Симвастатин-Тева (Simvastatin-Teva) (352770) - інструкція із застосування ATC-класифікація

фармакодинаміка. До складу препарату Симвастатин-Тева входить ліпідознижувальна діюча речовина — симвастатин, яку одержують синтетичним шляхом з продукту ферментації Aspergillus terreus. Після перорального прийому симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується з утворенням відповідної β-гідроксикислотної форми. Вона є головним метаболітом та інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). Цей фермент каталізує початкову стадію біосинтезу ХС (перетворення ГМГ-КоА у мевалонат). Результати клінічних досліджень засвідчили, що при пероральному прийомі симвастатину в усіх перевірених дозах концентрація загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та ХС ЛПДНЩ в плазмі крові знижується, а рівень ХС ЛПВЩ помітно підвищується при гетерозиготних формах як сімейної, так і несімейної гіперхолестеринемії. Те саме стосується й змішаних форм гіперліпідемії, при яких на першому плані були підвищені показники ХС та недостатня ефективність лише дієти. Через 2 тиж відмічалася значна дія; максимальна дія досягалася через 4–6 тиж. Дія зберігалася під час подальшого лікування. У разі припинення лікування препаратом Симвастатин-Тева показники ХС та ліпідів повертаються до значень, що були до початку лікування.
Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази. Він пригнічує фермент, який каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонат. Оскільки цей процес перетворення відбувається на ранньому етапі біосинтезу ХС, лікування препаратом Симвастати-Тева не супроводжується накопиченням в організмі потенційно шкідливих стероїдів. Крім того, ГМГ-КоА досить швидко перетворюється в ацетил-КоА — речовину, яка активно бере участь у багатьох процесах біологічного синтезу організму.
Симвастатин не спричиняє підвищення літогенності жовчі, тому не слід очікувати підвищеної частоти виникнення жовчних каменів.
Результати досліджень на тваринах, під час яких відбувався пероральний прийом симвастатину, свідчать про високу селективність речовини щодо печінки, де виявлялися значно вищі концентрації, ніж в інших органах. Симвастатин метаболізується, головним чином в печінці, має ефект першого проходження та виводиться з жовчю. Було встановлено, що системно ефективна кількість активної форми симвастатину становить <5% пероральної дози. З них 95% зв’язується з білками плазми крові.
Клінічна ефективність. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (Скандинавське дослідження впливу симвастатину на виживання (4S)) брали участь 4444 пацієнти (82% чоловіків) з попереднім інфарктом міокарда (79%) або стенокардією та гіперхолестеринемією (5,5–8,0 ммоль/л), які отримували лікування в середньому протягом 5,4 року із дотриманням дієти та застосуванням симвастатину 20–40 мг/добу (n=2221) або плацебо (n=2223). Під час дослідження лікування симвастатином призвело до середнього зниження рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ та ТГ на 25; 35 та 10% відповідно, а також до середнього підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 8%. Симвастатин знизив ризик виникнення летальних випадків з 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Ризик виникнення летальних випадків через ІХС знизився з 8,5% (плацебо) до 5% (р=0,00001). Симвастатин знизив також ризик виникнення складних коронарних подій (летальні випадки через ІХС та підтверджений в клініці безсимптомний нелетальний інфаркт міокарда) з 28% (плацебо) до 19% (р<0,00001). Крім того, симвастатин знизив ризик втручань щодо коронарної реваскуляризації (операція коронарного шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) з 17,2% (плацебо) до 11,3% (р<0,00001).
Крім того, симвастатин значно знизив ризик виникнення летальних та нелетальних цереброваскулярних подій (інсульт, транзиторна ішемічна атака) на 28% (р=0,033; 75 пацієнтів в групі лікування симвастатином, 102 пацієнти в групі плацебо).
Щодо некардіоваскулярної летальності статистично значущих відмінностей між групами лікування не виявлено. Симвастатин знижував ризик виникнення тяжких коронарних подій аналогічною мірою стосовно усього діапазону вихідних значень загального ХС та ХС ЛПНЩ. Ризик смертності у пацієнтів віком старше 60 років знизився на 27%, у пацієнтів віком до 60 років — на 37% (р<0,01 в обох вікових групах). Оскільки серед померлих виявилося лише 53 жінки, не можна достатньою мірою оцінити дію симвастатину на смертність серед жінок. Проте симвастатин знижував ризик виникнення тяжких коронарних подій на 34% (р=0,012, 60 жінок порівняно з 91 жінкою за наявності однієї або декількох подій). У пацієнтів із цукровим діабетом ризик виникнення тяжких коронарних подій знизився на 55% (р=0,002).
У «Дослідженні захисту серця (HPS)» оцінювалася ефективність лікування симвастатином у 20 536 пацієнтів з або без гіперліпідемії, які мали високий ризик розвитку ІХС через цукровий діабет, інсульт або іншу хворобу судин головного мозку в анамнезі, захворювання периферичних судин або існуючу ІХС. У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 10 269 пацієнтів отримували симвастатин 40 мг/добу та 10 267 пацієнтів — плацебо, середня тривалість дослідження становила 5 років.
У 6793 пацієнтів (33%) вихідні значення ХС ЛПНЩ становили <116 мг/дл, у 5063 пацієнтів (25%) вихідні значення становили 116–135 мг/дл, у 8680 пацієнтів (42%) — >135 мг/дл.
Лікування симвастатином в дозі 40 мг/добу порівняно з плацебо знизило загальну смертність на 13% (р=0,0003), 18% — зниження смертності через ІХС (р=0,0005); зниження смертності, зумовленої некоронарними подіями, не було статистично значущим. Симвастатин знижував також ризик виникнення основних коронарних подій (узагальнений кінцевий пункт, що складається з нелетального інфаркту міокарда або смерті внаслідок ІХС) на 27% (р<0,0001). Симвастатин знижував потребу в коронарній реваскуляризації (включаючи операцію коронарного шунтування або черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику) на 30% (р<0,0001). Симвастатин знижував ризик виникнення ішемічного інсульту на 30% (р<0,0001). Крім того, симвастатин знижував ризик госпіталізації через стенокардію на 17% (р<0,00001). У пацієнтів з/без ІХС, цукрового діабету, захворювань периферичних судин ризик серцево-судинних ускладнень (з боку коронарних судин, інсульти або процедури реваскуляризації) знизився на 25%.
Крім того, симвастатин у пацієнтів з цукровим діабетом знижував ризик артеріальних втручань, зумовлених некоронарними подіями. Зниження ризику, досягнуте симвастатином, щодо першої васкулярної події не корелювало з такими змінними дослідження: вік та стать пацієнта, вихідні значення ЛПНЩ, ЛПВЩ, ТГ, аполіпопротеїнів А-І або В, АГ, значення креатиніну, основна терапія із застосуванням медикаментів для серцево-судинної системи (наприклад ацетилсаліцилова кислота, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ або антагоністи кальцію), паління, вживання спиртного або ожиріння. 32% пацієнтів в групі плацебо приймали статин (поза протоколом) протягом 5 років, тому зниження ризиків, що виявлені, недооцінює фактичну дію симвастатину.
У рандомізованому подвійному сліпому та плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS)) 404 пацієнти з ІХС, підтвердженою результатами ангіографії, та гіперхолестеринемією (5,5–8,0 ммоль/л) протягом 4 років приймали поряд із дотриманням дієти симвастатин 20 мг/добу (n=204, 89% — чоловіки) або плацебо. Коронарні ангіограми робили на початку лікування, через 2 та 4 роки. Симвастатин суттєво уповільнював прогресування ураження відповідно до фіксації середніх змін мінімального (р=0,005) та середнього (р=0,026) діаметра просвіту судин кожного з пацієнтів за результатами ангіограми (обидва первинні кінцеві пункти як ознака вогнищевих або дифузних змін); те саме стосується й звуження діаметра судин у відсотках (р=0,003). Під час лікування симвастатином частка пацієнтів з новими ураженнями (симвастатин — 13%, плацебо — 24%, р=0,009) та новою повною оклюзією (5% порівняно з 11%, р=0,04) була суттєво нижчою.
У дослідженні «Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» порівнювали дію лікування симвастатином в дозі 80 та 20 мг (середній період подальшого нагляду — 6,7 року) на основні васкулярні події (визначені як ІХС з летальним наслідком, нелетальний інфаркт міокарда, втручання з приводу коронарної реваскуляризації, нелетальний інсульт або інсульт з летальним наслідком, втручання з приводу периферичної реваскуляризації) у 12 064 пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі. Суттєвої різниці між обома групами стосовно цих подій не виявлено: 20 мг симвастатину (n=1,553; 25,7%) порівняно з 80 мг симвастатину (n=1,477; 24,5%); RR — 0,94, 95% ДI 0,88–1,01. Абсолютна різниця показників ХС ЛПНЩ між обома групами протягом дослідження становила 0,35±0,01 ммоль/л. Профіль безпеки був схожим в обох групах лікування, за винятком частоти розвитку міопатії, яка у пацієнтів, що приймали 80 мг симвастатину, становила близько 1,0% порівняно з пацієнтами, що отримували 20 мг симвастатину, — 0,02%. Приблизно половина цих випадків розвитку міопатії відмічена в перший рік лікування. Частота розвитку міопатії у наступні роки становила близько 0,1%.
Результати досліджень, що вивчали ефективність дози симвастатину у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією, викладені нижче.
У третини пацієнтів було досягнуто зниження рівня ХС ЛПНЩ в 53% і більше при застосуванні дози 80 мг порівняно з 46% у пацієнтів, які отримували дозу 40 мг. Зниження рівня ХС ЛПНЩ головним чином не залежало від вихідного показника. На противагу цьому, зниження рівня ТГ залежало від вихідного показника ТГ. З 664 пацієнтів, які приймали дозу 80 мг, у 475 пацієнтів з показниками ТГ в плазмі крові ≤2,25 ммоль/л середнє зниження рівня ТГ становило 21%, в той час як у 189 пацієнтів з гіпертригліцеридемією (>2,25 ммоль/л) середнє зниження рівня ТГ становило 36%. У це дослідження не були включені пацієнти з показниками ТГ >4,0 ммоль/л.
У ході контрольованого клінічного дослідження 12 пацієнтів віком 15–39 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримували симвастатин 40 мг/добу як разову дозу або розділену на 3 прийоми або 80 мг/добу за 3 прийоми. Середнє зниження рівня ХС ЛПНЩ становило 14% для пацієнтів, які приймали дозу 40 мг, та 25% для пацієнтів, які приймали дозу 80 мг. У одного пацієнта з відсутньою функцією рецептора ЛПНЩ зниження рівня ХС ЛПНЩ становило 41% при застосуванні дози 80 мг.
Клінічні дослідження у підлітків віком 10–17 років. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було рандомізовано 175 пацієнтів (99 хлопців вікової стадії ІІ за Таннером та старших і 76 дівчат, у яких, принаймні один рік наявний менструальний цикл) віком 10–17 років (середній вік — 14,1 року) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 24 тиж (основне дослідження) щодо застосування симвастатину або плацебо. Для включення у дослідження необхідними були показник ХС ЛПНЩ 160–400 мг/дл (4,1–10,4 ммоль/л) та щонайменше один із батьків з показником ХС ЛПНЩ >189 мг/дл (>4,9 ммоль/л). Доза симвастатину становила 10 мг 1 раз на добу ввечері протягом перших 8 тиж, 20 мг — протягом наступних 8 тиж, а потім — 40 мг. У 24-тижневому додатковому дослідженні брали участь 144 пацієнти, які отримували 40 мг симвастатину або плацебо.
Симвастатин суттєво знижував показники загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та апо-В. Результати дослідження через 48 тиж порівнювалися з результатами основного дослідження.
Через 24 тиж лікування середній досягнутий рівень ХС ЛПНЩ становив 124,9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (діапазон 64,0–289,0 мг/дл; 1,7–7,5 ммоль/л) у групі лікування симвастатином 40 мг порівняно з 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (діапазон 128,0–334,0 мг/дл; 3,3–8,7 ммоль/л) у групі плацебо.
Симвастатин знижував середні вихідні показники загального ХС на 26,5% (плацебо: збільшення 1,6%), ХС ЛПНЩ на 36,8% (плацебо: збільшення 1,1%), ТГ на 7,9% (плацебо: збільшення 3,2%), апо-В на 32,4% (плацебо: 0,5%) та підвищував середні значення ХС ЛПВЩ на 8,3% (плацебо: 3,6%).
Безпеку та ефективність доз >40 мг/добу у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією не досліджували. Довготривала дія лікування симвастатином у дітей стосовно зниження захворюваності та смертності в дорослому віці не досліджувалася.
Фармакокінетика. Абсорбція. Аналогічно до моделі у собак симвастатин добре всмоктується. Оцінювалася доступність метаболіту L-654.969 в кровообігу після перорального застосування симвастатину. Через виражений ефект першого проходження значення становило <5% застосованої дози.
Під час проведення досліджень щодо пропорційності дози стосовно доз 5; 10; 20; 60; 90 та 120 мг не виявлено суттєвих відхилень від лінійності AUC інгібіторів в кровообігу. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається накопичення лікарського засобу після багатократного застосування. В усіх фармакокінетичних дослідженнях C_max інгібіторів в плазмі крові досягалася через 1,3–2,4 год.
Розподіл. Симвастатин потрапляє в печінку — основний орган його активності. Еквіваленти діючої речовини потім виводяться з жовчю. Симвастатин та його метаболіт L-654.969 в основному зв’язані з білками плазми крові людини (95%). Тому системна доступність діючої речовини низька.
Метаболізм. Симвастатин метаболізується за допомогою CYP 3A4, проте він не виявляє інгібуючої активності щодо CYP 3A4. Тому не слід очікувати, що буде здійснюватися вплив на рівень в плазмі крові інших лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP 3A4. Сильні інгібітори CYP 3A4 можуть підвищувати ризик розвитку міопатії шляхом зниження елімінації симвастатину.
Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo на β-гідроксикислоту, L-654.969, потужного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Інгібування ГМГ-КоА-редуктази є вихідним пунктом для проведення фармакокінетичних досліджень метаболітів β-гідроксикислоти (активні інгібітори) та після здійсненого основного гідролізу — активних та прихованих інгібіторів (загальні інгібітори). У плазмі крові виявляють основні метаболіти симвастатину, L-654.969 та 4 інші активні метаболіти.
Виведення. Під час проведення дослідження щодо розподілу із застосуванням симвастатину, міченого ізотопом ¹⁴С, 100 мг (20 мккюрі) приймали у формі капсул (5×20 мг), а потім визначали рівень у крові, сечі та калі. 13% радіоактивності виявлялося в сечі, 60% — у калі. Виявлена у калі кількість відповідає абсорбованій речовині, що виділяється з жовчю, а також неабсорбованій речовині. Менше 0,5% прийнятої дози виявлялося в сечі у вигляді інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. У плазмі крові інгібітори відповідали 14% (активні інгібітори) та 28% (загальні інгібітори) загальної радіоактивності. Після в/в ін’єкції метаболіту β-гідроксикислоти його Т_½ становить у середньому 1,9 год.
Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.
Фармакокінетика особливих груп пацієнтів. Ниркова недостатність. Під час проведення дослідження у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація загальних інгібіторів у плазмі крові після разової дози аналогічного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази була в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців.
Пацієнти літнього віку. Результати фармакокінетичного дослідження у пацієнтів віком 70–78 років продемонстрували, що середній показник симвастатину в плазмі крові на 45% вище, ніж у пацієнтів віком 18–30 років.
Діти. Досвід застосування у дітей віком до 10 років відсутній.
Поліморфізм SLCO1B1. У носіїв алеля c.521T>C гена SLCO1B1 виявлена знижена активність білка ОАТР1В1. Середня біодоступність (AUC) головного активного метаболіту — симвастатинової кислоти — становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алеля С та 221% у гомозиготних носіїв (СС) порівняно з пацієнтами з найпоширенішим генотипом (ТТ). Алель С у європейській популяції відмічають з частотою 18%. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може підвищувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Доклінічні дані. Ґрунтуючись на результатах традиційних досліджень на тваринах щодо фармакодинаміки, токсикології при повторному прийомі, генотоксичності та канцерогенності, у пацієнтів не виявлені інші ризики за винятком тих, які очікувалися на основі фармакологічних механізмів. При переносимій максимальній дозі у щурів та кролів симвастатин не призводив до аномалій розвитку плода та не впливав на фертильність, розмноження або неонатальний розвиток. Проте слід дотримуватися рекомендацій, зазначених в розділі Застосування у період вагітності або годування грудьми.

зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і ТГ у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією, змішаними формами гіперліпідемії та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи та зниження маси тіла) є недостатньо ефективною.
Симвастатин-Тева показаний також як доповнення до дієти та інших недієтичних заходів (наприклад аферез ЛПНЩ) для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, апо-В у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо ефективність таких заходів є недостатньою.
Симвастатин-Тева показаний пацієнтам з високим ризиком розвитку ІХС (з або без гіперліпідемії), наприклад пацієнтам з цукровим діабетом, станом після ішемічного інсульту, інших цереброваскулярних захворювань або захворювань периферичних судин, або пацієнтам з існуючою ІХС.
Симвастатин-Тева призводить до зниження загальної смертності внаслідок зниження ризику розвитку серцево-судинної смертності, серцево-судинних подій, зниження потреби у коронарній, некоронарній, периферичній реваскуляризації та зниження ризику госпіталізації через стенокардію.
Необхідно проводити лікування з приводу таких відомих причин розвитку серцево-судинної смертності або захворюваності, як АГ або цукровий діабет, а також відмовитися від паління.
Симвастатин-Тева показаний для підвищення рівня ХС ЛПВЩ у пацієнтів із помірно підвищеним рівнем загального ХС (5,5–8,0 ммоль/л).

до початку лікування із застосуванням препарату Симвастатин-Тева пацієнту слід призначити холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування. Підбір дози, за потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тиж, у разі повторної корекції доза не повинна перевищувати 40 мг/добу. Таблетки, як правило, приймають під час вечері, не розжовуючи. Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза 80 мг рекомендується лише для тих пацієнтів, які протягом тривалого часу приймають дозу 80 мг симвастатину без ознак м’язової токсичності.
Через цей ризик пацієнтам, у яких не було досягнуто достатнього зниження рівня ХС ЛПНЩ із застосуванням дози 40 мг, слід переходити не на дозу 80 мг симвастатину, а на альтернативну терапію зі зниження ЛПНЩ, яка є більш ефективною щодо зниження рівня ЛПНЩ. Ризик розвитку міопатії є відомим дозозалежним ефектом для всіх статинів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Стандартне дозування. Пацієнти з високим ризиком розвитку ІХС або з існуючою ІХС. У пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (з гіперліпідемією або без гіперліпідемії), включаючи пацієнтів з цукровим діабетом, цереброваскулярним захворюванням або захворюванням периферичних судин, або з існуючою ІХС, доза препарату Симвастатин-Тева становить 40 мг/добу, що приймається один раз на добу ввечері.
Пацієнти з гіперліпідемією, що не належать до зазначеної вище групи ризику. Початкова доза становить 10–20 мг/добу та приймається 1 раз на добу ввечері, не розжовуючи. Для пацієнтів, яким необхідне більш значне зниження ЛПНЩ (>45%), початкова доза може становити 40 мг/добу, що приймається один раз на добу ввечері. Підбір доз повинен здійснюватися, як описано вище.
У разі зниження рівня загального ХС <160 мг/дл (4,1 ммоль/л) або ХС ЛПНЩ <100 мг/дл (2,6 ммоль/л) необхідно знизити дозу. Лікування препаратом Симвастатин-Тева слід припинити, якщо через 3 міс лікування не встановлено задовільного результату.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Рекомендована доза для пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 40 мг препарату Симвастатин-Тева на добу. Симвастатин-Тева слід застосовувати у таких пацієнтів як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо інші види лікування недоступні.
При одночасному прийомі препарату Симвастатин-Тева з ломітапідом доза препарату Симвастатин-Тева не повинна перевищувати 40 мг/добу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЇ).
Поєднана терапія. Симвастатин-Тева ефективний як монотерапія, а також у комбінації із аніонітами.
При одночасному прийомі препарату Симвастатин-Тева з фібратами, за винятком гемфіброзилу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), або з фенофібратом доза препарату Симвастатин-Тева не повинна перевищувати 10 мг/добу.
При одночасному прийомі препарату Симвастатин-Тева з верапамілом або дилтіаземом доза препарату Симвастатин-Тева не повинна перевищувати 10 мг/добу.
При одночасному прийомі препарату Симвастатин-Тева з аміодароном, амлодипіном або ранолазином доза препарату Симвастатин-Тева не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Переносимість та ефективність симвастатину в комбінації з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір, не досліджувалися; одночасне застосування може призводити до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові. Тому не рекомендується одночасне застосування симвастатину з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі рекомендації щодо дозування. Ниркова недостатність. Оскільки симвастатин виводиться через нирки лише в незначній кількості, при помірній нирковій недостатності немає необхідності в зниженні дози. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) слід з обережністю призначати препарат у дозі 10 мг/добу (див. Фармакокінетика).
Застосування у пацієнтів літнього віку. У пацієнтів віком старше 65 років, які отримували симвастатин в рамках контрольованих клінічних досліджень, ефективність, що вимірювалася за зниженням показників ЛПНЩ та загального ХС, не відрізнялася від такої у загальній популяції. Клінічні або лабораторні показники, що відхилялися від норми, не виявлені у збільшеній кількості. Проте результати іншого клінічного дослідження, під час якого пацієнти отримували лікування симвастатином у дозі 80 мг/добу, свідчать про підвищений ризик розвитку міопатії у пацієнтів віком ≥65 років у порівнянні з пацієнтами віком <65 років.
Діти. Діти та підлітки віком 10–17 років при гетерозиготній сімейній гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. Рекомендований діапазон доз становить 10–40 мг/добу. Максимальна рекомендована доза — 40 мг/добу. Дозу необхідно підбирати відповідно до індивідуальних цільових показників терапії (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Хлопці повинні бути щонайменше вікової стадії ІІ за Таннером. У дівчат повинен бути наявний менструальний цикл щонайменше 1 рік (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

– гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складової препарату.
– Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові.
– Період вагітності та годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
– Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон і лікарські засоби, що містять кобіцистат) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
– Одночасний прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

частота зазначених нижче побічних реакцій, які виявлені в рамках проведення клінічних досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за оцінкою їхніх рівнів у ході великих довготривалих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS (Дослідження захисту серця) та 4S (Скандинавське дослідження впливу симвастатину на виживання) за участю відповідно 20 536 та 4444 пацієнтів. У HPS відмічалися лише такі серйозні побічні реакції, як міалгія, підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та креатинкінази. У 4S зафіксовані усі зазначені нижче побічні реакції. Якщо в ході цих досліджень рівень при прийомі симвастатину був нижчим або подібним до тих, що й при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про побічні реакції, які мали обґрунтований причинний зв’язок, вони класифікувалися як рідкісні.
У ході дослідження HPS за участю 20 536 пацієнтів, які приймали 40 мг/добу симвастатину (n=10 269) або плацебо (n=10 267), профілі безпеки були порівняними у пацієнтів, які приймали симвастатин, та пацієнтів, які приймали плацебо, в середньому протягом 5 років дослідження. Рівень припинення участі через побічні реакції був порівняним в обох групах лікування (4,8% у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 40 мг, та 5,1% у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота розвитку міопатії становила <0,1% у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 40 мг. Підвищення рівня трансаміназ (у більше ніж 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН), підтверджене повторним аналізом) відмічено у 0,21% (n=21) пацієнтів, які приймали симвастатин, порівняно з 0,09% (n=9) пацієнтів, які приймали плацебо.
Дані щодо частоти виникнення побічних реакцій наведені за такою класифікацією: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10 000–<1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частоту виникнення побічних реакцій неможливо встановити на основі існуючих даних).
Дослідження: рідко — підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АлАТ, АсАТ та гамма-глутамілтранспептидази) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Вплив на печінку), підвищення рівня ЛФ, сироваткової креатинкінази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Цукровий діабет: частота виникнення залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ в анамнезі) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: рідко — анемія.
Порушення з боку імунної системи: рідко спостерігався синдром, що, очевидно, пов’язаний із гіперчутливістю та супроводжувався такими симптомами: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, лихоманка, припливи, диспное та слабкість.
Порушення з боку нервової системи: рідко — головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія; дуже рідко — порушення пам’яті.
Порушення з боку ШКТ: рідко — запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко — висип, свербіж, алопеція.
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату, сполучної тканини та кісток: рідко — міопатія (під час клінічного дослідження міопатія виникала здебільшого у пацієнтів, які приймали симвастатин в дозі 80 мг/добу (1,0%), порівняно з пацієнтами, які приймали 20 мг/добу (0,02%)), рабдоміоліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз), міалгія, м’язові спазми.
Рабдоміоліз є побічною реакцією, що потенційно загрожує життю.
Повідомлялося про окремі випадки виникнення скарг на дискомфорт ахіллового сухожилля, рідко пов’язані з розривом ахіллового сухожилля; частота невідома — імуноопосередкована некротична міопатія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)*.
Загальні порушення: рідко — астенія.
Захворювання печінки та жовчного міхура: рідко — гепатит/жовтяниця; дуже рідко — летальна та нелетальна печінкова недостатність.
Психічні порушення: дуже рідко — безсоння; частота невідома — депресія.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома — еректильна дисфункція.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: частота невідома — інтерстиціальна хвороба легень.
Побічні реакції при застосуванні статинів
*Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів. Результати дослідження м’язів вказують на ознаки некротичної міопатії без значного запалення, застосування імуносупресивних засобів зумовлює поліпшення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Про ці порушення когнітивної функції повідомлялося стосовно усіх статинів. В цілому випадки були нетяжкими та зворотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тиж) був різним.
При прийомі деяких статинів повідомляли про такі побічні реакції:
– розлади сну, включаючи нічні кошмари;
– статева дисфункція.
Діти та підлітки віком 10–17 років. У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків (хлопчики вікової стадії II за Таннером та вище та дівчата, в яких принаймні 1 рік наявний менструальний цикл) віком 10–17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n=175) профіль безпеки та переносимості у пацієнтів, які приймали симвастатин, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалий вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомий. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування.

міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іноді може спричиняти міопатію, що виявляється у вигляді м’язового болю, слабкості та хворобливості, а також супроводжується значним зростанням активності креатинкінази, більше ніж у 10 разів вище ВМН. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, зумовленої міоглобінурією; рідко повідомляли про летальні випадки. Ризик розвитку міопатії підвищується внаслідок високої інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (тобто при підвищеній концентрації симвастатину та симвастатинової кислоти), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Лікарі повинні дотримуватися обережності при призначенні статинів пацієнтам зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами рівень креатинкінази слід виміряти в таких ситуаціях:
– порушення функції нирок;
– неконтрольований гіпотиреоз;
– наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;
– наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;
– зловживання алкоголем;
– літній вік (вік ≥65 років) (це слід враховувати за наявності інших сприятливих факторів розвитку рабдоміолізу);
– жіноча стать.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг.
При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище ВМН) лікування не слід розпочинати.
Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким необхідно підвищити дозу симвастатину, слід попередити про ризик виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі появи будь-яких ознак нез’ясованого характеру, наприклад м’язового болю, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості. Лікування симвастатином необхідно негайно припинити, якщо діагностовано міопатію або існує підозра щодо її виникнення. Ці симптоми і значення >10 ВМН вказують на міопатію. У разі негайного припинення лікування симптоми, що виникали у м’язах, та значення рівня креатинкінази у більшості випадків є зворотними (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Рекомендовано періодичне визначення рівня креатинкінази у пацієнтів, що починають терапію симвастатином, або у пацієнтів, яким необхідно підвищити дозу симвастатину. Однак немає достовірних даних про те, що таким чином можна запобігти розвитку міопатії. Періодичне визначення рівня креатинкінази рекомендується у пацієнтів із підвищенням дози до 80 мг. Проте достовірно невідомо, чи можна запобігти розвитку міопатії таким чином.
Рівень креатинкінази не слід вимірювати після фізичного навантаження або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини його підвищення, оскільки це ускладнює тлумачення наявних результатів вимірювання. При значному підвищенні рівня креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів вище ВМН) слід повторити вимірювання через 5–7 днів для підтвердження результатів.
При виникненні болю, слабкості або спазмів у м’язах під час прийому пацієнтом статину, слід виміряти рівні креатинкінази. У разі значного підвищення цих показників (більше ніж у 5 разів вище ВМН) лікування слід припинити.
Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази перевищені менше ніж у 5 разів понад ВМН, слід розглянути необхідність припинення лікування.
Якщо симптоми зникли та рівень креатинкінази нормалізувався, слід розглянути продовження лікування із застосуванням того самого статину або лікування із застосуванням альтернативного статину у мінімальній дозі та під ретельним контролем.
У більшості пацієнтів, у яких під час лікування симвастатином розвинувся рабдоміоліз, в анамнезі були ускладнюючі обставини, включаючи ниркову недостатність, у багатьох випадках внаслідок наявності цукрового діабету впродовж тривалого часу. Такі пацієнти потребують більш ретельного контролю. Лікування симвастатином необхідно тимчасово припинити за декілька днів до проведення великого хірургічного втручання, а також у разі виникнення гострої медичної або хірургічної патології.
Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. Згідно з базою даних клінічних досліджень, в яку було включено 41 413 пацієнтів, що отримували симвастатин, 24 747 (близько 60%) з яких брали участь у дослідженнях з медіаною спостереження щонайменше 4 роки, частота виникнення випадків міопатії становила близько 0,03; 0,08 та 0,61% при застосуванні доз 20; 40 та 80 мг/добу відповідно. У ході цих досліджень проводився ретельний моніторинг стану пацієнтів та виключалося застосування деяких лікарських засобів, які могли вступати у взаємодію із досліджуваним препаратом.
За даними клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі застосовували симвастатин у дозі 80 мг/добу (середній період спостереження становив 6,7 року), частота виникнення випадків міопатії становила близько 1,0% порівняно з 0,02% у пацієнтів, які застосовували симвастатин у дозі 20 мг/добу. Близько половини з цих випадків міопатії відмічали протягом першого року лікування. Кожного наступного року лікування частота виникнення випадків міопатії становила в середньому 0,1%.
Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують інші основані на статині терапії з подібною ефективністю щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ. Тому препарат у дозі 80 мг слід застосовувати тільки у тих пацієнтів, які протягом тривалого часу приймають дозу 80 мг симвастатину без ознак м’язової токсичності. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким необхідно одночасно застосовувати лікарський засіб, що може потенційно взаємодіяти, слід застосовувати альтернативний, що ґрунтується на статині, режим з нижчим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Одночасна терапія, ПРОТИПОКАЗАННЯ).
За даними клінічного дослідження, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила близько 0,05% серед пацієнтів некитайського походження (n=7367) порівняно з 0,24% у пацієнтів китайського походження (n=5468). Незважаючи на те що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише пацієнтами китайського походження, слід з обережністю застосовувати симвастатин у пацієнтів азіатської популяції та призначати їм найнижчу необхідну дозу.
ІОНМ. Дуже рідко повідомлялося про виникнення ІОНМ під час або після лікування деякими статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів.
Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти, а також підвищуватися ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Зниження функції можливе як результат інгібування взаємодіючих препаратів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 c.521T>C генотипу.
У пацієнтів — носіїв алеля гена SLCO1B1 c.521T>C, що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначаються збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик розвитку міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить близько 1%. За результатами дослідження SEARCH, у гомозиготних носіїв алеля С (яких ще позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, відмічають 15% ризик розвитку міопатії протягом 1 року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алеля С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3% (див. Фармакокінетика). За можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати за доцільне проведення у них генотипування на наявність алеля С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик, а також уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії.
Взаємодія з лікарськими засобами. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з такими лікарськими засобами.
Протипоказані лікарські засоби. Сильні інгібітори CYP 3A4: одночасний прийом з лікарськими засобами, що чинять сильний інгібуючий вплив на CYP 3A4 в терапевтичних дозах, протипоказаний (наприклад ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, боцепревір, телапревір, нефазодон або лікарські засоби, що містять кобіцистат). Якщо короткочасну терапію сильними інгібіторами CYP 3A4 неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час прийому цих препаратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, Фармакокінетика).
Гемфіброзил, циклоспорин або даназол: одночасний прийом симвастатину з цими лікарськими засобами протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, Фармакокінетика).
Інші лікарські засоби. Фузидова кислота: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), включаючи симвастатин, не слід приймати одночасно із системними препаратами фузидової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували системні препарати фузидової кислоти в комбінації зі статинами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Лікування симвастатином слід припинити в період необхідного системного лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у них будь-яких симптомів слабкості в м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидовою кислотою, необхідність одночасного прийому симвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки у кожному окремому випадку та проводити під ретельним медичним спостереженням.
Інші фібрати: для пацієнтів, які приймають симвастатин одночасно з фібратами, за винятком гемфіброзилу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), або з фенофібратом, добова доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу. Слід з обережністю призначати фенофібрат при одночасному прийомі з симвастатином, оскільки фенофібрат сам по собі може спричиняти розвиток міопатії. Комбінація фібратів з симвастатином, як правило, спричиняє незначне додаткове зниження рівня ХС ЛПНЩ; проте може досягатися й подальше зниження рівня ТГ та підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Комбінації фібратів або ніацину з симвастатином застосовувалися у невеликих короткотривалих клінічних дослідженнях з ретельним моніторингом, під час проведення яких не виявлено розвитку міопатії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Аміодарон (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ): у 6% пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон в ході клінічного дослідження, повідомлялося про міопатію. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів. Верапаміл або дилтіазем: у пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг і дилтіазем в ході клінічного дослідження, існував підвищений ризик розвитку міопатії. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з верапамілом або дилтіаземом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Амлодипін: під час клінічного дослідження у пацієнтів, які приймали амлодипін та симвастатин у дозі 80 мг, відмічали дещо підвищений ризик розвитку міопатії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з амлодипіном.
Ломітапід: у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг/добу (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Помірні інгібітори CYP 3A4: у пацієнтів, які приймають одночасно з симвастатином інші лікарські засоби, що чинять помірний інгібуючий вплив на CYP 3A4, особливо з високими дозами симвастатину, відмічають підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному застосуванні симвастатину з помірними інгібіторами CYP 3A4 може бути необхідною корекція дози симвастатину.
Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP): одночасне застосування з препаратами, які є інгібіторами BCRP (наприклад елбасвір або гразопревір), може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і ризику розвитку міопатії. Одночасне застосування елбасвіру та гразопревіру із симвастатином не досліджувалося; тому не рекомендується одночасне застосування симвастатину з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Ніацин (≥1 г/добу) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ): випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу виявлені під час одночасного прийому симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину. У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року) брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, які досягли добре контрольованого рівня ХС ЛПНЩ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/добу разом з езетимібом в дозі 10 мг або без нього. Додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (≥1 г/добу) ніацину не відзначалася. Тому необхідно добре зважити користь комбінованого застосування симвастатину з ніацином порівняно з ризиком такої комбінації. У цьому дослідженні частота розвитку міопатії становила близько 0,24% у пацієнтів китайського походження, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, порівняно з 1,24% пацієнтів китайського походження, яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення ніацину/ларопіпранту 2 г/40 мг. Незважаючи на те що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише пацієнтами китайського походження, а ризик розвитку міопатії серед пацієнтів китайського походження вищий, ніж серед пацієнтів іншого походження, призначати таким пацієнтам одночасно симвастатин та ліпідомодифікуючі дози (≥1 г/добу) ніацину не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Грейпфрутовий сік. Пацієнтів необхідно проінструктувати стосовно того, що не слід пити грейпфрутовий сік через можливу взаємодію (інгібування CYP 3A4) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Вплив на печінку. У клінічних дослідженнях виявлено суттєве зростання (більш ніж у 3 рази вище ВМН) рівнів сироваткових трансаміназ у невеликої кількості дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин. Після призупинення або відміни застосування препарату рівні трансаміназ у цих пацієнтів зазвичай повільно поверталися до показників, які були до початку лікування. Підвищення не супроводжувалося жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Ознак гіперчутливості не виявлено. У деяких з цих пацієнтів до початку лікування були підвищені показники функції печінки та/або вони зловживали алкоголем.
Під час Скандинавського дослідження впливу симвастатину на виживаність (4S) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ) порівнювали стійке зростання рівня трансаміназ (АлАТ більш ніж у 3 рази від ВМН) у разі застосування симвастатину та плацебо (14 (0,7%) порівняно з 12 (0,6%)). Загалом окреме підвищення рівня АлАТ більш ніж у 3 рази від ВМН під час першого року дослідження фіксували значно частіше в групі пацієнтів, що приймали симвастатин (20 порівняно з 8, р=0,023). Підвищення рівня трансаміназ (АлАТ, АсАТ) у 8 пацієнтів з групи прийому симвастатину (n=2221) та у 5 пацієнтів з групи плацебо (n=2223) призвело до припинення лікування.
У двох інших контрольованих клінічних дослідженнях у 1105 пацієнтів частота стійкого підвищення рівня трансаміназ печінки, яке було пов’язане з лікарським засобом, становила 0,7% при дозі 40 мг та 1,8% при дозі 80 мг протягом 6 міс.
Під час проведення «Дослідження захисту серця (HPS)», в якому 20 536 пацієнтів були рандомізовано розподілені на групи лікування симвастатином 40 мг/добу або плацебо, частота підвищення рівня трансаміназ (більше ніж у 3 рази вище ВМН) становила у пацієнтів в групі лікування симвастатином 0,21% (n=21), а у пацієнтів в групі плацебо — 0,09% (n=9).
Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищувався рівень сироваткових трансаміназ: рекомендується проводити функціональні печінкові проби перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань. Пацієнтам, яким планується підвищити дозу до 80 мг, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку підвищення дози, потім через 3 міс після досягнення дози 80 мг, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ, слід повторити контроль функції печінки негайно та частіше проводити й надалі. У разі коли рівень трансаміназ підвищується, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази ВМН, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що АлАТ може виділятися з м’язової тканини, тому підвищення рівня АлАТ з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом Симвастатин-Тева слід негайно перервати терапію. Якщо не встановлено іншої причини захворювання, не слід знову розпочинати прийом препарату Симвастатин-Тева.
Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки в активній фазі або нез’ясоване підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові є протипоказаннями (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, відмічали помірне (менше ніж у 3 рази вище ВМН) підвищення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали тимчасовий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребували відміни терапії.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомлялося при прийомі деяких статинів, особливо під час довготривалої терапії (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Відповідні симптоми можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, зменшення маси тіла та лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.
Очі. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Гіпертригліцеридемія. Симвастатин-Тева знижує рівень ТГ лише помірно, тому не показаний до застосування, якщо на передньому плані стоїть гіпертригліцеридемія. Це стосується гіперліпідемії типу I, IV та V.
Цукровий діабет. Є докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові. У деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів із ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно (див. ПОБОЧІНІ РЕАКЦІЇ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Симвастатин-Тева протипоказаний вагітним. Безпека застосування препарату у вагітних не досліджувалася. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії у немовлят, матері яких в період вагітності отримували інгібітори ГМК-КоА-редуктази. Однак аналіз близько 200 вагітних, які протягом І триместру вагітності приймали Симвастатин-Тева або інший інгібітор ГМК-КоА-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянною з такою у жінок, які не отримували лікування.
Симвастатин-Тева не можна застосовувати у вагітних, а також у жінок, які намагаються завагітніти, або якщо є підозра, що вони вагітні. Лікування препаратом Симвастатин-Тева слід призупинити на весь період вагітності або доти, доки не буде підтверджено відсутність вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в грудне молоко. Через можливий ризик для немовляти жінкам, які отримують лікування препаратом Симвастатин-Тева, слід утриматися від годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У зв’язку з можливим виникненням побічних реакцій може чинитися негативний вплив на здатність до реагування, керування автомобілем або іншими механізмами.
Діти віком до 10 років. Застосування препарату Симвастатин-Тева не рекомендується у дітей віком до 10 років, оскільки досвід такого застосування відсутній.
Діти. Безпеку та ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10–17 років із гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого клінічного дослідження за участю хлопців вікової стадії ІІ за Таннером та старших і дівчат, у яких принаймні 1 рік наявний менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібним до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози >40 мг не досліджувалися у цій групі пацієнтів. У цьому дослідженні не зафіксовано впливу симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Дівчаток-підлітків необхідно проконсультувати щодо відповідних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Застосування у період вагітності або годування грудьми). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тиж. Віддалений вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток наразі невідомий. Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

декілька механізмів можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази. Лікарські засоби або препарати рослинного походження, які гальмують деякі шляхи ферментів (наприклад CYP 3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть підвищити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові та призвести до підвищення ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.
Слід звернутися до інструкції для медичного застосування всіх одночасно застосовуваних препаратів для отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію із симвастатином та/або можливість змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливу корекцію дози та режимів застосування.
Протипоказані лікарські засоби. Одночасне застосування наведених нижче лікарських засобів протипоказане.
Потужні інгібітори CYP 3A4. Симвастатин метаболізується за допомогою CYP 3A4, проте не виявляє інгібуючої активності CYP 3A4. Тому не очікують, що симвастатин впливатиме на концентрації в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються за участю CYP 3A4. Потужні інгібітори CYP 3A4 можуть підвищувати ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу шляхом зниження елімінації симвастатину. Одночасний прийом з лікарськими засобами, які чинять потужний інгібуючий вплив на CYP 3A4 в терапевтичних дозах, протипоказаний (наприклад ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, боцепревір, телапревір, нефазодон або лікарські засоби, що містять кобіцистат) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, Фармакокінетика).
Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.
Гемфіброзил, циклоспорин або даназол: див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз, Фармакокінетика.
Фармакокінетична взаємодія. Рекомендації щодо одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють із симвастатином, узагальнено в таблиці нижче (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу

Взаємодії з іншими лікарськими засобами. Інші фібрати: при застосуванні гемфіброзилу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та інших фібратів підвищується ризик розвитку міопатії. Прийом цих ліпідознижувальних лікарських засобів окремо також може спричиняти міопатію. При одночасному прийомі симвастатину та фенофібрату немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного препарату (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Системні препарати фузидової кислоти: повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували системні препарати фузидової кислоти в комбінації зі статинами, включаючи симвастатин (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Механізм цієї взаємодії невідомий. Лікування симвастатином слід припинити на час необхідного системного лікування фузидовою кислотою. Терапію симвастатином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.
Аміодарон. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі аміодарону з симвастатином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У ході клінічного дослідження у 6% пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон, повідомлялося про міопатію. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат у комбінації з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів. Верапаміл. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі верапамілу з симвастатином у дозі 40 або 80 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед частково через пригнічення CYP 3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з верапамілом.
Дилтіазем. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед частково через пригнічення CYP 3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат у комбінації з дилтіаземом.
Амлодипін. У пацієнтів, які приймають амлодипін одночасно з симвастатином 80 мг, відмічають підвищений ризик розвитку міопатії. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, що приймали симвастатин у дозі <40 мг, не підвищувався через одночасний прийом з амлодипіном. У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з амлодипіном.
Ломітапід. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні із ломітапідом (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Помірні інгібітори CYP 3A4. У пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що чинять помірний інгібуючий вплив на CYP 3A4, одночасно із симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, відмічають підвищений ризик розвитку міопатії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1. Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами білка-переносника ОАТР1В1 (наприклад циклоспорин), може призводити до підвищення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові та ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є інгібіторами BCRP (наприклад елбасвір та гразопревір), може привести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові та ризику розвитку міопатії. Тому не рекомендується одночасне застосування симвастатину з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з одночасним прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом однократно 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та концентрацій C_max симвастатинової кислоти в плазмі крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Міопатія/рабдоміоліз).
Колхіцин. У пацієнтів з нирковою недостатністю повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз при одночасному прийомі колхіцину та симвастатину. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Грейпфрутовий сік. Грейпфрутовий сік пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне вживання великої кількості грейпфрутового соку (>1 л/добу) і симвастатину викликало 7-кратне підвищення активності препарату. Вживання 240 мл грейпфрутового соку зранку та прийом симвастатину ввечері також призводили до збільшення вираженості дії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати вживання грейпфрутового соку.
Пероральні антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому — хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах 20–40 мг/добу помірно підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів. Протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване відношення, зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках повідомлялося про підвищені показники міжнародного нормалізованого відношення. Тому у хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти протромбіновий час перед початком терапії симвастатином та потім досить часто, щоб упевнитись у відсутності значущої його зміни. Після досягнення стабілізації показників протромбіновий час можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хворих, що приймають кумаринові антикоагулянти. При зміні дози або відміні симвастатину необхідно дотримуватися тієї самої процедури. Під час терапії симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не виявлено кровотеч або зміни протромбінового часу.
Дигоксин. Одночасний прийом симвастатину та дигоксину у здорових добровольців призводив до незначного підвищення рівня дигоксину (<0,3 нг/мл, виміряних за допомогою радіоімунологічного аналізу), в групі прийому плацебо та дигоксину цього не виявлено.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Під час проведення клінічних досліджень прийом симваститину разом з інгібіторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторів, діуретиками та НПЗП здійснювався без ознак клінічно значущої негативної взаємодії.
Пропранолол. У здорових добровольців не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії після одночасного прийому разових доз симвастатину та пропранололу.

на сьогодні відомо кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Немає специфічного лікування передозування симвастатину.
Рекомендуються симптоматичне лікування та контроль функції печінки.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.