зору.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто — запаморочення; часто — гіпотензія (у тому числі ортостатична), непритомність, біль у грудній клітці, порушення ритму, стенокардія, тахікардія; нечасто — ортостатична гіпотензія, серцебиття, інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу*, ймовірно, на тлі тяжкої артеріальної гіпотензії у пацієнтів з групи ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); рідко — хвороба Рейно.

*Частота виникнення явищ порівняно з частотою при прийомі плацебо і в групах активного контролю у клінічних випробуваннях.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто — кашель; часто — задишка; нечасто — ринорея, біль у горлі або осиплість голосу, бронхоспазм/БА; рідко — легеневий інфільтрат, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

З боку ШКТ: дуже часто — нудота; часто — діарея, біль у животі, зміна смакового сприйняття; нечасто — кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення шлунка, сухість у роті, пептичні виразки; рідко — стоматит/афтозні виразки, глосит; дуже рідко — ангіоневротичний набряк кишечнику.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: рідко — печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), гепатит з некрозом, холестаз (у тому числі з жовтяницею).

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — висип, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (зафіксовано випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — гіпергідроз, свербіж, кропив’янка, алопеція; рідко — поліморфна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, еритродермія.

Описаний симптомокомплекс, який може включати такі явища: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, позитивний титр антинуклеарних антитіл, підвищення ШОЕ, еозинофілія і лейкоцитоз. Може виникати висип, фоточутливість або інші порушення з боку шкіри.

З боку нирок і сечовивідної системи: нечасто — ниркова дисфункція, ниркова недостатність, протеїнурія; рідко — олігурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — імпотенція; рідко — гінекомастія.

Порушення загального характеру: дуже часто — астенія; часто — втомлюваність; нечасто — м’язові судоми, припливи, шум у вухах, слабкість, гарячка.

Дані обстеження: часто — гіперкаліємія, підвищення сироваткової концентрації креатиніну; нечасто — підвищення концентрації сечовини в крові, гіпонатріємія; рідко — підвищення активності печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.

Лерканідипін. У контрольованих клінічних дослідженнях найбільш поширеними були такі побічні реакції: головний біль, запаморочення, периферичні набряки, тахікардія, серцебиття і припливи, частота виникнення кожної з перерахованих реакцій серед пацієнтів — <1%.

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко — гіперчутливість.

Порушення психіки: рідко — сонливість.

З боку нервової системи: нечасто — запаморочення, головний біль.

З боку серця: нечасто — тахікардія, серцебиття; рідко — стенокардія.

З боку судинної системи: нечасто — припливи; дуже рідко — непритомність.

З боку ШКТ: рідко — нудота, диспепсія, діарея, біль у животі, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: рідко — висипання.

З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини: рідко — міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: рідко — поліурія.

Порушення загального характеру: нечасто — периферичні набряки; рідко — астенія, стомлюваність.

На підставі окремих повідомлень у постмаркетинговий період зафіксовано такі дуже рідкісні побічні реакції (<1/10 000) — гіпертрофія ясен, оборотне підвищення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, артеріальна гіпотензія, часте сечовипускання і біль у грудній клітці.

Деякі препарати дигідропіридинового ряду рідко можуть спричиняти прекардіальний біль або стенокардію. Дуже рідко у пацієнтів із наявними нападами стенокардії можливе підвищення їх частоти, тривалості та тяжкості. У поодиноких випадках може розвиватися інфаркт міокарда.

Лерканідипін не проявляє негативного впливу на рівень глюкози в крові та ліпідів у сироватці крові.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик стосовно даного лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Особливості застосування

симптоматична артеріальна гіпотензія. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою АГ. При лікуванні еналаприлом пацієнтів з АГ ризик симптоматичної гіпотензії зростає, якщо порушений водно-електролітний баланс і відбувається втрата рідини, наприклад, після лікування діуретиками, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювання (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). У пацієнтів із серцевою недостатністю (з супутньою нирковою недостатністю або без такої) спостерігалася симптоматична гіпотензія. Вона частіше виникає у пацієнтів із серцевою недостатністю більш тяжкого ступеня, що пов’язано із застосуванням високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємією або порушенням функції нирок. Лікування таких пацієнтів слід починати під медичним спостереженням, а також слід продовжувати це спостереження при зміні дози еналаприлу та/або діуретика. Ці ж рекомендації застосовні до пацієнтів з ІХС або з цереброваскулярною патологією, у яких надмірне зниження АТ може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.

У разі артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести в положення лежачи на спині і у разі потреби, провести в/в інфузію фізіологічного р-ну. Оборотна гіпотензивна дія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, яке може бути продовжено після того, як АТ підвищиться після поповнення об’єму.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальним або низьким АТ еналаприл може сприяти додатковому зниженню АТ. Даний ефект є очікуваним і зазвичай не є причиною припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, то може виникнути необхідність у зниженні дози та/або відміни діуретика та/або еналаприлу.

Синдром слабкості синусового вузла. З обережністю потрібно призначати препарат хворим із синдромом слабкості синусового вузла, якщо штучний водій ритму не імплантований.

Порушення функції лівого шлуночка та ІХС. Незважаючи на те, що в гемодинамічно контрольованих дослідженнях не виявили жодних порушень функції шлуночків, препарати групи блокаторів кальцієвих каналів потрібно з обережністю застосовувати у хворих із порушенням функції лівого шлуночка. Передбачається, що застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду короткої дії може асоціюватися з підвищеним серцево-судинним ризиком у хворих на ІХС. Хоча лерканідипін — препарат тривалої дії, потрібно бути обережним, застосовуючи його у таких пацієнтів.

У рідкісних випадках застосування деяких препаратів дигідропіридинового ряду може спричинити прекардіальний біль або стенокардію. Дуже рідко у хворих із наявними нападами стенокардії може збільшуватися їх частота, тривалість та тяжкість. Можливі окремі випадки інфаркту міокарда (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Застосування при порушенні функції нирок. Особлива обережність потрібна при застосуванні еналаприлу у хворих із легким або помірним порушенням функції нирок. Частиною рутинного спостереження за такими пацієнтами є плановий контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові. Повідомлення про ниркову недостатність, зумовлену застосуванням еналаприлу, стосувалися головним чином хворих з тяжкою серцевою недостатністю або з основним захворюванням нирок, у тому числі зі стенозом ниркових артерій. У разі своєчасного діагностування та відповідного лікування ниркова недостатність, спричинена дією еналаприлу, має оборотний характер. У деяких хворих з АГ без попереднього захворювання нирок комбіноване застосування еналаприлу та діуретичного засобу може спричинити підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові. Може бути необхідним зниження дози еналаприлу та/або відміна діуретичного засобу. У таких випадках слід враховувати наявність стенозу ниркової артерії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ. Реноваскулярна АГ).

Реноваскулярна АГ. Застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. У такому разі порушення функції нирок може супроводжуватися лише незначними змінами концентрації креатиніну в сироватці крові. Лікування таких хворих потрібно розпочинати під безпосереднім медичним контролем із застосуванням низьких доз та обережною зміною дози, а функцію нирок потрібно контролювати на початку та під час лікування.

Трансплантація нирок. Досвіду застосування лерканідипіну та еналаприлу у хворих, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, немає. Тому у таких пацієнтів застосовувати Леркамен АПФ не рекомендується.

Печінкова недостатність. Антигіпертензивний ефект лерканідипіну може посилитися у хворих з порушенням функції печінки. Зрідка при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих спостерігається синдром, який розпочинається холестатичною жовтяницею або гепатитом, що швидко прогресує до раптового розвитку некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому незрозумілий. Хворі, у яких розвинулася жовтяниця або помітно підвищився рівень печінкових ферментів при застосуванні інгібіторів АПФ, повинні припинити їх прийом, і таким пацієнтам потрібно призначити відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз. У хворих, які застосовують інгібітори АПФ, повідомлялося про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Нейтропенія виявляється у рідкісних випадках у хворих з нормальною нирковою функцією та без особливих факторів ризику. Еналаприл слід з особливою обережністю застосовувати у хворих із судинним колагенозом, при лікуванні імунодепресивними засобами, алопуринолом, прокаїнамідом або за наявності декількох цих факторів ризику, особливо при попередньому порушенні функції нирок. У деяких пацієнтів розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які не піддавалися антибіотикотерапії. При застосуванні еналаприлу у таких хворих рекомендується регулярно контролювати лейкоцитарну формулу, а хворих потрібно проінструктувати стосовно необхідності повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. При лікуванні інгібіторами АПФ, зокрема еналаприлом, повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Такий набряк може розвинутися в будь-який момент протягом лікування. У такому разі слід негайно припинити прийом еналаприлу; пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного зникнення всіх симптомів. Навіть якщо набряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатності, необхідне тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними засобами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

У рідкісних випадках повідомлялося про смерть пацієнта у зв’язку з ангіоневротичним набряком гортані або язика. При набряку язика, голосової щілини або гортані відмічається підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на дихальних шляхах.

Якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань і може викликати обструкцію дихальних шляхів, слід негайно проводити належне лікування, яке може включати п/ш введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3 мл — 0,5 мл) і/або заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси відзначені більш часті випадки ангіоневротичного набряку порівняно з іншими пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком іншої етіології в анамнезі при призначенні інгібіторів АПФ належать до групи підвищеного ризику щодо даного ускладнення (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з респіраторним порушенням або без нього) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ) спостерігався при сумісному застосуванні інгібіторів АПФ із інгібіторами mTOR (наприклад з сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом).

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії, спрямованої проти отрути перетинчастокрилих. Анафілактоїдні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіторів АПФ та одночасного проведення десенсибілізуючої терапії проти отрути перетинчастокрилих. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітору АПФ до початку десенсибілізуючої терапії.

Анафілактоїдні реакції під час аферезу ЛПНЩ. Анафілактоїдні реакції, що загрожують життю, рідко виникають під час застосування інгібіторів АПФ та одночасного проведення аферезу ЛПНЩ з декстрану сульфатом. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни прийому інгібітора АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Гіпоглікемія. У пацієнтів із цукровим діабетом, які отримують пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, на початку лікування інгібіторами АПФ необхідний ретельний контроль гіпоглікемії, особливо в 1-й місяць комбінованої терапії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Кашель. Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Звичайно кашель має непродуктивний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Оперативні втручання/анестезія. Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням засобів, які спричинюють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому виникає артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона може бути відкорегована шляхом збільшення об’єму рідини.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, у тому числі еналаприл, відзначалося підвищення сироваткової концентрації калію. Підвищений ризик розвитку гіперкаліємії відзначається при нирковій недостатності, погіршенні ниркової функції, якщо вік пацієнта >70 років, гіпоальдостеронізмі, при цукровому діабеті, інтеркурентних захворюваннях, особливо при зневодненні, гострій серцевій декомпенсації, метаболічному ацидозі і супутньому прийомі калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), калієвих добавок або замінників солей, які містять калій, а також інших діючих речовин, що викликають підвищення рівня сироваткового калію (таких як гепарин, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)). При застосуванні препаратів калію, калійзберігаючих діуретиків та замінників солі, що містять калій, у пацієнтів з порушеннями функції нирок можливе значне підвищення концентрації калію в сироватці крові. Гіперкаліємія здатна викликати розвиток аритмій тяжкого ступеня, у тому числі з летальним наслідком. Якщо ж застосування вищеназваних препаратів одночасно з еналаприлом є доцільним, лікування слід проводити з обережністю, часто контролюючи концентрацію калію в сироватці крові (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Рекомендований регулярний контроль рівня калію в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Літій. Комбінація літію та еналаприлу зазвичай не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Подвійна блокада РААС. Існують свідчення, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, БРА II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі поєднаного застосування інгібіторів АПФ, БРА II або аліскірену не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).

Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то її слід проводити тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, вмістом електролітів і АТ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та БРА II не показано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Індуктори CYP 3A4. Індуктори CYP 3A4, такі як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, можуть знижувати рівень лерканідипіну у сироватці крові, і тому ефективність дії лерканідипіну може виявитися нижче очікуваної (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Етнічні відмінності. Як і у разі застосування інших інгібіторів АПФ, у пацієнтів негроїдної раси антигіпертензивний ефект еналаприлу може бути менш виражений, ніж у пацієнтів інших рас, можливо, через вищу розповсюдженість низького рівня реніну в осіб даної раси.

Вагітність. Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у період вагітності.

Лактація. Леркамен АПФ не рекомендований до застосування під час лактації (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Діти. Безпека та ефективність даного комбінованого препарату для дітей під час контрольованих досліджень не доведені.

Алкоголь. Слід уникати вживання алкоголю через те, що він може призвести до посилення судинорозширювальної антигіпертензивної дії лікарських засобів.

Лактоза. Хворим зі спадковою непереносимістю галактози, із дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність

Еналаприл. Інгібітори АПФ (еналаприл) протипоказані вагітним і жінкам, які планують вагітність.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенної дії, пов’язаної із застосуванням інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не дають змоги зробити будь-яких певних висновків, однак незначне підвищення ризику не може бути виключене. Пацієнткам, які планують вагітність, слід замінити терапію інгібіторами АПФ на терапію альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності, крім випадків, коли терапія інгібіторами АПФ вважається необхідною. Коли діагностується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і у разі необхідності, розпочати терапію альтернативними засобами.

Застосування інгібіторів АПФ у ІІ і ІІІ триместрах вагітності призводить у людини до ефектів фетотоксичності (погіршення ниркової функції, олігогідрамніону, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. Доклінічні дані з безпеки). У матері можливий розвиток олігогідрамніону, імовірно, як прояв зниженої ниркової функції плода; що може призвести до контрактур кінцівок, краніоцефальних деформацій та гіпоплазії легень. У разі застосування інгібітора АПФ у ІІ і ІІІ триместри вагітності слід проводити ультразвукове дослідження пацієнток для перевірки функції нирок та стану кісток черепа. Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, необхідно спостерігати щодо артеріальної гіпотензії (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Лерканідипін. У дослідженнях лерканідипіну на тваринах тератогенних ефектів виявлено не було, однак ці ефекти проявлялися під впливом інших дигідропіридинових сполук.

Клінічні дані щодо застосування лерканідипіну у період вагітності відсутні, тому його прийом не рекомендований вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективну контрацепцію.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну. Відповідно до вищезазначеного, прийом препарату Леркамен АПФ протипоказаний вагітним і жінкам, які планують вагітність. Коли діагностується вагітність, лікування даним лікарським засобом слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати терапію альтернативними засобами. Даних щодо застосування еналаприлу малеату/лерканідипіну гідрохлориду у вагітних недостатньо або немає. Дослідження на тваринах є недостатніми для визначення репродуктивної токсичності (див. Доклінічні дані з безпеки).

Годування грудьми

Еналаприл. Деякі фармакокінетичні дані показують дуже низькі концентрації еналаприлу в грудному молоці (див. Фармакокінетика). Хоча незначні концентрації інгібіторів АПФ не мають клінічного значення, через гіпотетичний ризик виникнення побічних реакцій у немовлят (вплив на серцево-судинну систему та функцію нирок), а також у зв’язку з недостатністю досвіду клінічного застосування препарату Леркамен АПФ, проводити лікування еналаприлом пацієнток, які годують грудьми недоношених або дітей перших тижнів життя, не рекомендується. При грудному вигодовуванні немовляти в більш старшому віці прийом препарату Леркамен АПФ матір’ю допускається тільки у разі крайньої необхідності і за умови медичного спостереження за немовлям щодо виникнення побічних реакцій.

Лерканідипін. Дані про виділення лерканідипіну з грудним молоком відсутні.

Комбінація еналаприлу та лерканідипіну. Відповідно до вищесказаного, Леркамен АПФ не рекомендується до застосування під час годування грудьми.

Фертильність. Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозоїда, здатні негативно впливати на процес запліднення. При повторних невдалих спробах екстракорпорального запліднення, а також за відсутності інших пояснень слід допускати можливість того, що причиною цих невдач могло бути застосування блокаторів кальцієвих каналів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Леркамен АПФ має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Проте слід бути обережним, оскільки можуть виникати запаморочення, астенія, втомлюваність, а в рідкісних випадках — сонливість (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

антигіпертензивна дія препарату Леркамен АПФ може бути підсилена іншими лікарськими засобами, що знижують АТ, такими як діуретичні засоби, блокатори β-адренорецепторів, блокатори α-адренорецепторів та іншими речовинами.

Крім цього, спостерігаються нижченаведені взаємодії з кожною із діючих речовин цього лікарського засобу.

Еналаприлу малеат.

Подвійна блокада РААС. Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада РААС, що пов’язана з одночасним застосуванням інгібіторів АПФ та БРА II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), у порівнянні з використанням одного засобу, який діє на РААС (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакодинаміка).

Калійзберігаючі діуретичні засоби та добавки, що містять калій. Інгібітори АПФ знижують втрату калію, спричинену діуретичними засобами. Калійзберігаючі діуретичні засоби (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), добавки, що містять калій, або речовини, що містять солі калію, можуть призвести до значного підвищення концентрації калію в сироватці. Якщо такі препарати супутньо призначають при доведеній гіпокаліємії, то їх потрібно застосовувати з обережністю та під частим контролем вмісту калію в сироватці (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Діуретичні засоби (тіазидні та петльові діуретичні засоби). Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може спричинити зниження ОЦК та ризик артеріальної гіпотензії на початку застосування еналаприлу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшення вживання солі чи рідини або застосування низької початкової дози еналаприлу.

Інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус). У пацієнтів, які супутньо приймають інгібітори mTOR, можуть відмічати підвищений ризик виникнення ангіонабряку (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пацієнтів, які супутньо приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), можуть відмічати підвищений ризик виникнення гіперкаліємії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Інші антигіпертензивні засоби. Супутнє застосування з іншими антигіпертензивними засобами може призвести до посилення дії еналаприлу. Супутнє застосування нітрогліцерину та інших нітратів або судинорозширювальних засобів може призвести до додаткового зниження АТ.

Літій. Під час супутнього застосування літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та посилення його токсичних ефектів. Супутнє застосування діуретичних засобів групи тіазидів може підвищувати концентрацію літію і, відповідно, посилювати токсичні ефекти літію при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тому застосування еналаприлу з препаратами літію не рекомендується, але якщо їх одночасне застосування необхідне, то потрібний ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики/наркотичні засоби. При супутньому застосуванні деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотиків з інгібіторами АПФ можливе додаткове зниження АТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2. НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть знижувати ефективність діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивна дія БРА II або інгібіторів АПФ може бути знижена при одночасному застосуванні з НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Поєднане застосування НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) і БРА II або інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення концентрації калію в сироватці крові і може призводити до погіршення функції нирок. Як правило, дані ефекти є оборотними. У рідкісних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у хворих літнього віку або зневоднених пацієнтів, включаючи тих, хто отримує терапію діуретиками). Тому супутній прийом цих препаратів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Як після початку спільної терапії, так і згодом функцію нирок слід періодично контролювати.

Препарати золота. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначеними для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітритоподібних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як припливи до обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія.

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби. Проведені епідеміологічні дослідження дають змогу припустити, що застосування інгібіторів АПФ одночасно з антидіабетичними засобами (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може спричинити зниження рівня глюкози в крові з ризиком виникнення гіпоглікемії. Найбільш вірогідно даний феномен виникає в перші тижні сумісного лікування та у хворих із порушеннями функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ).

Алкоголь. Алкоголь посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики і блокатори β-адренорецепторів. Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками і блокаторами β-адренорецепторів небезпеки не становить.

Лерканідипін

Інгібітори CYP 3A4. Оскільки лерканідипін метаболізується ферментом CYP 3A4, супутнє застосування інгібіторів та індукторів CYP 3A4 може вплинути на метаболізм та екскрецію лерканідипіну.

Комбіноване застосування лерканідипіну і потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину) протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У рамках дослідження взаємодії з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP 3A4, було відзначено значне підвищення рівнів плазмових концентрацій лерканідипіну (15-кратне збільшення AUC і 8-кратне зростання Cmax еутомера S-лерканідипіну).

Циклоспорин. Циклоспорин і лерканідипін не можна застосовувати разом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Після поєднаного застосування спостерігалося підвищення концентрацій обох препаратів у плазмі крові. Дослідження за участю молодих добровольців показало, що при введенні циклоспорину через 3 год після прийому лерканідипіну рівень лерканідипіну в плазмі крові не змінюється, однак AUC циклоспорину збільшується на 27%. При одночасному застосуванні лерканідипіну та циклоспорину спостерігалося 3-кратне зростання рівня лерканідипіну у плазмі крові і збільшення AUC циклоспорину на 21%.

Сік грейпфрута. Лерканідипін не слід приймати разом з соком грейпфрута (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Як і в інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії.

Алкоголь. Слід утримуватися від вживання алкоголю у зв’язку з тим, що він здатний підсилювати вазодилатуючий ефект антигіпертензивних препаратів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Субстрати CYP 3A4. Потрібно бути обережним при одночасному призначенні лерканідипіну з іншими субстратами CYP 3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, хінідин).

Індуктори CYP 3A4. Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з індукторами CYP 3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, через те що антигіпертензивна дія лерканідипіну може бути знижена. Таким чином, необхідно частіше, ніж зазвичай контролювати рівень АТ.

Дигоксин. Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну у хворих, які постійно приймали β-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців одночасне застосування 20 мг лерканідипіну з дигоксином призводило до підвищення Cmax (середнього максимального значення) дигоксину на 33%, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC, ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи клінічних ознак інтоксикації дигоксином.

Мідазолам. У добровольців літнього віку супутнє пероральне застосування мідазоламу в дозі 20 мг посилювало всмоктування лерканідипіну (приблизно на 40%), але знижувало його швидкість всмоктування (tmax збільшився з 1,75 до 3 год). Концентрація мідазоламу не змінювалася.

Метопролол. Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (блокатор β-адренорецепторів, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50%. Цей ефект може бути наслідком зниження кровотоку у печінці, спричиненого блокаторами β-адренорецепторів, і, відповідно, це може відбуватися і з іншими препаратами цього класу. Однак лерканідипін можна безпечно застосовувати у той самий час, що і блокатори β-адренорецепторів.

Циметидин. Одночасне застосування циметидину в дозі 800 мг/добу не спричиняє суттєвих змін рівня лерканідипіну в плазмі крові, але потрібна обережність при застосуванні значно вищих доз циметидину, через те що біодоступність, а отже і гіпотензивна дія лерканідипіну можуть підвищуватися.

Флуоксетин. Дослідження взаємодії лерканідипіну з флуоксетином як інгібітором CYP 2D6 та CYP 3A4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65±7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.

Симвастатин. Коли лерканідипін у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, AUC лерканідипіну змінювалася незначно, тоді як AUC симвастатину підвищувалася до 56% і AUC його основного метаболіту, β-гідроксикислоти, — до 28%. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин — ввечері, як це показано для препаратів цієї групи.

Варфарин. Одночасне застосування лерканідипіну в дозі 20 мг натще здоровими добровольцями не змінювало фармакокінетики варфарину.

Діти. Дослідження взаємодій проводилися тільки за участю дорослих.

Передозування

у рамках післяреєстраційного досвіду повідомляли про декілька випадків навмисного передозування, які потребували госпіталізації, пов’язаних із прийомом еналаприлу/лерканідипіну у дозах від 100 до 1000 мг кожної речовини. Симптоми, про які повідомляли (зниження систолічного АТ, брадикардія, занепокоєння, сонливість і біль у боці), могли бути наслідком супутнього застосування інших лікарських препаратів у високих дозах (наприклад блокаторів β-адренорецепторів).

Симптоми передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо. Найбільш явні ознаки передозування еналаприлу, про які повідомлялося дотепер, — це значна артеріальна гіпотензія (яка починається приблизно через 6 год після прийому таблеток) та супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи і ступором. При передозуванні інгібіторами АПФ можуть розвиватися такі симптоми: гостра судинна недостатність, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність і кашель. Після прийому 300 мг і 440 мг еналаприлу рівень еналаприлату в сироватці крові був вищим відповідно в 100 і 200 разів у порівнянні з рівнем, який зазвичай спостерігається після прийому терапевтичних доз.

Як і щодо інших дигідропіридинів, передозування лерканідипіну може викликати виражену периферичну вазодилатацію зі значною гіпотензією і рефлекторною тахікардією.

Лікування у разі передозування еналаприлу та лерканідипіну окремо. При передозуванні еналаприлу рекомендується провести в/в інфузію фізіологічного р-ну. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести в горизонтальне положення. За можливості слід провести інфузію ангіотензину II та/або в/в введення катехоламінів. При наданні допомоги відразу після прийому таблеток слід вжити заходів з видалення еналаприлу малеату зі ШКТ (наприклад шляхом індукції блювання, промивання шлунка, введення абсорбентів або сульфату натрію). З циркуляторного русла еналаприлат можна вивести за допомогою гемодіалізу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). При стійкій брадикардії показана терапія з використанням кардіостимулятора. При цьому слід постійно контролювати життєво важливі показники, сироваткові рівні електролітів і креатиніну.

У разі розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії, брадикардії і втрати свідомості після прийому лерканідипіну слід вжити заходів з підтримки кровообігу з в/в введенням атропіну для купірування брадикардії. З огляду на тривалу фармакологічну дію лерканідипіну, за станом серцево-судинної системи пацієнта з передозуванням необхідно спостерігати протягом не менше 24 год. Дані стосовно ефективності застосування діалізу відсутні. У зв’язку з дуже високою ліпофільністю препарату його плазматичні рівні, найімовірніше, не будуть служити індикаторами тривалості періоду ризику. Діаліз може виявитися неефективним.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С. Для захисту від дії світла та вологи препарат зберігати в оригінальній упаковці.

Дата додавання: 12.06.2021 р.
© Компендіум 2020

Інструкція МОЗ

Діагнози, при яких застосовують ЛЕРКАМЕН АПФ

Вторинна гіпертензія неуточнена МКХ I15.9
Гіпертензивна [гіпертонічна] хвороба з переважним ураженням серця без (застійної) серцевої недостатності МКХ I11.9
Гіпертензія вторинна по відношенню до інших уражень нирок МКХ I15.1
Гіпертонічна хвороба (ГХ) з ураженням серця і нирок і серцевою недостатністю (СН) МКХ I13.0
Ювенільна артеріальна гіпертензія МКХ I10
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko