0

Рекомендовані аналоги Летрам:

Летрам (Letram)

Aspiro Pharma Limited
Архив

Склад і форма випуску

концентрат для розчину для інфузій 100 мг/мл флакон 5 мл № 1
концентрат для розчину для інфузій 100 мг/мл флакон 5 мл № 10
РечовинаКількість
Леветирацетам100 мг/мл
№ UA/17233/01/01 від 05.02.2019 до 05.02.2024
За рецептом
РечовинаКількість
Леветирацетам1000 мг
№ UA/17271/01/03 від 22.02.2019 до 22.02.2024
За рецептом
РечовинаКількість
Леветирацетам250 мг
№ UA/17271/01/01 від 22.02.2019 до 22.02.2024
За рецептом
РечовинаКількість
Леветирацетам500 мг
№ UA/17271/01/02 від 22.02.2019 до 22.02.2024
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: леветирацетам (levetiracetam);

1 мл містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико- хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. Експерименти in vitro і in vivo дозволяють припустити, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. На додачу він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, індукованих цинком та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками мозкової тканини гризунів. Ця ділянка зв’язування є синаптичним везикулярним білком 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Леветирацетам та споріднені аналоги демонструють упорядкованість афінності для зв’язування із синаптичним везикулярним білком 2А, що корелює з їх протисудомною дією на аудіогенній моделі епілепсії на мишах. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та синаптичним везикулярним білком 2А сприяє протиепілептичній дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт є неактивним.

У людини, активність препарату як при парціальній, так і при генералізований формі епілепсії (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція) підтвердила наявність широкого спектра фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний (ФК) профіль після внутрішньовенного введення описується як такий, що відповідає ФК профілю після перорального застосування. Однократна доза 1500 мг леветирацетаму, розведеного у 100 мл сумісного розчинника та введеного внутрішньовенно протягом 15 хвилин, є біоеквівалентною дозі леветирацетаму 1500 мг у вигляді трьох таблеток по 500 мг, прийнятих перорально.

Були оцінені профілі фармакокінетики та безпеки дозувань до 2500 мг і до 4000 мг, розведених у 100 мл 0,9% хлориду натрію при внутрішньовенному введенні протягом 5 хвилин та 15 хвилин відповідно, не виявили жодних проблем із профілем безпеки.

Леветирацетам є високорозчинною сполукою з високою проникною здатністю. Фармакокінетичний профіль є лінійним з низькою індивідуальною варіабельністю. Змін у кліренсі після багаторазового застосування препарату не спостерігається. Незалежність ФК профілю леветирацетаму від часу підтверджена внутрішньовенним введенням 1500 мг (2 рази на добу) протягом 4 днів. Немає доказів наявності будь-яких змін, пов’язаних зі статтю, расою або з добовим циклом. Фармакокінетичний профіль є порівняним у здорових добровольців та у пацієнтів, хворих на епілепсію.

Дорослі та підлітки

Розподіл.

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає.

Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт не прив’язуються значною мірою до протеїнів плазми (

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідинового кільця (0,9% від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявив слабкий вплив на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo щодо пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія лікарського засобу з іншими речовинами або навпаки є малоймовірною.

Виведення.

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 годин і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основний шлях виведення — з сечею, у середньому 95% дози, (приблизно 93% дози виділялося протягом 48 годин). Виділення з калом становило лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66% та 24% від дози відповідно в перші 48 годин.

Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літного віку період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10–11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів значущих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50% через супутню ниркову недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком 4–12 років.

Фармакокінетика у дітей після внутрішньовенного введення не була досліджена. Однак на основі фармакокінетичних характеристик леветирацетаму фармакокінетики у дорослих після внутрішньовенного введення та фармакокінетики у дітей після перорального введення, очікується, що експозиція (AUC) леветирацетаму буде подібною у дітей віком від 4 до 12 років після внутрішньовенного та перорального введення.

Після прийому разової дози препарату перорально (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, скоригований відповідно до маси тіла, був приблизно на 30% вище, ніж у дорослих, хворих на епілепсію.

Після повторного перорального прийому препарату (від 20 до 60 мг/кг/добу) хворим на епілепсію дітям (віком від 4 до 12 років) леветирацетам швидко всмоктувався. Пікова концентрація у плазмі спостерігалася через 0,5–1 годину після прийому препарату. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Летрам показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів, із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих та підлітків віком від 16 років з уперше виявленою епілепсією.

Летрам показаний як ад’юнктивна терапія:

  • парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих і дітей віком від 4 років з епілепсією;
  • міоклонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією;
  • первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ідіоматичною генералізованою епілепсією;

Летрам, концентрат, є альтернативою для пацієнтів, коли пероральне застосування тимчасово є неможливим.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.

Передреєстраційні дані клінічних досліджень, проведених у дорослих, вказують на те, що леветирацетам не впливає на рівень концентрації у сироватці крові наявних протиепілептичних засобів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапептину та примідону) і на те, що протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає очевидних доказів клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у дітей, які приймають леветирацетам у дозі до 60 мг/кг/добу.

Ретроспективна оцінка фармакокінетики взаємодії препаратів у дітей, хворих на епілепсію (від 4 до 17 років), підтвердила, що додаткова терапія леветирацетамом для перорального застосування не впливала на концентрацію в сироватці крові у стабільному стані в разі одночасного застосування карбамазепіну та вальпроату. Однак дані дають можливість передбачати, що кліренс леветирацетаму буде на 20% вищим у дітей, які приймають фермент- індукуючі протиепілептичні лікарські засоби. Коригування дози не вимагається.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрація цього метаболіту залишаються низькою.

Метотрексат.

Повідомляли, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два лікарських засоби.

Оральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює ФК дигоксину і варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин у свою чергу не впливають на ФК леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Алкоголь.

Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування.

Ниркова недостатність

Застосування леветирацетаму пацієнтам із нирковою недостатністю вимагає коригування дози. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.

Гостра травма нирки

Застосування леветирацему дуже рідко пов’язано з гострим пошкодженням нирок, причому час початку лікування становить від декількох днів до декількох місяців.

Лабораторні дослідження крові

Рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія та панцитопенія) були описані у зв’язку з введенням леветирацетаму, як правило, спочатку від лікування. Повний аналіз клітин крові рекомендується пацієнтам, які відчувають виражену слабкість, піретсію, рецидивуючі інфекції або порушення згортання (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид.

У пацієнтів, яких лікували антиепілептичними засобами (зокрема леветирацетамом), спостерігалися спроби суїциду, суїцидальне мислення та поведінка. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих випробувань антиепілептичних лікарських засобів показав ризик виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий.

Тому слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак депресії та/або суїцидального мислення і поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) радять звертатися до лікаря у разі появи ознак депресії та/або суїцидального мислення або поведінки.

Діти

Наявні дані щодо дітей не свідчать про вплив на ріст та статеве дозрівання. Однак потенційний вплив на розумові здібності, ріст, ендокринну систему, статеве дозрівання у разі прийому препарату дітьми залишається невідомим.

Допоміжні речовини

Летрам містить 2,5 ммоль (або 57 мг) натрію на максимальну однократну дозу (0,8 ммоль (або 19 мг) на флакон). Це слід взяти до уваги пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Постреєстраційні дані стосовно понад 1000 жінок, яким застосовували леветирацетам як монотерапію під час I триместру вагітності, не вказують на значне збільшення ризику уроджених вад розвитку, хоча тератогенний ризик повністю виключити не можна. Терапія із застосуванням декількох протиепілептичних лікарських засобів пов’язана з вищим ризиком уроджених вад розвитку, ніж монотерапія, тому слід надати перевагу монотерапії. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.

Летрам не рекомендований у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції. Фізіологічні зміни у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. У період вагітності спостерігалося зниження концентрації леветирацетаму у плазмі крові. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в ΙII триместрі (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Необхідно забезпечувати відповідне клінічне ведення вагітної жінки, яка проходить лікування із застосуванням леветирацетаму. Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити матері та плоду.

Період годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне молоко людини. Таким чином, годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Фертильність

Під час досліджень на тваринах впливу на фертильність виявлено не було. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію леветирацетамом можна розпочинати або з пероральних лікарських форм (таблетки, розчин оральний), або з концентрату для внутрішньовенного застосування у вигляді інфузій, пацієнтам, яким тимчасово неможливо приймати препарат перорально. Перехід від перорального до внутрішньовенного застосування і назад може бути здійснений зі збереженням дози і кратності введення. Загальна добова доза та частота введення при цьому залишаються незмінними.

Дози

Монотерапія для дорослих та підлітків віком від 16 років.

Рекомендована початкова доза становить 250 мг двічі на добу, яку через 2 тижні слід підвищити до початкової терапевтичної дози 500 мг двічі на добу. Дозу можна надалі підвищувати на 250 мг двічі на добу кожні 2 тижні залежно від клінічного ефекту. Максимальна доза становить 1500 мг двічі на добу.

Додаткова терапія для дорослих (≥ 18 років) та підлітків (від 12 до 17 років), які мають масу тіла 50 кг або більше

Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Із цієї дози можна розпочинати перший день лікування. Залежно від клінічної відповіді та переносимості щоденну дозу можна збільшити до 1500 мг двічі на добу. Дозу можна змінювати, збільшуючи або зменшуючи на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні.

Спосіб введення

Летрам — це концентрат для приготування розчину для інфузій, призначений тільки для внутрішньовенного введення, рекомендовану дозу слід розвести розчинником об’ємом не менше 100 мл та вводити внутрішньовенно протягом 15 хвилин.

Інструкція з застосування, використання та утилізації

Інструкція з приготування та введення концентрату Летрам (див. Таблицю 1) для досягнення сумарної добової дози 500 мг, 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг; добову дозу необхідно поділити на два введення.

Таблиця 1. Підготовка та введення Летраму, концентрату для розчину для інфузії

Доза Об’єм препарату Об’єм розчинника Час інфузії Частота введення Добова доза
250 мг 2,5 мл

(1/2 фл. на 5 мл)

100 мл 15 хв 2 раза/добу 500 мг/добу
500 мг 5 мл

(1 фл. на 5 мл)

100 мл 15 хв 2 раза/добу 1000 мг/добу
1000 мг 10 мл

(2 фл. по 5 мл)

100 мл 15 хв 2 раза/добу 2000 мг/добу
1500 мг 15 мл

(3 фл. по 5 мл)

100 мл 15 хв 2 раза/добу 3000 мг/добу

Препарат призначений для одноразового застосування, невикористаний розчин слід утилізувати.

Була продемонстрована фізична і хімічна стабільність розведеного концентрату для інфузій протягом 24 годин у пакетах з ПВХ при температурі 15–25 °С.

Розчинники:

0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

розчин Рінгер-лактатний для ін’єкцій;

5% розчин глюкози для ін’єкцій.

Розчин із твердими часточками або зі зміненим кольором не слід застосовувати. Будь-який невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Тривалість лікування

Немає досвіду застосування леветирацетаму внутрішньовенно довше 4 тижнів.

Припинення прийому

У разі необхідності припинення прийому препарату рекомендується проводити це поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла від 50 кг: зниження по 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг: зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Коригування дози для пацієнтів літнього віку проводити за тими ж рекомендаціями, що і для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Щоденну дозу слід підбирати індивідуально залежно від стану функції нирок.

Для дорослих дозу коригувати, як зазначено у таблиці нижче.

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КЛкр) у пацієнта у мл/хв.

КЛкр для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

КЛкр (мл/хв) = [140 — вік (у роках)] × маса тіла (кг) (× 0,85 для жінок)
72 × креатинін сироватки (мг/дл)

Потім КЛкр коригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КЛкр (мл/хв/1,73 м2) = КЛкр (мл/хв) × 1,73
ППТ паціента(м2)

Коригування дози для дорослих та підлітків масою тіла більше 50 кг, які мають порушення функції нирок:

Група Кліренс креатиніну

(мл/хв/1,73 м2)

Доза
Нормальна 80 Від 500 до 1 500 мг двічі на добу
Порушення легкого ступеня 50–79 Від 500 до 1000 двічі на добу
Порушення середнього ступеня 30–49 Від 250 до 750 мг двічі на добу
Порушення тяжкого ступеня < 30 Від 250 до 500 мг двічі на добу
Термінальна стадія ниркового захворювання у пацієнтів, які проходять діаліз (1)   Від 500 до 1000 мг 1 раз на добу(2)

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендована додаткова доза від 250 до 500 мг.

Для дітей з порушенням функції нирок потрібне коригування дози леветирацетаму відповідно до стану функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація базується на дослідженні з участю пацієнтів із порушенням функції нирок.

Для дітей та підлітків КЛкр у мл/хв/1,73 м2 можна вирахувати, виходячи з рівня креатиніну в сироватці крові (мг/дл), за такою формулою (формула Шварца):

КЛкр (мл/хв/1,73 м2) = Зріст (см) × ks
сироватковий креатинін (мг/дл)

ks = 0,55 у дітей віком до 13 років та у дівчат-підлітків;

ks = 0,7 у хлопців-підлітків віком від 13 років.

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг:

Група Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) Доза і частота(1)
Діти віком від 4 років та підлітки з масою тіла до 50 кг
Нормальна 80 Від 10 до 30 мг/кг (від 0,10 до 0,30 мл/кг) двічі на добу
Порушення легкого ступеня 50–79 Від 10 до 20 мг/кг (від 0,10 до 0,20 мл/кг)двічі на добу
Порушення середнього ступеня 30–49 Від 5 до 15 мг/кг (від 0,05 до 0,15 мл/кг) двічі на добу
Порушення тяжкого ступеня < 30 Від 5 до 10 мг/кг (від 0,05 до 0,10 мл/кг) двічі на добу
Термінальна стадія ниркового захворювання у пацієнтів, які проходять діаліз   Від 10 до 20 мг/кг (від 0,10 до 0,20 мл/кг) 1 раз на добу(1) (2)

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(2) Після діалізу рекомендована додаткова доза від 5 до 10 мг/кг (від 0,05 до 0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано зменшити на 50%.

Додаткова терапія для дітей віком від 4 до 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Початкова терапевтична доза — 10 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 30 мг/кг двічі на добу. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Дозування для дітей з масою тіла від 50 кг таке ж, як для дорослих.

Рекомендації щодо доз для дітей та підлітків:

Маса тіла Початкова доза:

10 мг/кг двічі на добу

Максимальна доза:

30 мг/кг двічі на добу

15 кг(1) 150 мг двічі на добу 450 мг двічі на добу
20 кг(1) 200 мг двічі на добу 600 мг двічі на добу
25 кг 250 мг двічі на добу 750 мг двічі на добу
50 кг і вище(2) 500 мг двічі на добу 1500 мг двічі на добу

(1) Діти з масою тіла 25 кг і менше повинні розпочинати лікування зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

(2) Доза для дітей та підлітків з масою тіла від 50 кг така ж, як для дорослих.

Діти.

Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 16 років як монотерапії не вивчена. Доступних даних немає.

Безпеку та ефективність леветирацетаму у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій для немовлят і дітей віком до 4 років не встановлено.

Передозування.

Симптоми.

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудженість, агресія, пригніченість свідомості; пригніченість дихальної функції та кома.

Лікування передозування.

Після гострого передозування можна промити шлунок, викликати блювання. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. У разі передозування лікування повинно бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність виведення леветирацетаму становить 60%, для первинного метаболіту ̶ 74%.

Побічні реакції.

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом пост-маркетингового періоду, зазначені у наступній таблиці відповідно до класифікації органів і систем з визначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Органи та системи за MedDRA Категорія частоти
Дуже часто Часто Нечасто Рідко
Інфекції та інвазії Назофарингіт     Інфекція
З боку кровоносної та лімфатичної системи     Тромбоцитопенія, лейкопенія Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз
З боку імунної системи       Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та синдромом гіперчутливості до лікарського засобу (включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію)
З боку метаболізму та обміну поживних речовин   Анорексія Збільшення або зменшення маси тіла Гіпонатріємія
З боку психіки   Депресія, ворожість/агресивність,

тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість

Спроби суїциду, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудження Суїцид, розлад особистості, розлади мислення
З боку нервової системи Сонливість, головний біль Судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор Амнезія, погіршення пам’яті, порушення координації рухів/атаксія, парестезія, розлад уваги Хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія
З боку органів зору     Диплопія, розмитість зору  
З боку органів слуху та вушного лабіринту   Вертиго    
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення   Кашель    
З боку шлунково-кишкового тракту   Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота   Панкреатит
З боку печінки та жовчного міхура     Відхилення у результатах печінкових проб Печінкова недостатність, гепатит
З боку нирок і сечовидільної системи       Гостра травма нирки
З боку шкіри та підшкірної основи   Висипання Алопеція, екзема, свербіж Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса ̶ Джонсона, мультиформна еритема
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини     М’язова слабкість, міалгія  
Загальні порушення та реакції у місці введення   Астенія/стомленість    
Травми, отруєння та ускладнення, пов’язані з процедурою     Травми  

Випадки енцефалопатії спостерігалися рідко після застосування леветирацетаму. Ці небажані ефекти зазвичай траплялися на початку лікування (від декількох днів до декількох місяців) і були зворотними після припинення лікування.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму.

У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після виходу лікарського засобу на ринок. Медиків просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою вітчизняної системи надання звітів.

Термін придатності.

3 роки.

Розчин для інфузій після розведення

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати негайно після розведення. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, яка не має перевищувати 24 години при температурі не вище 25 °С, за умови, що його розведення проводили у контрольованих та асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) у флаконі, по 1 або по 10 флаконів у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка містить леветирацетаму 250 мг; 500 мг; або 1000 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат;

плівкове покриття:

таблетки 250 мг: Opadry II Blue 85F20694 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, індигокармін (Е 132));

таблетки 500 мг: Opadry II Yellow 85F32004 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172));

таблетки 1000 мг: Opadry II White 85F18422 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: блакитного кольору, довгастої форми, з рискою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного боку та «87» — з іншого;

таблетки 500 мг: жовтого кольору, довгастої форми, з рискою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного боку та «88» — з іншого;

таблетки 1000 мг: білого кольору, довгастої форми, з рискою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного боку та «91» — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, індукованих цинком та β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками мозкової тканини гризунів. Ця ділянка зв’язування є синаптичним везикулярним білком 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Леветирацетам та споріднені аналоги демонструють упорядкованість афінності для зв’язування із синаптичним везикулярним білком 2А, що корелює з їх протисудомною дією на аудіогенній моделі епілепсії на мишах. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та синаптичним везикулярним білком 2А сприяє протиепілептичній дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату як при парціальній, так і при генералізованій формі епілепсії (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція) підтвердила наявність широкого спектра фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам є високорозчинною проникною сполукою. Фармакокінетичний профіль лінійний з низькою індивідуальною варіабельністю. Змін у кліренсі після багаторазового прийому препарату не спостерігається. Доказів наявності релевантних змін, пов’язаних зі статтю, расою або з добовим циклом, немає. Фармакокінетичний профіль порівняний у здорових добровольців та у пацієнтів, хворих на епілепсію.

У зв’язку з повною та лінійною абсорбцією рівень концентрації в плазмі можна прогнозувати залежно від пероральної дози леветирацетаму, вираженої в міліграмах на кілограм (мг/кг) маси тіла. Таким чином, необхідності у проведенні моніторингу рівня концентрації леветирацетаму в плазмі немає.

Значна кореляція між концентрацією у слині та в плазмі була виявлена у дорослих та дітей (показник концентрації в плазмі/слині перебував у діапазоні від 1 до 1,7 після прийому таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. Cmax зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (‘єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідинового кільця (0,9% від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявив слабкий вплив на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo щодо пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія лікарського засобу з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Період напіввиведення препарату із плазми у дорослих становив 7±1 годину і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95% дози, виводилася нирками (приблизно 93% дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення із сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66% та 24% від дози відповідно у перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10–11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50% через супутню ниркову недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком 4–12 років

Після прийому разової дози препарату перорально (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, скоригований відповідно до маси тіла, був приблизно на 30% вище, ніж у дорослих, хворих на епілепсію.

Після повторного перорального прийому препарату (від 20 до 60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (віком від 4 до 12 років) леветирацетам швидко всмоктувався. Cmax спостерігалася через 0,5–1,0 годину після прийому препарату. Cmax та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

  • парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

  • парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;
  • міоклонічних судом у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
  • первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати

Домаркетингові дані клінічних досліджень, проведених за участю дорослих, вказують на те, що леветирацетам не впливає на рівень концентрації в сироватці наявних протиепілептичних засобів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапептину та примідону) та на те, що протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає очевидних доказів клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у дітей, які приймають леветирацетам у дозі до 60 мг/кг/добу.

Ретроспективна оцінка фармакокінетики взаємодії препаратів у дітей, хворих на епілепсію (віком від 4 до 17 років), підтвердила, що додаткова терапія леветирацетамом для перорального застосування не впливала на концентрацію в сироватці у стабільному стані в разі одночасного застосування карбамазепіну та вальпроату. Однак дані дають можливість передбачати, що кліренс леветирацетаму буде на 20% вище у дітей, які приймають фермент- індукуючі протиепілептичні лікарські засоби. Коригування дози не вимагається.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрація цього метаболіту залишається низькою.

Метотрексат

Зафіксовано, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два лікарських засоби.

Оральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин зі свого боку не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму в разі прийому осмотичного проносного макроголу одночасно з пероральною формою леветирацетаму. Таким чином, макрогол не слід приймати перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від вживання їжі, але швидкість всмоктування дещо прискорюється. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування.

Припинення прийому

У разі необхідності припинення прийому препарату рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше слід зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Ниркова недостатність

Пацієнтам із нирковою недостатністю може знадобитися корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.

Гостра травма нирки

Застосування леветирацему дуже рідко пов’язано із гострим пошкодженням нирок, причому час початку лікування становить від декількох днів до декількох місяців.

Лабораторні дослідження крові

При введенні леветирацетаму зазвичай спочатку спостерігаються рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія та панцитопенія). Повний аналіз клітин крові рекомендується пацієнтам зі значною слабкістю, гарячкою, рецидивуючими інфекціями або порушеннями згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

Повідомляли про випадки суїциду, спроби суїциду, суїцидальний настрій та поведінку, які спостерігалися у пацієнтів, котрі проходили лікування із застосуванням протиепілептичних препаратів (включаючи леветирацетам). Мета-аналіз результатів рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань показав незначне збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений.

У зв’язку з наявністю такого ризику пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та, при необхідності, проводити коригування лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Діти

Лікарська форма у вигляді таблеток не пристосована для прийому немовлятами та дітьми віком до 6 років.

Наявні дані щодо дітей не свідчать про вплив на ріст та статеве дозрівання. Однак потенційний вплив на розумові здібності, ріст, ендокринну систему, статеве дозрівання в разі прийому препарату дітьми залишається невідомим.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Постмаркетингові дані декількох проспективних реєстрів вагітних охоплюють результати більше 1000 жінок, які застосовували леветирацетам як монотерапію протягом першого триместру вагітності. Загалом ці дані не вказують на значне збільшення ризику уроджених вад розвитку. Терапія із застосуванням декількох протиепілептичних лікарських засобів пов’язана з вищим ризиком уроджених вад розвитку, ніж монотерапія, тому слід надати перевагу монотерапії. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.

Леветирацетам не рекомендований у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються засобами контрацепції. Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. У період вагітності спостерігалося зниження концентрації леветирацетаму в плазмі. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене у третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації до вагітності). Необхідно забезпечувати відповідне клінічне ведення вагітної жінки, яка проходить лікування із застосуванням леветирацетаму. Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити матері та плоду.

Період годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне молоко жінки. Таким чином, годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Фертильність

Під час досліджень на тваринах впливу на фертильність виявлено не було. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки необхідно приймати перорально, запиваючи достатньою кількістю води, під час вживання їжі або між прийомами їжі. При пероральному застосуванні леветирацетам може мати гіркий присмак. Добову дозу розподіляють на 2 однакових прийоми.

Монотерапія

Монотерапія для дорослих та підлітків віком від 16 років.

Монотерапію дорослих і дітей віком від 16 років слід розпочинати з рекомендованої дози 500 мг/добу (250 мг 2 рази на добу) з подальшим підвищенням початкової терапевтичної дози 1000 мг/добу (до 500 мг 2 рази на добу) через 2 тижні. Можливе підвищення дози на 500 мг/добу (на 250 мг 2 рази на добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 3000 мг/добу (1500 мг 2 рази на добу).

Діти та підлітки віком до 16 років.

Безпека та ефективність застосування препарату Летрам як монотерапії дітям і підліткам віком до 16 років не встановлені.

Дані відсутні.

Додаткова терапія

Додаткова терапія для дорослих (≥ 18 років) та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла 50 кг або більше.

Початкова терапевтична доза становить 1000 мг/добу (500 мг 2 рази на добу). Це початкова доза, яку призначають у перший день лікування. Залежно від клінічної відповіді та переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 3000 мг/добу (1500 мг 2 рази на добу). Змінювати дозу на 1000 мг/добу (500 мг 2 рази на добу) можна кожні 2–4 тижні.

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Немовлятам та дітям віком до 6 років бажано застосовувати препарат леветирацетам у формі орального розчину.

Як додаткову терапію дітям віком від 6 років препарат слід розпочинати застосовувати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.

Дітям віком від 6 років оральний розчин леветирацетаму слід застосовувати для дозування препарату до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіла 25 кг повинна становити 250 мг 2 рази на добу, максимальна доза — 750 мг на добу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Допоміжна терапія немовлятам віком від 1 до 6 місяців.

Немовлятам застосовують препарат у формі орального розчину.

Припинення лікування

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше — зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг – зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Корекція дози рекомендується пацієнтам літнього віку із порушеннями функції нирок (див. нижче «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у мілілітрах за хвилину (мл/хв).

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

 

[140 — вік (роки)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = —————————————————— × 0,85 (для жінок)

      72× КК сироватки крові (мг/дл)

 

 Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

                 

       КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 м2) = ————————— × 1,73

 

                                     ППТ пацієнта (м2)

КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 м2) = ————————— × 1,73

ППТ пацієнта (м2)

Таблиця 1

Режим дозування при нирковій недостатності для дорослих та підлітків із нирковою недостатністю з масою тіла більше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності Кліренс креатиніну

(мл/хв/1,73 м2)

Режим дозування
Нормальна функція нирок 80 від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь 50–79 від 500 до 1000 2 рази на добу
Середній ступінь 30–49 від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь < 30 від 250 до 500 мг 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі(1)) ̶ від 500 до 1000 мг 1 раз на добу(2)

(1) У перший день лікування леветирацетамом рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендована додаткова доза 250–500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів із порушеннями ниркової функції.

Для дітей КК у мл/хв/1,73 м2 можна вирахувати, виходячи з рівня креатиніну в сироватці (мг/дл), за такою формулою (формула Шварца):

Зріст (см) × ks

КК (мл/хв) = ——————————————

сироватковий креатинін (мг/дл)

У дітей віком до 13 років та у підлітків-дівчаток ks = 0,55, у хлопців-підлітків ks = 0,7.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози для дітей (віком до 6 років) та підлітків із порушеннями функції нирок з масою тіла менше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) Діти віком від 6 років та підлітки з масою тіла менше 50 кг(1)
Нормальна функція нирок 80 10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 рази на добу
Легкий ступінь 50–79 10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 рази на добу
Середній ступінь 30–49 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 рази на добу
Тяжкий ступінь < 30 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)   10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз на добу (2)(3)

(1) Для дозування до 250 мг для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати оральний розчин леветирацетаму.

(2) У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг.

(3) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5–10 мг/кг.

Печінкова недостатність.

Для пацієнтів зі слабкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано знизити на 50%.

Діти.

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування і форму випуску, залежно від віку, маси тіла і розрахованої дози.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Цій групі пацієнтів бажано застосовувати препарат у формі орального розчину. Крім того, наявні дозування таблеток не підходять для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, або для застосування доз до 250 мг. У всіх вищенаведених випадках необхідно застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Діти.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років.

Передозування.

Симптоми.

Сонливість, збудженість, агресія, пригніченість свідомості; пригніченість дихальної функції та кома.

Лікування.

Після гострого передозування можна промити шлунок, викликати блювання. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. У разі передозування лікування повинно бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність виведення леветирацетаму становить 60%, для первинного метаболіту ̶ 74%.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий за віковими групами (дорослі і діти) щодо встановлених показань епілепсії.

Перелік побічних реакцій.

Побічні реакції, про які повідомляли в клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, зазначені в наступній таблиці по системі класифікації органів і систем з визначенням їх частоти. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Органи та системи за MedDRA Категорія частоти
Дуже часто Часто Нечасто Рідко
Інфекції та інвазії Назофарингіт     Інфекція
З боку кровоносної та лімфатичної системи     Тромбоцитопенія, лейкопенія Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз
З боку імунної системи       Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та синдромом гіперчутливості до лікарського засобу (включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію)
З боку метаболізму та обміну поживних речовин   Анорексія Збільшення або зменшення маси тіла Гіпонатріємія
З боку психіки   Депресія, ворожість/агресивність,

тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість

Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудженість Суїцид, розлад особистості, розлади мислення
З боку нервової системи Сонливість, головний біль Судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор Амнезія, погіршення пам’яті, порушення координації рухів/атаксія, парестезія, розлад уваги Хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія, порушення ходи
З боку органів зору     Диплопія, розмитість зору  
З боку органів слуху та вушного лабіринту   Вертиго    
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення   Кашель    
З боку шлунково-кишкового тракту   Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота   Панкреатит
З боку печінки та жовчного міхура     Відхилення в результатах печінкових проб Печінкова недостатність, гепатит
З боку шкіри та підшкірної основи   Висипання Алопеція, екзема, свербіж Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса ̶ Джонсона, мультиформна еритема
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини     М’язова слабкість, міалгія Рабдоміоліз

і підвищення рівня креатинкінази (креатинфосфокі-наза)

Загальні порушення та реакції в місці введення   Астенія/підвищена втомлюваність    
Травми, отруєння та ускладнення, пов’язані з процедурою     Травми  

Випадки енцефалопатії спостерігалися рідко після застосування леветирацетаму. Ці небажані ефекти зазвичай траплялися на початку лікування (від декількох днів до декількох місяців) і були зворотними після припинення лікування.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії вищий у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму.

У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Діти

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років спостерігалися блювання (дуже часто, 11,2%), збудженість (часто, 3,4%), зміна настрою (часто, 2,1%), афективна лабільність (часто, 1,7%), агресія (часто, 8,2%), відхилення в поведінці (часто, 5,6%) та летаргія (часто, 3,9%) частіше, ніж в інших вікових групах.

Відомо, що у дослідженні з безпеки для дітей, проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від плацебо щодо змін порівняно з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам’ять — Лейтер Р», сумарного балу скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Поведінкова та емоційна функція погіршувалися у пацієнтів, які приймали леветирацетам, що проявлялося в агресивній поведінці. Однак у пацієнтів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 — 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit III, Formulation Plot No 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Дата додавання: 08.10.2019 р.
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko