0
UA | RU

Торвакард® Кристал (Torvacard® Crystal)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер № 30
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер № 90
РечовинаКількість
Аторвастатин10 мг
№ UA/15927/01/01 від 27.04.2017 до 27.04.2022
За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер № 30
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер № 90
РечовинаКількість
Аторвастатин20 мг
№ UA/15927/01/02 від 27.04.2017 до 27.04.2022
За рецептом
РечовинаКількість
Аторвастатин40 мг
Допоміжні речовини: кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, повідон К12, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е171), тальк, заліза оксид жовтий (Е172), лактози моногідрат..
№ UA/15927/01/03 від 27.04.2017 до 22.04.2022
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Аторвастатин являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент-A (ГМГ-КоА)-редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат ― ранній етап біосинтезу ХС, який обмежує швидкість його утворення.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення ГМГ-КоA в мевалонат, речовину — попередник стеролів, у тому числі ХС. ХС та ТГ циркулюють у кровотоку у комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються шляхом ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ, ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ та ЛПДНЩ. ТГ та ХС у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують, що підвищені рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо B) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні ХС ЛПВЩ пов’язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень ХС та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок. Аторвастатин знижує рівень ХС ЛПНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто у таких, хто рідко відповідає на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Численні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та апо-B (мембранний комплекс для ХС ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні ХС ЛПВЩ (та його транспортного комплексу — апо-A) пов’язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ та обернено пропорційно — до рівня ХС ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та апо-В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні ХС ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня ХС ЛПВЩ та апо-A-1. Аторвастатин знижує рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, апо-В, ТГ та ХС-не-ЛПВЩ, а також підвищує рівень ХС ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує рівень ХС ЛППЩ у пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені ХС та ТГ, у тому числі ЛПДНЩ та ЛППЩ, також можуть зумовлювати розвиток атеросклерозу. Підвищені рівні ТГ у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у поєднанні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ІХС. Не доведено послідовно, що загальний рівень ТГ у плазмі крові як такий є незалежним фактором ризику розвитку ІХС. Крім того, не встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня ТГ на ризик коронарної та серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі ХС та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зниженням рівня ХС ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Фармакокінетика. Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального застосування, а його Cmax у плазмі крові досягається протягом 1–2 год. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — близько 30%. Низьку системну доступність препарату пов’язують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці ШКТ та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 та 9% відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC, зниження рівня ХС ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається аторвастатин з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30% для Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня ХС ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить близько 381 л. Понад 98% препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма крові, що становить близько 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень вважається, що у щурів аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, Застосування у період вагітності або годування грудьми та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Близько 70% циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній Т½ аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 год, але Т½ інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить 20–30 год через внесок активних метаболітів. Після перорального застосування менше ніж 2% дози виводиться із сечею.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у плазмі крові є вищою (Cmax — близько 40%, AUC — 30%) у здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих добровольців. Клінічні дані свідчать про вищий ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Діти. Фармакокінетичні дані для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняється від концентрації у плазмі чоловіків (Cmax приблизно на 20% вища та AUC на 10% нижча). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або зниження рівня ХС ЛПНЩ, а отже, корекції дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібно (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Гемодіаліз. Незважаючи на те що за участю пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводилися, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину у плазмі крові помітно підвищена у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Показники Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда — П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда — П’ю значення Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування Аторвастатин
Доза, мг Зміна AUC& Зміна Cmax&
Циклоспорин# 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза 10 мг один раз на добу впродовж 28 днів 8,7 раза 10,7 раза
Типранавір# 500 мг двічі на добу/ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів 10 мг разова доза 9,4 раза 8,6 раза
Телапревір# 750 мг кожні 8 год, 10 днів 20 мг разова доза 7,88 раза 10,6 раза
Саквінавір#, ‡ 400 мг двічі на добу/ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів 40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 3,9 раза 4,3 раза
Кларитроміцин# 500 мг двічі на добу, 9 днів 80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів 4,4 раза 5,4 раза
Дарунавір# 300 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 3,4 раза 2,25 раза
Ітраконазол# 200 мг 1 раз на добу, 4 дні 40 мг разова доза 3,3 раза 20%
Фосампренавір# 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 2,53 раза 2,84 раза
Фосампренавір# 1400 мг двічі на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 2,3 раза 4,04 раза
Нелфінавір# 1250 мг двічі на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів 74% 2,2 раза
Грейпфрутовий сік# 240 мл 1 раз на добу* 40 мг 1 раз на добу 37% 16%
Дилтіазем, 240 мг 1 раз на добу, 28 днів 40 мг 1 раз на добу 51%  
Еритроміцин, 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу 33% 38%
Амлодипін, 10 мг, разова доза 80 мг 1 раз на добу 15% ↓ 12%
Циметидин, 300 мг 4 рази на добу, 2 тиж 10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж ↓ Менше ніж 1% ↓ 11%
Колестипол, 10 мг двічі на добу, 28 тиж 40 мг 1 раз на добу впродовж 28 тиж Не визначено ↓ 26%**
Маалокс TC, 30 мл 1 раз на добу, 17 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів ↓ 33% ↓ 34%
Ефавіренз, 600 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг впродовж 3 днів ↓ 41% ↓ 1%
Рифампін# 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному введенні) 40 мг 1 раз на добу 30% 2,7 раза
Рифампін# 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) 40 мг 1 раз на добу ↓ 80% ↓ 40%
Гемфіброзил# 600 мг двічі на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу 35% ↓ Менше ніж 1%
Фенофібрат# 160 мг 1 раз на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу 3% 2%
Боцепревір# 800 мг 3 рази на добу, 7 днів 40 мг 1 раз на добу 2,30 раза 2,66 раза

&Дані, зазначені як зміна у x разів, являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни). Дані, зазначені у % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо (тобто 0% = без зміни).

#Для отримання інформації про клінічну значущість див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

*Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2,5 раза) та/або Cmax (до 71%) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 л на добу або більше).

**Поодинокий зразок, взятий через 8–16 год після прийому дози препарату.

Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде більшим, ніж те, що виявлено у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій ефективній дозі.

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза, мг Зміна AUC Зміна Cmax
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів Антипірин 600 мг 1 раз на добу 3% ↓ 11%
80 мг 1 раз на добу впродовж 14 днів Дигоксин# 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів 15% 20%
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 міс

Норетистерон 1 мг

Етинілестрадіол 35 мкг

28%

19%

23%

30%

10 мг 1 раз на добу Типранавір 500 мг двічі на добу/ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів Без зміни Без зміни
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 1400 мг двічі на добу, 14 днів ↓ 27% ↓ 18%
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 днів Без зміни Без зміни

#Для отримання інформації про клінічну значущість див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

Показання Торвакард Кристал

запобігання серцево-судинним захворюванням.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ІХС, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як вік, тютюнопаління, АГ, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, Торвакард Кристал показаний для:

– зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення інсульту;

– зниження ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ІХС, але з кількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або АГ, препарат Торвакард Кристал показаний для:

– зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ІХС Торвакард Кристал показаний для:

– зниження ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

– зниження ризику проведення процедур реваскуляризації;

– зниження ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

– зниження ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

– Як доповнення до дієти для зниження підвищення рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ, апо-В та ТГ, а також для підвищення рівня ХС ЛПВЩ у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

– Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями ТГ у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

– Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у разі, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

– Для зниження рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

– Як доповнення до дієти для зниження рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ і апо-В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) ХС ЛПНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) ХС ЛПНЩ ≥160 мг/дл та:

– у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

– два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань відмічають у пацієнта дитячого віку.

Застосування Торвакард Кристал

гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона). Рекомендована початкова доза препарату Торвакард Кристал становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня ХС ЛПНЩ (більш ніж на 45%), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Торвакард Кристал знаходиться у межах 10–80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальні дози препарату Торвакард Кристал слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Торвакард Кристал слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду 2–4 тиж та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (10–17 років). Рекомендована початкова доза препарату Торвакард Кристал становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза — 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Корекцію дози слід проводити з інтервалом 4 тиж або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Доза препарату Торвакард Кристал для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 10–80 мг/добу. Торвакард Кристал слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія. Торвакард Кристал можна застосовувати із секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок. Захворювання нирок не впливає ні на концентрацію у плазмі крові, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату Торвакард Кристал; отже, корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз. Слід уникати лікування аторвастатином пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій ефективній дозі. У пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Торвакард Кристал слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найнижчої ефективної дози препарату Торвакард Кристал. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування аторвастатином слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найнижчої ефективної дози препарату Торвакард Кристал (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Протипоказання

активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Період вагітності та годування грудьми.

Репродуктивний вік пацієнтки, якщо контрацептивні засоби не застосовуються.

Побічна дія

у зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в різних умовах, частоту виникнення побічних реакцій, що відмічаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частоти, що виявлені у клінічній практиці.

Таблиця 3.

Клінічні побічні реакції, що виникали у 2% пацієнтів та більше, які отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою, вищою ніж плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів)

Побічна реакція Будь-яка доза, N=8755 10 мг, N=3908 20 мг, N=188 40 мг, N=604 80 мг, N=4055 Плацебо, N=7311
Назофарингіт 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2
Артралгія 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5
Діарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3
Біль у кінцівках 6,0 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9
Інфекція сечовивідних шляхів 5,7 6,9 6,4 8,0 4,1 5,6
Диспепсія 4,7 5,9 3,2 6,0 3,3 4,3
Нудота 4,0 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5
М’язово-скелетний біль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6
М’язові спазми 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3,0
Міалгія 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1
Безсоння 3,0 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9
Фаринголарингеальний біль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1

До інших побічних реакцій, про які повідомлялося під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення рівня трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня ЛФ в крові, підвищення активності КФК, гіперглікемія;

з боку нервової системи: кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органа зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органа слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), надзвичайно рідко (<1/10 000).

Порушення функції нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко — периферичні нейропатії.

Порушення функції ШКТ: часто — запор; нечасто — панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто — біль у суглобах, біль у спині; рідко — міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто — астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто — гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідко — печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: шкірний висип, свербіж, алопеція; рідко — ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — біль у горлі та гортані.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: рідко — тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи: часто — алергічні реакції; надзвичайно рідко — анафілаксія.

Розлади органа зору: нечасто — затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто — відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності КФК крові; нечасто — позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, відмічали підвищення активності трансаміназ у сироватці крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) відмічали у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було зворотним у всіх пацієнтів.

У 2,5% пацієнтів, які приймали аторвастатин, відмічали зростання активності КФК у сироватці крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4% пацієнтів, які отримували аторвастатин, відмічали рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Досвід постреєстраційного застосування препарату. Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину виявлені нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку належать реакції такі: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозний висип (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті (амнезія), забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади зареєстровані при застосуванні всіх статинів, вони не належали до категорії серйозних побічних реакцій та були зворотними після припинення прийому статинів; час до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тиж) був різним.

Під час застосування деяких статинів описані такі побічні явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади ШКТ: біль у животі.

Порушення функції органа слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина: кропив’янка.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності АлАТ, КФК у крові.

Діти (віком 10–17 років). Профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі 10–20 мг/добу був загалом подібним до такого при прийомі плацебо (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Діти).

Особливості застосування

скелетні м’язи. Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників КФК у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії — аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень КФК у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів відмічається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури тіла, або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у разі значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Торвакард Кристал та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку підвищення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримувальних доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими засобами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). У таких ситуаціях може розглядатися доцільність періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Терапію препаратом Торвакард Кристал слід тимчасово або повністю припинити у разі гострого, серйозного стану, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжкої гострої інфекції, артеріальної гіпотензії, хірургічної операції, травми, тяжких метаболічних, ендокринних та електролітичних розладів, а також неконтрольованих судом).

Порушення функції печінки. Показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2; 0,2; 0,6 та 2,3% для доз препарату 10; 20; 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень препарату в одного пацієнта розвинулася жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки у інших пацієнтів не пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зниження дози перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів до лікування або приблизно до цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у нижчих дозах.

Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Торвакард Кристал слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Торвакард Кристал протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Ендокринна функція. Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу ХС та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирковозалозних та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу у плазмі крові та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози — гіпофіз — гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування у пацієнтів із нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки. При аналізі post-hoc дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, Запобігання інсульту шляхом різкого зниження рівнів ХС), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували у 4731 пацієнта без ІХС з випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки в анамнезі протягом попередніх 6 міс, виявлена вища частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували Торвакард Кристал у дозі 80 мг, порівняно з групою плацебо (55 випадків (2,3%) у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками (1,4%) у групі плацебо; співвідношення ризиків: 1,68; 95% ДІ 1,09–2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38/1,6%), порівняно з групою плацебо (16/0,7%). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення у дослідження, були пов’язані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Серед 39 828 пацієнтів, які отримували аторвастатин у клінічних дослідженнях, 15 813 (40%) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (7%) пацієнтів — віком від 75 років. Не виявлено жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препарату між цими та молодшими пацієнтами, так само як не зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (старше 65 років) є фактором схильності до розвитку міопатії, слід з обережністю призначати аторвастатин пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність. Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

До початку лікування. Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК при:

– порушенні функції нирок;

– гіпофункції щитовидної залози;

– спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

– перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

– перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (старше 70 років) необхідність проведення зазначених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі застосування в особливих популяціях пацієнтів, у тому числі пацієнтів зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня КФК. Рівень КФК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні виявлено значне підвищення КФК (перевищення верхньої межи норми більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування. Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень КФК значно підвищений (перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не сягає 5-кратного перевищення верхньої межи норми, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо виявлено клінічно значуще підвищення рівня КФК (перевищення верхньої межи норми більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть підвищити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів є потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідне одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики такого лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування нижчої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легень. Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зменшення маси тіла та лихоманка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легень слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі. До складу препарату Торвакард Кристал входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути однією зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли дієта, що обмежує споживання насичених жирів та ХС, та застосування інших немедикаментозних заходів були недостатніми. Пацієнтам з ІХС або декількома факторами ризику розвитку ІХС прийом препарату Торвакард Кристал можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування. Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Аторвастатин протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні у вагітних. Аторвастатин можна застосовувати у жінок репродуктивного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють та вони поінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла у період лікування препаратом Торвакард Кристал, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проконсультувати пацієнтку стосовно потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату у період вагітності.

При нормальному перебігу вагітності рівні сироваткового ХС та ТГ підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки ХС та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз — це хронічний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна чинити значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину у період вагітності не проводилося. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів. При проспективному спостереженні близько 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися іншими препаратами групи статинів, частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробної смерті/мертвонародження не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Однак це дослідження могло тільки виключити 3–4-кратне підвищення ризику вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% цих випадків лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося у І триместр після виявлення вагітності.

Період годування грудьми. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського засобу цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні побічні реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Діти. Безпека та ефективність препарату для пацієнтів віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією досліджена у контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 міс у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином, мали загалом подібний профіль побічних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими побічними реакціями, які найчастіше відмічали в обох групах незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату >20 мг. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. ПОБІЧНА ДІЯ, ЗАСТОСУВАННЯ). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування аторвастатином (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми та Застосування в окремих групах пацієнтів).

Аторвастатин не досліджували у контрольованих клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів віком до 10 років.

Клінічна ефективність препарату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Чинить дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. табл. 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування нижчої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. табл. 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів підвищує ризик розвитку міопатії. Дослідження впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення нижчих максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта, особливо після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Торвакард Кристал у дозі вище 20 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Торвакард Кристал (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Тому пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування препарату Торвакард Кристал. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій ефективній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Торвакард Кристал не повинна перевищувати 20 мг; застосовувати такі комбінації слід з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ). При застосуванні у пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза препарату Торвакард Кристал не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Отже, щодо пацієнтів, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату Торвакард Кристал перевищує 20 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки препарату Торвакард Кристал (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Слід уникати одночасного застосування препарату Торвакард Кристал та циклоспорину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємодіють, підсумовано у табл. 4 (див. також ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Таблиця 4.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір) Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір) Застосовувати з обережністю та у найнижчій ефективній дозі
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір) Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найнижчій ефективній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати одночасного застосування препарату Торвакард Кристал з гемфіброзилом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Торвакард Кристал слід застосовувати з обережністю при одночасному прийомі інших фібратів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може зростати при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Торвакард Кристал (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (такими як ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Торвакард Кристал з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) підвищує концентрацію аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасне пероральне застосування аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, знижує концентрацію аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалася.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25%) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин. Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. табл. 4). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують із розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ підвищується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводилися. Як і у застосування інших статинів, у постмаркетинговий період при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти відмічали явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може бути необхідне тимчасове припинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Це слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Торвакард Кристал.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні пацієнтам, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин із колхіцином.

Інші лікарські засоби. Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і антигіпертензивних препаратів та його застосування в ході естрогенозамісної терапії не супроводжувалося клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилося.

Передозування

специфічного лікування передозування аторвастатину немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності вживати підтримувальних заходів. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного підвищення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Умови зберігання

не потребує спеціальних умов зберігання.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 20.10.2021 р.
© Компендіум 2021

Діагнози, при яких застосовують Торвакард Кристал

Атеросклероз артерій кінцівок МКХ I70.2
Атеросклеротична хвороба серця МКХ I25.1
Гіпертензивна [гіпертонічна] хвороба з переважним ураженням серця без (застійної) серцевої недостатності МКХ I11.9
Гіпертонічна хвороба (ГБ) з ураженням серця і серцевою недостатністю (СН) МКХ I11.0
Гострий інфаркт міокарда, неуточнений МКХ I21.9
Гострий трансмуральний інфаркт передньої стінки міокарда МКХ I21.0
Інші форми стенокардії МКХ I20.8
Ішемічна хвороба серця (ІХС) постінфарктна (перенесений в минулому інфаркт міокарда) МКХ I25.2
Ішемічна хвороба серця з гіпертонічною хворобою (ІХС з ГХ) МКХ I25.9
Ішемічна хвороба серця зі стенокардією МКХ I25.0
Наслідки інфаркту мозку МКХ I69.3
Наслідки іншого нетравматичного внутрішньочерепного крововиливу МКХ I69.2
Невралгія і неврит МКХ M79.2
Нестабільна стенокардія МКХ I20.0
Пароксизмальна фібриляція передсердь МКХ I48.0
Повторний інфаркт нижньої стінки міокарда МКХ I22.1
Стенокардія МКХ I20.9
Стенокардія з документально підтвердженим спазмом МКХ I20.1
Цукровий діабет 2-го типу (ІНЦД) з нирковими ускладненнями МКХ E11.2
Ювенільна артеріальна гіпертензія МКХ I10
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko