Незолід (Nezolid)

діюча речовина: лінезолід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лінезоліду 600 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, очищений тальк, Opadry white.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, капсуловидної форми, з розподільчою рискою з одного боку та гладкі з іншого боку.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X Х08.

Фармакодинаміка

Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, що належить до нового класу протимікробних препаратів — оксазолідинонів.

Він проявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів.

Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціювального комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

In vitro постантибіотичний ефект (ПAЕ) лінезоліду щодо Staphylococcus aureus становив приблизно 2 години. Під час досліджень in vivo на моделях тварин ПAE становив 3,6 і 3,9 години для Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniae відповідно. У дослідженнях на тваринах ключовим фармакодинамічним параметром ефективності був час, протягом якого рівень лінезоліду у плазмі крові перевищував мінімальну інгібувальну концентрацію для інфікованого організму.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися географічно та з часом, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні стосовно до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клінічна ефективність була продемонстрована стосовно чутливих штамів за затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності у цих випадках.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінорезистентних стафілококів, ванкоміцинорезистентних ентерококів, а також пеніциліно- та еритроміцинорезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних препаратів.

Резистентність до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Зниження чутливості до лінезоліду спостерігається при застосуванні пацієнтам з інфекціями, що важко піддаються лікуванню, та/або при застосуванні протягом тривалого часу. Повідомляли про резистентність до лінезоліду ентерококів, золотистого стафілокока і коагулазонегативних стафілококів. Як правило, це було пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або недренованих абсцесів. При виявленні в лікарні мікроорганізмів, резистентних до антибіотиків, важливо підкреслити необхідність дотримання правил інфекційного контролю.

Фармакокінетика

Лікарський засіб НЕЗОЛІД містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід швидко абсорбується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100%. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, а C_max знижується приблизно на 17% при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0–∞, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Ступінь зв’язування з білками плазми крові — приблизно 31% і не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в обмеженої кількості учасників-добровольців у різних рідинах після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду у слині та поті до концентрації у плазмі крові становить 1,2:1 та 0,55:1 відповідно.

Meтаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (А) та метаболіту гідроксиетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30% дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40% — у вигляді метаболіту В і 10% — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6% дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3% — у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. Після одноразового прийому дози 600 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) спостерігалося 7–8-кратне збільшення експозиції двох основних метаболітів лінезоліду у плазмі крові. Однак збільшення AUC початкової речовини не відзначалося. Незважаючи на те, що відбувається деяке виведення основних метаболітів лінезоліду за допомогою гемодіалізу, рівні метаболітів у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг після діалізу все ще були значно вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок або з легкою чи помірною нирковою недостатністю.

У 24 пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, 21 з яких перебували на регулярному гемодіалізі, пікові концентрації двох основних метаболітів у плазмі крові після кількох днів прийому препарату були приблизно в 10 разів вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Пікові рівні лінезоліду у плазмі крові не змінювалися.

Клінічне значення цих спостережень не встановлено, оскільки на даний момент доступні обмежені дані щодо безпеки (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю (клас A чи B за шкалою Чайлда–П’ю). Фармакокінетика у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не оцінювалася. Однак, оскільки лінезолід метаболізується неферментативним шляхом, порушення функції печінки, ймовірно, не призведе до значних змін його метаболізму (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Немає достатніх даних щодо безпеки та ефективності лінезоліду у дітей віком до 18 років, тому застосування лінезоліду цій віковій групі не рекомендується. Необхідні подальші дослідження для встановлення безпечних та ефективних рекомендацій щодо дозування.

У дітей віком від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують лінезолід у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі препарату в тій самій дозі.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика лінезоліду в осіб віком від 65 років суттєво не змінюється.

Жінки. Для жінок характерний більш низький об’єм розподілу лінезоліду, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20%. Концентрація лінезоліду у плазмі крові вища у жінок, що частково може пояснюватися різницею у масі тіла. Проте, оскільки середнє значення періоду напіввиведення у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрація у плазмі крові жінок суттєво перевищуватиме ту, що добре переноситься, отже, корекцію дози лінезоліду проводити не потрібно.

Безпека та ефективність застосування лінезоліду у дітей віком до 18 років не встановлені. Наявні на даний час клінічні дані наведені в розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції», проте рекомендації щодо режиму дозування відсутні.

Нозокоміальна пневмонія.

Негоспітальна пневмонія.

Лінезолід показаний дорослим пацієнтам для лікування негоспітальної та нозокоміальної пневмонії, коли відомо або обґрунтовано підозрюється, що захворювання спричинене чутливими до лінезоліду грампозитивними мікроорганізмами.

При визначенні того, чи є лінезолід відповідним засобом лікування, слід враховувати результати мікробіологічних досліджень та/або наявну інформацію щодо поширеності резистентності до антибактеріальних засобів серед грампозитивних бактерій (див. розділ «Фармакодинаміка» щодо відповідних мікроорганізмів).

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підтвердження або підозри на наявність грамнегативного збудника необхідно одночасно розпочати відповідну специфічну терапію, спрямовану проти грамнегативних мікроорганізмів.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лінезолід показаний дорослим пацієнтам для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин лише у випадках, коли за результатами мікробіологічних досліджень встановлено або підтверджено, що інфекція спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. Лінезолід слід застосовувати пацієнтам з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із відомою або можливою супутньою грамнегативною інфекцією лише за відсутності альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). У таких випадках лікування проти грамнегативних збудників має бути розпочате одночасно.

Лінезолід слід призначати винятково в умовах стаціонару та після консультації з відповідним фахівцем, таким як мікробіолог або лікар-інфекціоніст.

Слід також враховувати чинні офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних лікарських засобів.

Гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Застосування одночасно з медичними препаратами, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), а також застосування протягом 2 тижнів після прийому таких препаратів.

Крім випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, препарат не слід призначати пацієнтам з нижчепереліченими супутніми клінічними станами або під час прийому нижченаведених препаратів:

• неконтрольована артеріальна гіпертензія, тиреотоксикоз, феохромоцитома, карциноїд, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁- рецепторів серотоніну (триптани), симпатоміметики прямої та непрямої дії (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

У період застосування лікарського засобу слід припинити годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутні препарати, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду і псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів із гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які мають вазопресорний вплив, включно з дофамінергічними препаратами, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом і декстрометорфаном вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід і декстрометорфан; ці прояви зникли після припинення застосування обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включно з антидепресантами (такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]) та опіоїдами, були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких застосування як лінезоліду, так і серотонінергічних препаратів має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід і тирамін у кількості менш ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв із великим вмістом тираміну (а саме зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Так само лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами.

Рифампіцин

Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 доби), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу протягом 8 днів) та без рифампіцину. Рифампіцин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21% (90% ДІ [довірчий інтервал] 15, 27) та 32% (90% ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин

При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали зниження максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) на 10%, при цьому середнє значення МНВ знижувалося на 5%. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин і лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення.

Антибіотики

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду і азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду і гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферентність між дією лінезоліду і ванкоміцину, гентаміцину, рифампіцину, іміпенему/циластатину, азтреонаму, ампіциліну, стрептоміцину.

Антиоксиданти

При одночасному застосуванні разом з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Мієлосупресія

Повідомляли про виникнення мієлосупресії (включно з анемією, лейкопенією, панцитопенією та тромбоцитопенією) у пацієнтів, які приймають лінезолід. У випадках з відомим наслідком після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники поверталися до рівня, що спостерігався перед початком лікування. Імовірно, ризик розвитку цих ефектів пов’язаний із тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з таким у молодших пацієнтів. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) та пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, потрібно проводити ретельний моніторинг формули крові у таких пацієнтів: пацієнти з уже наявною анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності або із середньою чи тяжкою формою печінкової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, якщо можливо, кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування слід припинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях потрібно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включно з визначенням рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою в групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстраційний період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. Серед випадків, у яких був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників летальності в клінічних дослідженнях у пацієнтів із грампозитивними інфекціями кровотоку, пов’язаними з використанням катетера

У ході відкритого дослідження з участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном [78 з 363 (21,5%) проти 58 з 363 (16,0%)]. Основним фактором впливу на показник летальності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Показники летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, були схожі (ВР [відносний ризик] 0,96; 95% ДІ: 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p = 0,0162) у пацієнтів із будь-яким додатковим збудником або без збудників на початковому рівні (ВР 2,48; 95% ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів із моменту припинення застосування досліджуваного препарату. У більшості пацієнтів у групі лікування лінезолідом протягом дослідження виявили грамнегативні інфекції — ці пацієнти померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже всіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт та діарею, спричинену Clostridium difficile (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком.

Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. Якщо є підозра на діарею чи коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків, або при підтвердженні цього діагнозу, необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включно з лінезолідом) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, зокрема рецидивна нудота або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляція, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку лактоацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включно з антидепресантами (такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]) та опіоїдами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому застосування лінезоліду із серотонінергічними препаратами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли таке одночасне застосування має вирішальне значення. У цьому разі пацієнт повинен перебувати під пильним спостереженням для своєчасного виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. Якщо виникають вказані симптоми, лікар повинен розглянути можливість відміни одного або обох препаратів. Після припинення застосування серотонінергічного препарату можливе виникнення симптомів відміни.

Рабдоміоліз

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу при застосуванні лінезоліду. Лінезолід слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, лінезолід слід відмінити та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНCАДГ)

Гіпонатріємія та/або СНСАДГ спостерігалися у деяких пацієнтів, які приймали лінезолід. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у пацієнтів із ризиком гіпонатріємії, наприклад, людям літнього віку або іншим пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть знизити рівень натрію в крові (наприклад, тіазидні діуретики такі як гідрохлоротіазид).

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії та невриту зорового нерва, що іноді призводило до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, лікування яких тривало більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам треба повідомляти лікаря про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд із направленням до офтальмолога, у разі необхідності. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більше рекомендованих 28 днів, потрібно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Ризик розвитку нейропатій може зростати при застосуванні лінезоліду пацієнтам, які проходять або нещодавно проходили лікування антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми

Повідомлялося про випадки виникнення судом у пацієнтів, які приймали лінезолід. У більшості випадків у цих пацієнтів були наявні в анамнезі судомні напади або фактори ризику виникнення судом. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та досліджень безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам з основними захворюваннями та/або у разі супутнього лікування препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельний нагляд та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали під час клінічних випробувань. Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3% пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекції під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю, і лише коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Стать

Немає потреби в корекції дози лікарського засобу залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильності

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність застосування лінезоліду протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти з діабетичними ураженнями стоп, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Таким чином, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Вагітність

Дані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. НЕЗОЛІД не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Годування груддю

Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко. Отже, жінці слід припинити годування груддю на час лікування препаратом.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем і не працювати з механізмами у разі виникнення названих симптомів.

Дозування

Лінезолід у формі розчину для інфузій, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або гранул для приготування суспензії для перорального застосування може застосовуватися як початкова терапія.

Пацієнти, лікування яких було розпочато із застосування лінезоліду для внутрішньовенного введення, можуть бути переведені на пероральні лікарські форми при наявності клінічних показань. У такому разі корекція дози не потрібна, оскільки пероральна біодоступність лінезоліду становить приблизно 100%.

Рекомендоване дозування та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від виду збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічної відповіді пацієнта на терапію.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено нижче, ґрунтуються на результатах клінічних досліджень. Для деяких типів інфекцій може бути доцільною коротша тривалість терапії, однак такі режими не були оцінені у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування становить 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезоліду протягом періодів, що перевищують 28 днів, не встановлені (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі лікування інфекцій, які супроводжуються бактеріємією, підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування не потрібно.

Рекомендації щодо дозування для розчину для інфузій, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та гранул для приготування суспензії для перорального застосування є ідентичними та наведені в таблиці нижче відповідно до показань.

Таблиця 1

Пацієнти літнього віку: немає потреби у корекції дози.

Пацієнти із нирковою недостатністю: немає потреби у корекції дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю (зокрема при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв):

корекція дози не потрібна. Через невідоме клінічне значення підвищених концентрацій (до

10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Оскільки приблизно 30% дози лінезоліду видаляється протягом тригодинного сеансу гемодіалізу, пацієнтам, які отримують таке лікування, лінезолід слід призначати після проведення гемодіалізу. Основні метаболіти лінезоліду частково видаляються за допомогою гемодіалізу, однак їх концентрації після діалізу залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок або з легкою чи помірною нирковою недостатністю.

Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі, і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

На даний час відсутній досвід застосування лінезоліду у пацієнтів, які проходять постійний амбулаторний перитонеальний діаліз (ПАПД) або отримують альтернативні методи лікування ниркової недостатності (крім гемодіалізу).

Пацієнти із печінковою недостатністю: корекція дози не потрібна. Однак клінічні дані обмежені, тому рекомендується застосовувати лінезолід лише у випадках, коли очікувана користь від лікування переважає потенційний ризик (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Рекомендовану дозу лінезоліду слід приймати перорально 2 рази на добу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі.

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів для підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30% прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин шляхом гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду за допомогою перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також певною мірою виводяться шляхом гемодіалізу.

Ознаками токсичності у щурів, які отримували лінезолід у дозі 3000 мг/кг/добу, були зниження активності та атаксія, тоді як у собак, які отримували дозу 2000 мг/кг/добу, спостерігалися блювання та тремор.

Нижченаведені дані про побічні реакції отримано із клінічних досліджень, у яких більше ніж 6 000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомляли про діарею (8,9%), головний біль (4,2%), нудоту (6,9%) та блювання (4,3%).

Найчастішими побічними реакціями, які призводили до скасування препарату, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3% пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених препаратом побічних реакцій.

Додатково до переліку включено побічні реакції, про які повідомляли після виходу препарату на ринок.

Нижче наведені побічні реакції, про які повідомлялося під час лікування лінезолідом. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна встановити за наявними даними.

Інфекції та інвазії: часто — кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто — антибіотикоасоційовані коліти, зокрема псевдомембранозний коліт*, вагініт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — тромбоцитопенія*, анемія*†; нечасто — панцитопенія*, еозинофілія, лейкопенія*, нейтропенія; рідко — сидеробластна анемія*; частота невідома — мієлосупресія*.

З боку імунної системи: рідко — анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто — гіпонатріємія, гіпоглікемія; рідко — лактоацидоз*.

Психічні розлади: часто — безсоння.

Неврологічні розлади: часто — головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запаморочення; нечасто — гіпестезія, парестезія, судоми*, периферична нейропатія*; частота невідома — серотоніновий синдром**.

З боку органів зору: нечасто — затуманення зору*, зорова нейропатія*; рідко — дефект поля зору*; частота невідома — неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та лабіринту: нечасто — дзвін у вухах.

З боку серця: нечасто — аритмія (тахікардія).

З боку судин: часто — артеріальна гіпертензія; нечасто — флебіт, тромбофлебіт, транзиторна ішемічна атака.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто — сухість у роті, гастрит, здуття живота, глосит, часті рідкі випорожнення, панкреатит, стоматит, патології або зміна кольору язика; рідко — знебарвлення поверхні зубів, чорний волохатий язик.

З боку гепатобіліарної системи: часто — відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівнів аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ], лужної фосфатази; нечасто — підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — свербіж, висипання; нечасто — ангіоедема, дерматит, надмірне потовиділення, кропив’янка, бульозний дерматит; рідко — токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса — Джонсона^#, алергічний васкуліт; частота невідома — алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко — рабдоміоліз*.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — підвищення азоту сечовини крові; нечасто — поліурія, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення: часто — гарячка, локалізований біль; нечасто — озноб, втома, підвищене відчуття спраги.

Дослідження. Біохімія: часто — підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження рівня загального білка, альбуміну, натрію або кальцію, підвищення або зниження рівня калію або бікарбонату; нечасто — підвищення загального рівня натрію або кальцію, зниження рівня глюкози без голодування, підвищення або зниження рівня хлоридів.

Гематологія: часто — підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто — підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

# Частота побічних реакцій оцінюється з використанням «The Rule of 3»

† Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0% пацієнтів відзначалася анемія. Під час застосування незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою серед пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5% (33 з 1326) порівняно з 12,3% (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Частка зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванням лікарського засобу, коли було потрібне переливання крові, становила 9% (3 з 33) у пацієнтів, що лікувалися протягом ≤ 28 днів, і 15% (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

Наступні побічні реакції на лінезолід вважалися серйозними в рідкісних випадках: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

Педіатрична популяція

Дані з безпеки, отримані в ході клінічних досліджень з участю понад 500 пацієнтів дитячого віку (від народження до 17 років), не вказують на те, що профіль безпеки лінезоліду для пацієнтів дитячого віку відрізняється від профілю безпеки для дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 4 або 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній пачці.

За рецептом.

Зім Лабораторіз Лімітед /Zim Laboratories Limited

Б-21/22, МІДС Еріа, Калмешвар, Нагпур, Штат Махараштра, 441501, Індія /B-21/22, MIDC Area, Kalmeshwar, Nagpur, Maharashtra State, 441501, India.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС /AAR PHARMA FZ-LLC.

Приміщення 702, 7 поверх, будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с — 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати /Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box — 478837, Dubai, United Arab Emirates.