Фулведжект розчин для ін'єкцій 250 мг/5 мл шприц, у блістері 5 мл №2

діюча речовина: фулвестрант;

1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини: етанол 96%, спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, в’язкий, маслянистий розчин від безбарвного до жовтого кольору.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість із якими порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлині з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.

Клінічна безпека та ефективність застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія. Клінічне дослідження фази ІІІ CONFIRM було проведено з участю 736 жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання.

У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала або відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресувала або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту в дозі 500 мг (n = 362) із фулвестрантом у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності за даними дослідження CONFIRM узагальнено нижче у таблиці 1.

Таблиця 1

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ не є остаточними.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці даних.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами ЗВ при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при обробці 75% даних.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнти з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥ 24 тижнів

ВБП — виживаність без прогресування захворювання.

ЧОВ — частота об’єктивної відповіді.

ОВ — об’єктивна відповідь.

ЧКЕ — частота клінічної ефективності.

КЕ — клінічна ефективність.

ЗВ — загальна виживаність.

К-М-медіана -медіана за методом Каплана — Меєра.

ДІ — довірчий інтервал.

AI — інгібітор ароматази.

АЕ — антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження фази 3 із вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника відповідно до RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті ЗВ та ЧОВ.

Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням, 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток із попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n = 208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ = 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували фулвестрант 500 мг, ВР становило 0,993 (95% ДІ = 0,740–1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на графіку 1.

Таблиця 2

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

* 31% обробка — не фінальний аналіз ЗВ.

** Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1

Крива ВБП за методом Каплана — Меєра (оцінка дослідника, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON

Були проведені два клінічні дослідження фази 3 в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Сімдесят сім відсотків (77%) популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% при застосуванні анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця у пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця у пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг і анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом. Міжнародне рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження фази 3 в паралельних групах для вивчення застосування фулвестранту у дозі 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням фулвестранту у дозі 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок із HR-позитивним (гормон-рецептор-позитивним), HER2-негативним (негативний за рецептором епідермального фактора росту людини 2) місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту з плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре-/перименопаузи отримували агоніст лютеїнізувального гонадотропін-рилізингового гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним], легеневим лімфангітом і ураженням понад 50% печінки) не могли бути залучені в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в групах не дозволялася.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи фулвестрант + палбоцикліб та групу фулвестрант + плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були в періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62%) мали функціональний статус 0 за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Східна кооперативна онкологічна група), у 60% пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60% пацієнток отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла — Пето (α = 0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації фулвестрант + палбоцикліб та комбінації фулвестрант + плацебо становила 11,2 місяця та 4,6 місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 місяця у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом у порівнянні з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5% з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати щодо ефективності дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

ЧКЕ — частота клінічної ефективності.

ДІ — довірчий інтервал.

N — кількість пацієнтів.

ОВ — об’єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

* Статистично недостовірно.

† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування фулвестрант + палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації й початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28 — 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40 — 0,66]), а також у пацієнток з метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38 — 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33 — 0,71]). Користь також спостерігалася незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28 — 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ [час до першої відповіді пухлини]), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Таблиця 4

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

* Результати на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N — кількість пацієнтів.

ДІ — довірчий інтервал.

ОВ — об’єктивна відповідь.

ЧПВ — час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час 1-го візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю й першим виникненням збільшення ≥10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування з фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю в порівнянні з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49 — 0,85]; p < 0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування фулвестрантом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. Дотепер немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток із раком молочної залози. Немає доступних даних щодо морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.

Вплив на кістки

Дані щодо довгострокового впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Фулвестрант не показаний для лікування дітей. Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).

У відкритому дослідженні фази 2 вивчали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна (СОМ). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Стійкі мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у процесі проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після введення у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг,день/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення у діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція приблизно пропорційна до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Дослідження взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію численних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. Дані іn vitro свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення — з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.

Особливі групи пацієнтів

При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.

Порушення функції нирок. Ступінь впливу легкого або помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препарату, проведеному з участю жінок із легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас A та B за Чайлдом — П’ю). Протягом нетривалого часу застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здоровими добровольцями у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення AUC до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Жінки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом — П’ю) не оцінювалися.

Педіатрична популяція. Фулвестрант не показаний для лікування дітей.

Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному з участю 30 дівчаток із наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна (див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти віком від 1 до 8 років отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Середнє геометричне (стандартне відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C_min, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Фулвестрант має низьку гостру токсичність.

У дослідженнях тварини добре переносили багаторазові дози фулвестранту. Місцеві реакції, зокрема міозит і гранульоми в місці ін’єкції, були пов’язані скоріше з засобом для введення або допоміжними речовинами препарату, але при цьому тяжкість міозиту у кроликів збільшувалася при введенні фулвестранту порівняно з введенням фізіологічного розчину у контрольній групі. У дослідженнях токсичності при багаторазовому внутрішньом’язовому введенні доз фулвестранту у щурів і собак антиестрогенна активність фулвестранту спричиняла більшість ефектів, що спостерігалися, особливо в репродуктивній системі самок, а також в інших органах, чутливих до гормонів, у обох статей. У деяких собак після тривалого (12 місяців) застосування препарату спостерігався артеріїт із ураженням різних тканин.

У дослідженнях на собаках після перорального та внутрішньовенного введення спостерігався вплив на серцево-судинну систему (незначне підвищення сегмента S — T на ЕКГ після перорального застосування та зупинка синусового вузла в однієї собаки після внутрішньовенного введення). Ці явища виникали при концентраціях, що перевищували такі у пацієнтів (C_max >15 разів), отже ці дані, ймовірно, будуть мати обмежене значення для безпеки людини при застосуванні у клінічних дозах.

Фулвестрант не продемонстрував генотоксичного потенціалу.

Вплив фулвестранту на репродуктиву функцію та розвиток ембріонів/плодів відповідав його антиестрогенній активності при застосуванні в дозах, подібних до клінічних доз. У щурів спостерігалося оборотне зниження фертильності у самок та ембріонального виживання, дистоція та підвищена частота аномалій розвитку плода, зокрема згинання кісток предплюсни. Самкам кролів, яким вводили фулвестрант, не вдалося зберегти вагітність. Спостерігалося збільшення ваги плаценти та післяімплантаційна втрата плода. Підвищувалася частота варіацій плода у кроликів (заднє зміщення тазового поясу та 27-го пресакрального хребця назад).

Дворічне дослідження онкогенності на щурах (при внутрішньом’язовому введенні фулвестранту) показало підвищення частоти розвитку доброякісних гранульозоклітинних пухлин яєчників у самок щурів при застосуванні у високій дозі 10 мг/щур/15 днів і підвищення частоти розвитку пухлин яєчок з клітин Лейдига у самців. У дворічному дослідженні онкогенності на мишах (при щоденному пероральному введенні) спостерігалося підвищення частоти статевої канатик-стромальної пухлини яєчника (як доброякісної, так і злоякісної) у дозах 150 і 500 мг/кг/добу. На рівні відсутності ефекту системна експозиція (AUC) у щурів перевищувала очікуваний рівень впливу на людину приблизно в 1,5 раза у самок і в 0,8 раза у самців, а в мишей цей показник був приблизно в 0,8 раза більший як у самців, так і у самок.

Виникнення таких пухлин пов’язане з фармакологічними змінами в ендокринній системі, зокрема з рівнями гонадотропіну, спричиненими антиестрогенами у піддослідних тварин.

Отже, ці висновки не можуть вважатися релевантними щодо застосування фулвестранту для жінок у постменопаузі з прогресуючим раком молочної залози.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що фулвестрант може негативно впливати на водне середовище

Лікарський засіб Фулведжект показаний:

• як монотерапія для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами в жінок у постменопаузі:

             - які раніше не отримували ендокринну терапію;

             - у разі рецидиву хвороби під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування хвороби під час антиестрогенної терапії;

• у комбінації з палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози в жінок, які отримували попередню ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування з палбоциклібом слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»).

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не показали клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином, для пацієнтів, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP3А4, корекція дози не потрібна.

Фулвестрант слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого і помірного ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).

Фулвестрант слід з обережністю застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, фулвестрант слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнтів, хворих на геморагічний діатез, тромбоцитопенію або тих, які приймають антикоагулянти.

Тромбоемболічні реакції зазвичай спостерігаються у жінок із поширеним раком молочної залози і були зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестранту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні фулвестранту пацієнткам, які входять до групи ризику.

При введенні лікарського засобу Фулведжект повідомляли про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Не існує даних довгострокових досліджень щодо впливу фулвестранту на кістки. Через механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

Безпека й ефективність застосування лікарського засобу Фулведжект (як монотерапії або в комбінації з палбоциклібом) пацієнтам із тяжкими захворюванням внутрішніх органів не досліджувалися.

Лікарський засіб містить олію рицинову, яка може спричинити тяжкі алергічні реакції.

У разі застосування фулвестранту у комбінації з палбоциклібом також див. інструкцію для медичного застосування палбоциклібу.

Вплив на дослідження естрадіолу за допомогою антитіл

Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може впливати на результати досліджень рівня естрадіолу, що проводяться на основі реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищених рівнів естрадіолу.

Етанол

Фулведжект містить 12,4% мас./об. етанолу (спирту) як допоміжної речовини, тобто до 1000 мг на дозу, що еквівалентно 25 мл пива чи 10 мл вина. Це може нашкодити тим, хто страждає від алкоголізму. Також вміст етанолу потрібно враховувати у разі призначення лікарського засобу пацієнтам із груп високого ризику, зокрема пацієнтам з ураженням печінки та епілепсією.

Бензиловий спирт

Фулведжект містить бензиловий спирт як допоміжну речовину, що може спричиняти алергічні реакції.

Педіатрична популяція

Фулвестрант не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскільки його безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінки репродуктивного віку

Пацієнткам репродуктивного віку потрібно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування фулвестрантом та протягом 2 років після застосування останньої дози.

Вагітність

Фулвестрант протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Було показано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення препарату у щурів і кролів. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій і смерті плода. Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування фулвестрантом, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Годування груддю

Під час лікування фулвестрантом грудне вигодовування слід припинити. Фулвестрант екскретується в молоко у лактуючих щурів. Дотепер невідомо, чи виділяється фулвестрант у грудне молоко людини. Враховуючи можливість виникнення у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, серйозних небажаних реакцій, спричинених фулвестрантом, годування груддю протипоказане у період застосування цього лікарського засобу (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Вплив фулвестранту на фертильність у людини не досліджений.

Фулвестрант не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки при лікуванні фулвестрантом повідомляли про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами розвинулася ця побічна реакція, слід дотримуватися обережності.

Дозування

Дорослі жінки (включаючи осіб літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом один місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

У разі застосування фулвестранту у комбінації з палбоциклібом також див. інструкцію для медичного застосування палбоциклібу.

Жінкам у пре-/перименопаузальний період перед початком та під час комбінованої терапії фулвестрантом і палбоциклібом слід застосовувати агоністи ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону) відповідно до локальних стандартів клінічної практики..

Окремі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок

Для пацієнток із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригування дози не потрібно. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнток із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Для пацієнток із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнткам фулвестрант слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання AUC фулвестранту. Дані щодо пацієнток із тяжкими порушеннями функції печінки відсутні (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Фулведжект слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку).

Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.

Інструкція для введення

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.

ПРИМІТКА. Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулведжект у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку перед використанням.

Упродовж усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися позаду голки.

Для кожного із двох шприців:

Утилізація

Попередньо заповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища.

Будь-які невикористані вироби медичного призначення або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Безпека та ефективність застосування фулвестранту для дітей (від народження до 18 років) не встановлені. Доступна на цей час інформація наведена в розділах «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Є окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування. У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не виявляли інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією.

Резюме профілю безпеки

Монотерапія

У цьому розділі наведено інформацію щодо всіх побічних реакцій, повідомлення про які отримано з клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень або спонтанних повідомлень.

Побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, є реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів [АЛТ (аланінамінотрансфераза), АСТ (аспартатамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфатаза)].

Наведені далі категорії частоти побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювалися фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 мг [CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)], або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), у якому порівнювалися фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у FALCON відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота у таблиці 5 була визначена на підставі даних щодо усіх зафіксованих побічних реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг в об’єднаній вибірці даних (зокрема в наведених вище дослідженнях та дослідженні FALCON) становила 6,5 місяця.

Перелік побічних реакцій

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). У межах групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 5

Побічні реакції про які повідомлялося у пацієнтів під час монотерапії фулвестрантом.

^a Включено побічні реакції на препарат, зв’язок яких із фулвестрантом не може бути встановлений через основне захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Реакція не спостерігалася у великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота була розрахована із використанням верхньої межі 95% ДІ для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 — це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто».

^d Включає артралгію та рідше — м’язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^e Існують деякі відмінності між частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо органів та систем органів у дослідженні з безпеки і дослідженні FALCON.

^f Небажані реакції не спостерігали у дослідженні FALCON.

Опис окремих побічних реакцій

Наведений опис базується на аналізі безпеки групи із 228 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестранту, та групи із 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу в дослідженні фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль. За даними дослідження FALCON, кількість пацієнток, які повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40% (26/65) пацієнток відмічали суглобовий та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66% (43/65) пацієнток — впродовж перших 3 місяців лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за CTCAE (Загальні критерії термінології для побічних явищ) або про випадки, що потребували зниження дози препарату, тимчасового припинення прийому або відміни лікування препаратом у зв’язку з цими побічними реакціями.

Комбінована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні в комбінації з палбоциклібом ґрунтується на даних 517 пацієнток із HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози в рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш поширеними (≥ 20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося в пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія і блювання. Найбільш поширеними (≥ 2%) побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома.

У таблиці 6 наведено дані про побічні реакції, що відзначалися в дослідженні PALOMA3.

Медіана лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу та 4,8 місяця у групі застосування фулвестранту + плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу становила 10,8 місяця.

Таблиця 6

Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N = 517)

АЛТ — аланінамінотрансфераза.

АСТ — аспартатамінотрансфераза.

N/n — кількість пацієнтів.

a Зазначено переважні терміни (ПТ) для реакцій згідно з MedDRA 17.1 (Медичний словник для регуляторної діяльності).

b Усі ПТ, що належать до класу «Інфекційні та паразитарні захворювання».

c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.

d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, знижена кількість тромбоцитів.

g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки в ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

h Висип включає такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугроподібний дерматит, токсичні шкірні висипи.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія. У дослідженні PALOMA3, у якому застосовували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом, повідомлялося про нейтропенію будь-якого ступеня у 290 (84,1%) пацієнтів, про нейтропенію 3 ступеня — у 200 (58,0%) пацієнтів, а про нейтропенію 4 ступеня — у 40 (11,6%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n = 172) повідомлялося про нейтропенію будь-якого ступеня в 6 (3,5%) пацієнтів. Про випадки нейтропенії 3 і 4 ступеня в групі застосування фулвестранту + плацебо не повідомлялося.

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів (діапазон: 13 — 512 днів), а медіана тривалості нейтропенії ступеня ≥ 3 становила 16 днів. У 3 (0,9%) пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

4 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 5 мл у попередньо наповненому шприці та блістері, по 2 блістери зі шприцом та 2 голки у картонній пачці.

За рецептом.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л. / S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія — будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.