ОФЕВ (OFEV)

Склад і форма випуску

капсули м'які 100 мг блістер, № 60Ціни в аптеках
№ UA/16115/01/01 від 04.07.2017 до 04.07.2022
A За рецептом
капсули м'які 150 мг блістер, № 60Ціни в аптеках
№ UA/16115/01/02 від 04.07.2017 до 04.07.2022
A За рецептом

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОФЕВ®

(OFEV®)

Склад:

діюча речовина: нінтеданіб;

1 капсула містить 100 мг або 150 мг нінтеданібу (у вигляді езилату);

допоміжні речовини: тригліцериди середньоланцюгові, твердий жир, лецитин (соєвий) (Е 322);

оболонка капсули: желатин, гліцерин 85%, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

чорнило чорного кольору для маркування капсул: шелак, етанол, пропіленгліколь (Е 1520), заліза оксид чорний (E 172).

Лікарська форма.

Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

ОФЕВ, капсули м’які по 100 мг

Продовгуваті непрозорі м’які желатинові капсули персикового кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип компанії «Boehringer Ingelheim» і маркування «100».

Капсули містять в’язку суспензію яскраво-жовтого кольору.

ОФЕВ, капсули м’які по 150 мг

Продовгуваті непрозорі м’які желатинові капсули коричневого кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип компанії «Boehringer Ingelheim» і маркування «150».

Капсули містять в’язку суспензію яскраво-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код ATХ L01X E31.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Нінтеданіб є низькомолекулярним інгібітором тирозинкінази, який блокує рецептори, у тому числі рецептор фактора росту тромбоцитів (PDGFR) α та β, рецептор фактора росту фібробластів (FGFR) 1–3 і рецептор фактора росту ендотелію судин (VEGFR) 1–3. Крім того, нінтеданіб інгібує кінази Lck (лімфоцит-специфічна білкова тирозинкіназа), Lyn (білкова тирозинкіназа lyn), Src (протоонкогенна білкова тирозинкіназа src) та CSF1R (рецептор колонієстимулюючого фактора 1). Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ)-зв’язуючою ділянкою цих кіназ і блокує внутрішньоклітинну передачу каскадних сигналів які продемонстрували, що вони беруть участь у патогенезі ремоделюванні фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легенів.

Фармакодинамічні ефекти

У дослідженнях in vitro з використанням клітин людини було встановлено, що нінтеданіб інгібує процеси, залучені до ініціації фіброзного патогенезу, вивільнення профіброзних медіаторів з моноцитарних клітин периферичної крові та поляризації макрофагів до альтернативно активованих макрофагів. Було встановлено, що нінтеданіб пригнічує фундаментальні процеси у фіброзі органів, проліферації та міграції фібробластів, а також перетворенні на активний фенотип міофібробластів та секреції позаклітинного матриксу. У дослідженнях на тваринах у кількох моделях ІЛФ, СС/ІЗЛ-СС, ІЗЛ, обумовленої ревматоїдним артритом (РА), та фіброзів інших органів нінтеданіб продемонстрував протизапальну та антифібротичну дію у легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також виявив судинну активність. Він знижував дермальний мікросудинний апоптоз ендотеліальних клітин та послаблював ремоделювання легеневих судин за рахунок зменшення проліферації гладком’язових клітин судин, товщини стінок легеневих судин та частки закупорених легеневих судин.

Клінічна ефективність та безпека

Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ)

Клінічна ефективність нінтеданібу вивчалася у пацієнтів з ІЛФ в рамках двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ з однаковим дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) та INPULSIS-2 (1199,34)). Пацієнти з вихідним розрахунковим значенням ФЖЄЛ < 50% або дифузною здатністю за монооксидом вуглецю (ДЗМВ, з поправкою на гемоглобін) < 30%, розрахованою на вихідному рівні, були виключені із дослідження. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 3:2 до групи препарату ОФЕВ 150 мг або групи плацебо із прийомом препарату двічі на добу упродовж 52 тижнів.

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ). Ключовими вторинними кінцевими точками були зміна загального балу за анкетою лікарні Святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52-му тижні відносно вихідних значень, а також час до першого загострення ІЛФ.

Річний показник скорочення ФЖЄЛ

Річний показник скорочення ФЖЄЛ (у мл) продемонстрував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Лікувальний ефект був подібним в обох дослідженнях (див. табл. 1).

Таблиця 1 Річний показник скорочення ФЖЄЛ у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 та INPULSIS-2

Зведені дані

Лікування Плацебо ОФЕВ

150 мг

двічі на добу

Плацебо ОФЕВ

150 мг

двічі на добу

Плацебо ОФЕВ

150 мг

двічі на добу

Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані 204 309 219 329 423 638
Показник1 (SE) скорочення за 52 тижні −239,9 −114,7 −207,3 −113,6 −223,5 −113,6
(18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)
Порівняння з плацебо
Різниця1   125,3   93,7   109,9
95% ДІ   (77,7,   (44,8,   (75,9,
172,8) 142,7) 144,0)
p-величина   <0,0001   0,0002   <0,0001

1 Оцінено на основі регресійної моделі з випадковими коефіцієнтами.

ДІ — довірчий інтервал SE — стандартна похибка.

Стабільність ефекту нінтеданібу з точки зору зниження річного показника скорочення ФЖЄЛ була підтверджена в усіх аналізах чутливості за попередньо передбаченими змінними. Первинний аналіз дає можливість припускати, що у пацієнтів, дані яких відсутні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованого значення є аналогічним показникам скорочення, зафіксованим у інших пацієнтів тієї ж групи лікування. В аналізі чутливості, який дав змогу припустити, що у пацієнтів, дані яких відсутні на 52-му тижні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованого значення є аналогічним показникам скорочення, зафіксованим у всіх пацієнтів, які приймали плацебо, скоригована різниця в річному показнику скорочення ФЖЄЛ між нінтеданібом та плацебо склала 113,9 мл/рік (95% ДІ 69,2, 158,5) у дослідженні INPULSIS-1 та 83,3 мл/рік (95% ДІ 37,6, 129,0) у дослідженні INPULSIS-2.

Крім того, аналогічні ефекти спостерігалися щодо інших кінцевих точок для легеневої функції, зокрема зміни ФЖЄЛ на 52-му тижні відносно вихідних значень та аналізів даних пацієнтів, що відповіли на лікування, забезпечуючи тим самим додаткове обґрунтування ефекту нінтеданібу з точки зору уповільнення прогресування захворювання. На рис. 1 продемонстровано процес зміни в часі відносно вихідного значення в обох групах лікування, що ґрунтується на узагальненому аналізі даних, отриманих в ході досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2.

Рис. 1. Середня (SEM) зафіксована зміна ФЖЄЛ в часі відносно вихідного значення (мл), зведені дані досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2

Аналіз даних пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ

В обох дослідженнях INPULSIS відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ, до категорії яких були включені пацієнти, у яких абсолютне розрахункове скорочення ФЖЄЛ у % не перевищило 5% (граничне значення, що вказує на підвищення ризику смертності при ІЛФ), був значно вищим в групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо. Аналогічні результати спостерігалися при аналізі із використанням традиційного граничного значення на рівні 10% (див. табл. 2).

Таблиця 2.

Відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ на 52-му тижні у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження   INPULSIS-1   INPULSIS-2 INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування Плацебо ОФЕВ, 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ, 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ, 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані         204     309     219     329     423     638
5% граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ 1     78 (38,2)     163 (52,8)     86 (39,3)     175 (53,2)     164 (38,8)     338 (53,0)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів   1,85   1,79   1,84
95% ДІ   (1,28, 2,66)   (1,26, 2,55)   (1,43, 2,36)
p-величина 2   0,0010   0,0011   <0,0001
10% граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ 1     116 (56,9)     218 (70,6)     140 (63,9)     229 (69,6)     256 (60,5)     447 (70,1)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів   1,91   1,29   1,58
95% ДІ   (1,32, 2,79)   (0,89, 1,86)   (1,21, 2,05)
p-величина 2   0,0007   0,1833   0,0007

Пацієнти, що відповіли на лікування – це хворі з абсолютним скороченням ФЖЄЛ не більше ніж на 5 або 10% від розрахункового значення ФЖЄЛ у %, залежно від граничного значення, з оцінкою ФЖЄЛ на 52-му тижні.

На основі логістичної регресії.

Час до прогресування захворювання (абсолютне скорочення розрахункового значення ФЖЄЛ у % на ≥ 10 % або смерть)

В обох дослідженнях INPULSIS було продемонстровано клінічно значуще зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні із плацебо. У зведеному аналізі показник співвідношення ризиків склав 0,60, вказуючи на 40 % зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні із плацебо.

Таблиця 3.

Відсоток пацієнтів з абсолютним скороченням розрахункового значення ФЖЄЛ у %на ≥ 10% або смертю (явища) за період52 тижні та час до прогресування захворювання у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження   INPULSIS-1   INPULSIS-2 INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику 204 309 219 329 423 638
Пацієнти з явищами, N (%) 83 75 92 98 175 173
(40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)
Порівняння з плацебо 1
p-величина 2   0,0001   0,0054   <0,0001
Співвідношення ризиків 3         0,53       0,67   0,60
95% ДІ   (0,39, 0,72)   (0,51, 0,89)   (0,49, 0,74)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів). 

2 На основі логарифмічного рангового критерію. 3 На основі регресійної моделі Кокса.

Зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень

Загальний бал SGRQ, відповідно до якого вимірюється пов’язана зі здоров’ям якість життя (HRQoL), був проаналізований на 52-му тижні. У дослідженні INPULSIS-2 пацієнти, які отримували плацебо, продемонстрували суттєвіше збільшення загального балу SGRQ відносно вихідних значень, порівняно із пацієнтами, які приймали нінтеданіб в дозі 150 мг двічі на добу. Погіршення показника HRQoL було меншим у групі нінтеданібу; різниця між двома групами лікування була статистично значущою (-2,69; 95% ДІ: -4,95, -0,43; p=0.0197).

У дослідженні INPULSIS-1 збільшення загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень було порівнянним у групі нінтеданібу та групі плацебо (різниця між групами лікування: -0,05; 95% ДІ: -2,50, 2,40; p=0,9657). У зведеному аналізі досліджень INPULSIS розрахункова середня зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень була меншою в групі нінтеданібу (3,53), ніж в групі плацебо (4,96), з різницею між групами лікування на рівні -1,43 (95% ДІ: -3,09, 0,23; p=0,0923). Загалом, вплив нінтеданібу на пов’язану зі здоров’ям якість життя, що вимірюється на основі загального балу SGRQ, є незначним та демонструє менше погіршення порівняно із плацебо.

Час до першого загострення ІЛФ

У дослідженні INPULSIS-2 ризик першого загострення ІЛФ за 52-тижневий період був суттєво нижчим у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з тими, хто отримував плацебо, а у дослідженні INPULSIS-1 між групами лікування різниці не було. У зведеному аналізі досліджень INPULSIS у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, спостерігався чисельно менший ризик першого загострення, порівняно з тими, хто приймав плацебо (див. табл. 4).

Таблиця 4.

Відсоток пацієнтів із загостреннями ІЛФ (явища) за період52 тижні та час до першого загострення на основі даних, повідомлених дослідником, у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження   INPULSIS-1   INPULSIS-2 INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику 204 309 219 329 423 638
Пацієнти з явищами, N (%)   11 (5,4)   19 (6,1)   21 (9,6)   12 (3,6)   32 (7,6)   31 (4,9)
Порівняння з плацебо1
p-величина2   0,6728   0,0050   0,0823
Співвідношення ризиків 3   ризиків 3   1,15   0,38   0,64
95% ДІ   (0,54, 2,42)   (0,19, 0,77)   (0,39, 1,05)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів). 

2 На основі логарифмічного рангового критерію. 3 На основі регресійної моделі Кокса.

Усі небажані явища, виражені у формі загострень ІЛФ, про які повідомляв дослідник, проходили експертну оцінку в експертному комітеті, що працює у «сліпому» режимі. Сенситивний аналіз часу до першого підтвердженого або підозрюваного випадку загострення ІЛФ, що пройшов експертну оцінку, за попередньо передбаченими змінними проводився на зведених даних. Відсоток пацієнтів, які мали принаймні 1 випадок загострення, що пройшов експертну оцінку, протягом 52 тижнів, був нижчим у групі нінтеданібу (1,9% пацієнтів), ніж у групі плацебо (5,7% пацієнтів). В аналізі часу до настання оціненого випадку загострення із використанням зведених даних було виведено значення співвідношення ризиків (HR) на рівні 0,32 (95% ДІ 0,16, 0,65; p=0,0010). Це вказує на те, що ризик виникнення першого загострення ІЛФ був статистично значуще нижчим у групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо в будь-який момент часу.

Аналіз виживаності

У зведеному аналізі даних виживаності за попередньо визначеними змінними в рамках досліджень INPULSIS загальна смертність за 52-тижневий період була нижчою у групі нінтеданібу (5,5%), ніж в групі плацебо (7,8%). В аналізі часу до смерті було визначено значення HR – 0,70 (95% ДІ 0,43, 1,12; p=0,1399). Результати усіх кінцевих точок за параметром «виживаність» (таких як смертність в процесі лікуванні та смертність від респіраторних явищ) продемонстрували переконливу чисельну різницю на користь нінтеданібу.

Таблиця 5.

Смертність з усіх причин (явища) за період 52 тижні у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження   INPULSIS-1   INPULSIS-2 INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику 204 309 219 329 423 638
Пацієнти з явищами, N (%)   13 (6,4)   13 (4,2)   20 (9,1)   22 (6,7)   33 (7,8)   35 (5,5)
Порівняння з плацебо 1
p-величина 2   0,2880   0,2995   0,1399
Співвідношення ризиків 3   0,63   0,74   0,70
95% ДІ   (0,29, 1,36)   (0,40, 1,35)   (0,43, 1,12)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів). 

2 На основі логарифмічного рангового критерію. 3 На основі регресійної моделі Кокса.

Додаткові дані на підтримку, отримані в рамках дослідження II фази (1199.30) препарату ОФЕВ в дозі 150 мг двічі на добу

Додаткові дані, що свідчать на користь ефективності препарату, були отримані в ході рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІ з підбором доз за участю групи пацієнтів, які приймали нінтеданіб в дозі 150 мг двічі на добу.

Показник скорочення ФЖЄЛ протягом 52 тижнів, що був первинною кінцевою точкою дослідження, був нижчим в групі нінтеданібу (-0,060 л/рік, N=84), ніж в групі плацебо (-0,190 л/рік, N=83). Розрахункова різниця між групами лікування склала 0,131 л/рік (95% ДІ 0,027, 0,235). Різниця між групами лікування досягла номінальної клінічної значущості (p=0,0136).

Розрахункова середня зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень склала 5,46 для плацебо, що вказує на погіршення пов’язаної зі здоров’ям якості життя, та -0,66 для нінтеданібу, що вказує на стабільну пов’язану зі здоров’ям якість життя. Розрахункова середня зміна для нінтеданібу порівняно з плацебо склала -6,12 (95%  ДІ: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Кількість пацієнтів із загостреннями ІЛФ за 52-тижневий період була нижчою в групі нінтеданібу (2,3%, N=86), ніж в групі плацебо (13,8%, N=87). Розрахункове значення співвідношення ризиків нінтеданібу проти плацебо склало 0,16 (95% ДІ 0,04, 0,71; p=0,0054).

Додаткові дані, отримані у дослідженні фази IV INJOURNEY, в якому застосовували ОФЕВ у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон як додаткову терапію

Супутнє лікування нінтеданібом і пірфенідоном вивчали в пошуковому відкритому рандомізованому 12-тижневому дослідженні, у якому застосовували нінтеданіб у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон  як додаткову терапію (з титруванням дози до 801 мг три рази на добу) в порівнянні із застосуванням нінтеданібу в дозі 150 мг два рази на добу у вигляді монотерапії у 105 рандомізованих пацієнтів. Первинною кінцевою точкою був відсоток пацієнтів, у яких через 12 тижнів виникли небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, порівняно з вихідним рівнем. Такі явища були частими, що узгоджувалось зі встановленим профілем безпеки кожного компонента. Найчастішими небажаними явищами були діарея, нудота та блювота відповідно у 20 (37,7 %) проти 16 (31,4 %), 22 (41,5 %) проти 6 (11,8 %) та у 15 (28,3 %) проти 6 (11,8 %) пацієнтів, які отримували пірфенідон разом з нінтеданібом, порівняно з тими, хто отримував нінтеданіб у вигляді монотерапії. Середні абсолютні зміни ФЖЄЛ (форсованої життєвої ємності легень) через 12 тижнів порівняно з вихідним рівнем становили 13,3 (17,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб та пірфенідон як додаткову терапію (n = 48), у порівнянні з 40,9 (31,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб у вигляді монотерапії (n = 44).

Інтерстиціальне захворювання легень при системній склеродермії (ІЗЛ-СС)

Клінічна ефективність нінтеданібу вивчалася у пацієнтів з ІЗЛ-СС в рамках подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження фази III (SENSCIS). У пацієнтів діагностували ІЗЛ-СС на основі класифікаційних критеріїв СС Американського коледжу ревматології/Європейської ліги проти ревматизму 2013 та комп’ютерної томографії високої роздільної здатності (КТВРЗ) грудної клітки протягом попередніх 12 місяців. 580 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували або ОФЕВ 150 мг двічі на добу, або  плацебо протягом мінімум 52 тижнів. З них лікування пройшли 576 пацієнтів. Рандомізація була стратифікована за допомогою статусу антитопоізомеразних антитіл (ATA). Окремі пацієнти перебували на лікуванні в «сліпому режимі» до 100 тижнів (медіанна експозиції ОФЕВ 15,4 міс.; середня експозиція ОФЕВ 14,5 міс.).

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ) протягом 52 тижнів. Ключовими вторинними кінцевими точками були абсолютна зміна від вихідного рівня з боку шкіри за модифікованою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні та абсолютна зміна від вихідного рівня загального бала за анкетою лікарні Святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52 тижні.

У загальній популяції 75,2 % пацієнтів були жінками. Середній (стандартне відхилення (СВ, мін.-макс.)) вік становив 54 (12,2; 20 – 79) роки. Всього 51,9 % пацієнтів мали дифузну шкірну форму системного склерозу (СС); 48,1% – обмежену форму шкірного СС. Середній (СВ) час з моменту появи першого «не Рейно» симптому  становив 3,49 (1,7) року. 49,0 % пацієнтів отримували стабільну терапію мікофенолатом на вихідному рівні. Профіль безпеки у пацієнтів, що отримували або не отримували мікофенолат на вихідному рівні, був подібним.

Річний показник зниження ФЖЄЛ

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів значно зменшився на (41,0) мл у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо (таблиця 6), що відповідає відносній ефективності лікування 43,8 %.

Таблиця 6.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Лікування Плацебо ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані 288 287
Показник1 (СП) зниження протягом 52 тижнів -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Порівняння з плацебо    
Різниця 1   41,0
95% ДІ   (2,9, 79,0)
p-значення   <0,05

1 На основі випадкової регресії коефіцієнтів з фіксованим категоричним впливом лікування, статусу ATA, статі, фіксованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (мл), віку, росту, а також включаючи залежність ефективності лікування від часу та залежність змін від вихідного рівня від часу. Випадковий ефект був включений для конкретного моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Міжособистісна мінливість моделювалась за дисперсійно-коваріаційною матрицею з дисперсійними компонентами.

Вплив ОФЕВ на зменшення річного показника зниження ФЖЄЛ був подібним у попередньо визначених аналізах чутливості;  гетерогенність не була виявлена у попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віком, статтю та застосуванням мікофенолату).

Крім того, аналогічні ефекти спостерігалися щодо інших кінцевих точок для легеневої функції, зокрема зміни ФЖЄЛ на 52-му тижні (рис. 2 та таблиця 7) від вихідного рівня та прогнозна швидкість зниження ФЖЄЛ у % протягом 52 тижнів (таблиця 8), забезпечуючи тим самим додаткове обґрунтування ефекту ОФЕВ з точки зору уповільнення прогресування ІЗЛ-СС. Крім того, у меншої кількості пацієнтів у групі ОФЕВ відзначалось абсолютне скорочення ФЖЄЛ > 5%  (20,6% у групі ОФЕВ проти 28,5% у групі плацебо, ВШ=0,65, p=0,0287). Відносне скорочення ФЖЄЛ у мл > 10% було подібним у групах (16,7% у групі ОФЕВ проти 18,1% у групі плацебо, ВШ=0,91, p=0,6842). У цих аналізах відсутні значення ФЖЄЛ на 52 тижні були розраховані за найгіршим значенням пацієнта під час лікування.

Дослідницький аналіз даних до 100 тижнів (максимальна тривалість лікування у випробуванні SENSCIS) показує, що вплив  лікування препаратом ОФЕВ на уповільнення прогресування ІЗЛ-СС зберігається понад 52 тижні.

Рис. 2: Середня (СПСВ) виявлена зміна ФЖЄЛ від вихідного рівня (мл) протягом 52 тижні

Таблиця 7.

Абсолютна зміна ФЖЄЛ (мл) від вихідного рівня на 52 тижні

Лікування Плацебо ОФЕВ

150 мг двічі на добу

Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані 288 288
Середнє (СВ) на вихідному рівні 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Середня1 (СП) зміна від вихідного рівня на 52 тижні 101,0 (13,6) 54,6 (13,9)
Порівняння з плацебо    
Середнє 1   46.4
95% ДІ   (8,1; 84,7)
p-значення   <0,05

1 На основі змішаної моделі повторних вимірів (MMRM) з фіксованим категоричним впливом статусу ATA, візиту, взаємодії лікування за візитом, взаємодії вихідного рівня за візитом, віку, статі та росту. Візит був повторюваним виміром. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Скориговане середнє значення ґрунтувалось на кількості всіх проаналізованих пацієнтів у моделі (не тільки тих, яким вимірювання проводилось на вихідному рівні та на 52 тижні).

Таблиця 8.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (%) протягом 52 тижнів

Лікування Плацебо ОФЕВ

150 мг двічі на добу

Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані 288 287
Показник1 (СП) зниження протягом 52 тижнів 2.6 (0,4) 1,4 (0,4)
Порівняння з плацебо    
Різниця 1   1,15
95% ДІ   (0,09; 2,21)
p-значення   <0,05

1 На основі випадкової регресії коефіцієнтів з фіксованим категоричним впливом лікування, статусу ATA, фіксованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (% від належного), а також включаючи залежність ефективності лікування від часу та залежність змін від вихідного рівня від часу. Випадковий ефект був включений для конкретного моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Міжособистісна мінливість моделювалась за дисперсійно-коваріаційною матрицею з дисперсійними компонентами.

Зміна від вихідного рівня з боку шкіри за модифікованою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні

Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня за mRSS на 52 тижні була подібною у групі ОФЕВ (-2,17 (95% ДІ -2,69, -1,65)) та групі плацебо (-1,96 (95% ДІ -2,48, -1,45)). Скоригована середня різниця між групами лікування становила -0,21 (95% ДІ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Зміна від вихідного рівня загального бала за анкетою лікарні Святого Георгія (SGRQ) на 52 тижні

Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня загального балу за SGRQ на 52 тижні була подібною у групі ОФЕВ (0,81 (95% ДІ -0,92, 2,55)) та групі плацебо (-0,88 (95% ДІ -2,58, 0,82)). Скоригована середня різниця між групами лікування становила 1,69 (95% ДІ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Аналіз виживаності

Рівень смертності протягом всього періоду випробування був подібним у групі ОФЕВ (N = 10; 3,5%) та групі плацебо (N = 9; 3,1%). В аналізі часу до смерті протягом всього періоду випробування було визначено значення ВШ 1,16 (95% ДІ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Інтервал QT

В рамках спеціального дослідження за участю пацієнтів з нирковоклітинним раком були зроблені вимірювання інтервалу QT/комплексу QT; в результаті цих вимірювань встановлено, що разова пероральна доза 200 мг нінтеданібу, а також багаторазові пероральні дози 200 мг нінтеданібу із прийомом в режимі двічі на добу протягом 15 днів не подовжувати інтервал QT з коригуванням Фрідеріція.

Діти

ОФЕВ не досліджували у педіатричній практиці при ІЛФ.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація нінтеданібу в плазмі крові досягається приблизно через 2–4 години після перорального прийому препарату у формі м’яких желатинових капсул під час їди (діапазон 0,5–8 годин). Абсолютна біодоступність дози 100 мг складає у здорових добровольців 4,69% (90% ДІ: 3,615–6,078). Абсорбція та біодоступність зменшуються внаслідок дії транспортера та суттєвого пресистемного метаболізму. Встановлено, що експозиція нінтеданібу збільшується пропорційно дозі (у діапазонах доз 50–450 мг один раз на добу та 150–300 мг двічі на добу). Стійкі концентрації в плазмі крові досягаються, як максимум, впродовж одного тижня після початку прийому.

Експозиція нінтеданібу збільшується після їди приблизно на 20% у порівнянні з прийомом препарату натще (ДІ: 95,3–152,5%), а всмоктування сповільнюється (медіана часу досягнення максимальної концентрації в плазмі крові натще (tmax) — 2,00 години; після їди — 3,98 години).

Розподіл

Розподіл нінтеданібу здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньовенної інфузії під час термінальної фази спостерігається великий об’єм розподілу (Vss): 1050 л, геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45,0%).

Зв’язування нінтеданібу з білками плазми людини in vitro вважається значним, пов’язана фракція складає 97,8%. Основним білком, що бере участь в зв’язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється в плазмі, співвідношення кров/плазма складає 0,869.

Біотрансформація

Основною реакцією, що бере участь в метаболізмі нінтеданібу, є гідролітичне розщеплювання за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу (BIBF 1202). Надалі BIBF 1202 глюкуронізується ферментами уридін-5’-дифосфат-глюкуронозилтрасферази (UGT), а саме UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 та UGT 1A10, з утворенням глюкуроніду BIBF 1202.

Біотрансформація нінтеданібу за участю ізоферментів CYP відбувається лише незначною мірою; основну роль у цьому процесі відіграє ізофермент CYP 3A4. У дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів CYP, виявити в плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм складає приблизно 5%, тоді як розщеплювання, здійснюване естеразами, складає 25%. Нінтеданіб, BIBF 1202 та глюкуронід BIBF 1202 не пригнічували і не стимулювали ізоферменти CYP і в доклінічних дослідженнях. Тому не слід очікувати лікарських взаємодій між нінтеданібом і субстратами CYP, інгібіторами CYP або індукторами CYP.

Виведення

Загальний кліренс плазми після внутрішньовенної інфузії є високим (1390 мл/хв, gCV — 28,8%). Виведення із сечею незміненої активної речовини впродовж 48 годин після прийому нінтеданібу внутрішньо складає приблизно 0,05% від величини дози (gCV — 31,5%), а після внутрішньовенного введення — приблизно 1,4% (gCV — 24,2%); нирковий кліренс складає 20 мл/хв (gCV — 32,6%). Після прийому внутрішньо [14C]-нінтеданібу радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4% дози, gCV — 2,61%). Частка ниркової екскреції в загальному кліренсі є низькою (0,649% дози (gCV — 26,3%)). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. Період напіввиведення нінтеданібу в термінальній стадії складає від 10 до 15 годин (gCV приблизно 50%).

Лінійність/нелінійність

Можна припустити, що фармакокінетика (ФК) нінтеданібу лінійна відносно часу (тобто дані щодо застосування разової дози можуть бути екстрапольовані на дані щодо багаторазового використання). Значення Cmax в результаті накопичення препарату після багаторазового застосування перевищує показник Cmax разової дози в 1,04 раза, а значення AUCτ — в 1,38 раза. Мінімальні остаточні концентрації нінтеданібу залишаються стабільними протягом більше одного року.

Транспортування

Нінтеданіб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp). Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» для отримання інформації стосовно можливої взаємодії нінтеданібу із цим транспортером. Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 або MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом BCRP. In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібувальну активність відносно OCT-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значущість. Такий же висновок зроблений стосовно нінтеданібу як субстрату OCT-1.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Фармакокінетичні властивості нінтеданібу були порівнянні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ та ІЗЛ-СС, та онкологічними захворюваннями. З огляду на результати популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) (N=1 191) і описових досліджень, на дію нінтеданібу не впливали такі чинники, як стать (з поправкою на масу тіла), порушення функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості (розраховане на основі кліренсу креатиніну), вживання алкоголю або генотип Р-глікопротеїну. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла і расової приналежності на дію нінтеданібу, як описано нижче. У зв’язку з тим, що спостерігалася висока міжсуб’єктна варіабельність експозиції, ці несуттєві впливи не вважалися клінічно значущими (див. розділ «Особливості застосування»).

Вік

Експозиція нінтеданібу лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів значення AUCτ,ss було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів вище на 13% в порівнянні з пацієнтами, медіана віку яких складала 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався в ході аналізу, складав 29–85 років; вік більше 75 років відзначався приблизно у 5% популяції пацієнтів. На основі моделі популяційного фармакокінетичного аналізу встановлено, що у пацієнтів віком від 75 років спостерігалося збільшення експозиції нінтеданібу приблизно на 20–25%, порівняно із пацієнтами віком до 65 років.

Аналогічні дослідження у дітей не проводилися.

Маса тіла

Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла і експозицією нінтеданібу. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалася на 19% у порівнянні з пацієнтами, медіана маси тіла яких складала 71,5 кг.

Раса

Середня експозиція нінтеданібу вища на 33–50% у пацієнтів китайців, тайванців та індусів і на 16% вища у японців, а у корейців — на 16–22% нижча, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Дані стосовно пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими; діапазон цих даних схожий на такий у пацієнтів європеоїдної раси.

Порушення функції печінки

У спеціалізованій фазі І дослідження у добровольців з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) експозиція на основі Cmax та AUC була в 2,2 раза вищою порівняно з такою у здорових добровольців (90% ДІ 1,3–3,7 для Cmax та 90% ДІ 1,2–3,8 для AUC відповідно). У добровольців з помірними порушеннями функції печінки (клас B за шкалою Чайлда–П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями експозиція була в 7,6 раза вищою на основі Cmax (90% ДІ 4,4–13,2) та в 8,7 раза вищою на основі AUC (90% ДІ 5,7–13,1) відповідно. Дослідження у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилось.

Одночасна терапія з пірфенідоном

У спеціальному фармакокінетичному дослідженні вивчали супутнє застосування нінтеданібу та пірфенідону пацієнтам з ІЛФ (ідіопатичним легеневим фіброзом). Група 1 отримала однократну дозу 150 мг нінтеданібу до та після збільшення дози пірфенідону до 801 мг тричі на добу у рівноважному стані (N = 20 пролікованих пацієнтів). Група 2 отримала лікування у рівноважному стані із використанням 801 мг пірфенідону тричі на добу й взяла участь у визначенні параметрів ФК до та після 7 днів супутнього лікування разом з нінтеданібом в дозі 150 мг двічі на добу (N = 17 пролікованих пацієнтів). В групі 1 значення скоригованого відношення геометричних середніх [90% довірчий інтервал (ДІ)] Cmax і AUC0-tz нінтеданібу дорівнювали 93% (57–151%) та 96% (70–131%) відповідно (n = 12 для внутрішньосуб’єктного порівняння). В групі 2 значення скоригованого відношення геометричних середніх (90% ДІ)) дорівнювали 97% (86-–110%) та 95% (86–106%) для Cmax,ss і AUCτ,ss пірфенідону відповідно (n = 12 для міжсуб’єктного порівняння).

Це дослідження не виявило жодних доказів значущої фармакокінетичної лікарської взаємодії між нінтеданібом та пірфенідоном при застосуванні в комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне лікування з бозентаном

У спеціальному дослідженні фармакокінетики супутнє застосування лікарського засобу ОФЕВ з бозентаном досліджували за участю здорових добровольців. Пацієнти отримували одну дозу ОФЕВ 150 мг до та після кількох доз бозентану 125 мг двічі на добу в умовах стаціонару. Скориговані середні геометричні співвідношення (90% довірчий інтервал (ДІ)) становили 103% (86 — 124%) та 99% (91 — 107%) для Cmax та AUC0-tz нінтеданібу відповідно (n=13), що вказує на те, що супутнє застосування нінтеданібу з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданібу.

Клінічні характеристики.

Показання.

ОФЕВ показаний для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) у дорослих.

ОФЕВ показаний для лікування інтерстиціального захворювання легень при системній склеродермії (ІЗЛ-СС).

Протипоказання.

Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до нінтеданібу, арахісу чи сої або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

P-глікопротеїн (P-gp)

Нінтеданіб є субстратом P-gp (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). У спеціальному дослідженні взаємодії препаратів встановлено, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нінтеданібу, судячи з величини AUC, в 1,61 разу, а за показником Cmax в 1,83 раза. Спеціальне дослідження взаємодії препаратів продемонструвало, що одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданібу, за показником AUC на 50,3%, а за показником Cmax на 60,3% (в порівнянні із застосуванням одного нінтеданібу). Активні інгібітори P-gp (наприклад кетоконазол, еритроміцин або циклоспорин) у разі спільного застосування з препаратом ОФЕВ можуть збільшувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нінтеданібу потрібно ретельно відслідковувати. При виникненні побічних реакцій може бути потрібне призупинення терапії, зниження дози або відміна лікування препаратом ОФЕВ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Активні індуктори P-gp (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн і препарати звіробою звичайного) можуть зменшувати експозицію нінтеданібу. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальною індукуючою дією на систему P-gp.

Ізофермент цитохрому (CYP)

Ізоферменти CYP беруть лише незначну участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (BIBF 1202 — вільний кислий метаболіт нінтеданібу і його глюкуронід BIBF 1202) не інгібували і не індукували ізоферменти CYP (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Тому вірогідність лікарських взаємодій з нінтеданібом, що ґрунтуються на метаболізмі CYP, вважається невеликою.

Одночасне застосування з іншими препаратами

Можливість взаємодій нінтеданібу з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася.

Одночасне застосування нінтеданібу з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданібу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Особливості застосування.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

У клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка») діарея була найбільш частим побічним явищем з боку шлунково-кишкового тракту. У більшості пацієнтів такі небажані явища були легкого і помірного ступеня тяжкості і відзначалися упродовж перших 3 місяців лікування. У дослідженні INPULSIS у пацієнтів з ІЛФ діарея відзначалася у 62,4% пацієнтів, які отримували лікарський засіб ОФЕВ, в порівнянні з 18,4% пацієнтів, які отримували плацебо. Діарея стала причиною зниження дози лікарського засобу ОФЕВ для 10,7% пацієнтів та припинення терапії лікарським засобом для 4,4% пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції») У дослідженні SENSCIS у пацієнтів з ІЗЛ-СС діарея відзначалась у 75,7% порівняно з 31,6% пацієнтів, які отримували лікарський засіб ОФЕВ та плацебо відповідно. Діарея стала причиною зниження дози препарату ОФЕВ для 22,2% пацієнтів та припинення терапії лікарським засобом ОФЕВ для 6,9% пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом післяреєстраційного періоду застосування повідомляли про серйозні випадки діареї, що призводить до зневоднення та електролітних порушень. Лікування діареї (адекватна гідратація та протидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може бути потрібне переривання лікування. Лікування препаратом ОФЕВ можна відновити у зниженій дозі (100 мг двічі на добу) або повній дозі (150 мг двічі на добу). У разі продовження тяжкої діареї, незважаючи на симптоматичне лікування, терапію препаратом ОФЕВ слід відмінити.

Нудота та блювання

Нудота і блювання були небажаними явищами з боку шлунково-кишкового тракту, про які часто повідомлялося (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або помірного ступеня тяжкості. У дослідженні INPULSIS нудота стала причиною припинення лікування нінтеданібом у 2,0% пацієнтів та блювання стало причиною припинення лікування у 0,8% пацієнтів. У дослідженні SENSCIS частота нудоти та блювання, що обумовили припинення терапії лікарським засобом ОФЕВ, становила 2,1% та 1,4% відповідно.

Якщо симптоми не зникають, незважаючи на належну симптоматичну терапію (включаючи застосування протиблювотних засобів), може бути потрібне зменшення дози препарату або призупинення лікування. Лікування можна відновити у зниженій дозі (100 мг двічі на добу) або повній дозі (150 мг двічі на добу). Якщо тяжкі симптоми не зникають, терапію препаратом ОФЕВ слід відмінити.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного (клас B за шкалою Чайлда ─ П’ю) і тяжкого (клас C за шкалою Чайлда ─ П’ю) ступеня безпечність та ефективність препарату ОФЕВ не вивчалися. Тому лікування таких пацієнтів препаратом ОФЕВ не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози»). З огляду на посилену дію лікарського засобу ризик небажаних реакцій може збільшуватися у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда ─ П’ю). Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеню (клас А за шкалою Чайлда ─ П’ю) необхідно призначати лікування зменшеною дозою ОФЕВ (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»)

При лікуванні нінтеданібом спостерігалися випадки пошкодження печінки, індукованого препаратом, включаючи тяжке пошкодження печінки зі смертельним результатом. Більшість явищ з боку печінки виникають протягом перших трьох місяців лікування. Тому рівні печінкових трансаміназ та білірубіну слід вимірювати перед початком лікування та протягом першого місяця лікування препаратом ОФЕВ. Після цього необхідно регулярно перевіряти ці показники протягом наступних двох місяців лікування та періодично після цього, наприклад під час кожного візиту пацієнта або за клінічними показаннями.

В більшості випадків після зменшення дози або переривання лікування підвищення рівнів печінкових ферментів [АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, гамма-глютамілтрансферази (ГГТ)] та білірубіну було оборотним.

У разі підвищення рівня трансаміназ (АСТ або АЛТ) більш ніж в 3 рази вище за верхню межу норми рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом ОФЕВ і проводити пильне спостереження за пацієнтом. Як тільки показники трансаміназ повернуться до початкового рівня, лікування препаратом ОФЕВ можна відновити в повній дозі (150 мг двічі на добу) або в зниженій дозі (100 мг двічі на добу), яка згодом може бути підвищена до повної дози (див розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки пов’язане з клінічними симптомами ураження печінки, наприклад, жовтяницею, лікування препаратом ОФЕВ слід остаточно припинити. Потрібно досліджувати альтернативні причини підвищення рівнів печінкових ферментів.

Пацієнти з низькою масою тіла (до 65 кг), азіатського походження та жіночої статі знаходяться в групі збільшеного ризику підвищення печінкових ферментів. Експозиція нінтеданібу лінійно зростала з віком пацієнта, що також збільшує ризик підвищення рівнів печінкових ферментів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Для пацієнтів з такими факторами ризику рекомендується ретельне спостереження.

Функція нирок

При лікуванні нінтеданібом спостерігалися випадки порушення функції нирок/ниркової недостатності, деякі з яких були смертельними (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час терапії нінтеданібом рекомендовано контролювати стан пацієнтів, особливо пацієнтів з факторами ризику розвитку порушення функції нирок/ниркової недостатності. При порушенні функції нирок/ нирковій недостатності слід розглянути необхідність корекції дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози. Коригування дози»).

Кровотечі

Пригнічення рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR) може бути пов’язано із підвищеним ризиком кровотечі. У клінічних дослідженнях лікарського засобу ОФЕВ відсоток пацієнтів, у яких були відзначені небажані явища у вигляді кровотеч, був дещо вищим у групі прийому ОФЕВ (10,3% у дослідженні INPULSIS; 11,1% у дослідженні SENSCIS), ніж у групі плацебо (7,8% у дослідженні INPULSIS; 8,3% у дослідженні SENSCIS). Легкі носові кровотечі були найбільш частим небажаним явищем серед випадків кровотечі. У дослідженні INPULSIS випадки серйозних кровотеч відзначалися рідко і з практично однаковою частотою у двох групах лікування (плацебо: 1,4%; ОФЕВ: 1,3%). У дослідженні SENSCIS випадки серйозних кровотеч відзначалися рідко в обох групах лікування (плацебо: 0,7%, ОФЕВ: 1,4%).

У клінічні дослідження не включали пацієнтів з відомим ризиком розвитку кровотеч, у т.ч. пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які одержували антикоагулянтну терапію у високих дозах. Протягом післяреєстраційного періоду повідомляли про легкі та тяжкі кровотечі, декотрі з яких були летальними (включаючи пацієнтів, які одержували антикоагулянтну терапію або інші лікарські засоби, що могли спричинити кровотечу, так і пацієнтів без антикоагулянтної терапії). Отже, цій категорії пацієнтів лікування препаратом ОФЕВ можна призначати тільки тоді, коли потенційна користь терапії перевищує потенційний ризик.

Випадки кровотеч протягом післяреєстраційного періоду пов`язані з кровотечами з боку органів травної, дихальної і центральної нервової систем, але не обмежуються лише ними. Найбільша частота кровотеч пов’язана із травною системою.

Артеріальна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях не брали участь пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом в найближчому анамнезі. У INPULSIS дослідженнях випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, що отримували плацебо, і 2,5% пацієнтів в групі, що отримувала нінтеданіб. Тоді як небажані реакції, що відображають ішемічні захворювання серця, були порівнянні в групах нінтеданібу і плацебо, пацієнтів, у яких розвинувся інфаркт міокарда, виявилося більше в групі нінтеданібу (1,6%) у порівнянні з групою плацебо (0,5%). У дослідженні SENSCIS випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, що отримували плацебо, і 0,7% пацієнтів у групі, що отримувала ОФЕВ. Інфаркт міокарда спостерігався з низькою частотою у групі плацебо (0,7%) і не спостерігався у групі ОФЕВ. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи відоме захворювання коронарних артерій. Слід розглянути можливість перерви в лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) у пацієнтів з гіпертонією або без гіпертонії може спричинити утворення аневризми та/або розшарування артерій. Перед початком застосування лікарського засобу ОФЕВ ризик необхідно ретельно зважити у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які приймали нінтеданіб. Проте у зв’язку з особливостями механізму дії нінтеданібу можливий підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

У дослідженнях INPULSIS кількість пацієнтів з перфорацією була дуже низькою в обох групах лікування: 0% у групі плацебо, 0,3% у групі прийому лікарського засобу ОФЕВ (спостерігалася у двох пацієнтів). У дослідженні SENSCIS кількість пацієнтів з перфорацією становила 0,3% у групі плацебо та 0% у групі ОФЕВ. Проте у зв’язку з особливостями механізму дії нінтеданібу у пацієнтів може підвищуватися ризик розвитку перфорацій ШКТ. Протягом післяреєстраційного періоду повідомляли про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, декотрі з яких були летальними. Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів, яким раніше проводили абдомінальні хірургічні втручання, які мають пептичну виразку і дивертикулярну хворобу в анамнезі або у разі супутнього застосування кортикостероїдів або НПЗП. У зв’язку з цим ОФЕВ можна застосовувати лише як мінімум через 4 тижні після абдомінальних хірургічних втручань. У разі виникнення перфорації ШКТ терапію препаратом ОФЕВ потрібно припиняти.

Артеріальна гіпертензія

Прийом препарату ОФЕВ може підвищувати артеріальний тиск, тому слід періодично та за клінічними показниками вимірювати артеріальний тиск.

Легенева гіпертензія

Дані щодо застосування препарату ОФЕВ пацієнтам з легеневою гіпертензією обмежені.

Пацієнти зі значною легеневою гіпертензією (серцевий показник ≤ 2 л / хв / м², парентеральний епопростенол/трепростиніл або значна недостатність правого шлуночка серця) були виключені з дослідження SENSCIS. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами з легеневою гіпертензією.

Порушення загоєння ран

У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. З огляду на механізм дії нінтеданібу, ця речовина може негативно впливати на загоєння ран. Спеціальних досліджень, в яких вивчався б вплив нінтеданібу на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування препаратом ОФЕВ має починатися або поновлюватися (якщо здійснювалася перерва у зв’язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки про адекватність загоєння рани.

Одночасна терапія з пірфенідоном

У спеціальному фармакокінетичному дослідженні вивчали супутнє лікування нінтеданібом та пірфенідоном у пацієнтів з ІЛФ (ідіопатичним легеневим фіброзом). Це дослідження не виявило жодних доказів значущої фармакокінетичної лікарської взаємодії між нінтеданібом та пірфенідоном при застосуванні в комбінації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Додаткові дані, отримані у дослідженні фази IV INJOURNEY, в якому ОФЕВ в дозі 150 мг двічі на добу та додатково пірфенідон застосовували протягом 12 тижнів, наведені в розділі «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка». Через обмежену кількість пацієнтів це дослідження виявило лише найчастіші небажані явища (НЯ) та показало збільшення частоти НЯ з боку шлунково-кишкового тракту та тенденцію до збільшення частоти НЯ з боку печінки. Зважаючи на подібність профілів безпеки обох лікарських засобів, можна очікувати виникнення адитивних НЯ, включаючи явища з боку шлунково-кишкового тракту та печінки. Співвідношення користь/ ризик супутнього лікування пірфенідоном не встановлене.

Вплив на інтервал QT

Жодних ознак подовження інтервалу QT при застосуванні нінтеданібу в рамках програми клінічних досліджень не виявлено (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Оскільки відомо, що деякі інші інгібітори тирозинкінази впливають на QT, слід з обережністю призначати нінтеданіб пацієнтам, які знаходяться в групі ризику подовження інтервалу QT.

Алергічні реакції

Відомо, що продукти лікувального харчування з вмістом сої спричиняють алергічні реакції, у тому числі тяжкий анафілактичний шок, в осіб із алергією на сою. Пацієнти з відомою алергією на арахісовий білок знаходяться в групі ризику розвитку тяжких реакцій на препарати із вмістом сої. 1 капсула по 100 мг містить лецитину соєвого 1,2 мг; 1 капсула по 150 мг містить лецитину соєвого — 1,8 мг.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Нінтеданіб може чинити негативний вплив на плід людини. Жінкам репродуктивного віку під час лікування препаратом ОФЕВ слід вживати запобіжних заходів для уникнення вагітності та використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози препарату ОФЕВ. Наразі невідомо, чи може нінтеданіб знижувати ефективність гормональних контрацептивів, і тому жінки, які застосовують гормональні контрацептиви, повинні додати бар’єрний метод запобігання вагітності.

Вагітність

Спеціальних досліджень щодо застосування препарату ОФЕВ під час вагітності у людини не проводилося, проте в доклінічних дослідженнях у тварин встановлена репродуктивна токсичність цієї активної речовини. Оскільки нінтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, його не слід застосовувати під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»), тест на вагітність необхідно зробити до терапії лікарським засобом ОФЕВ та під час лікування відповідно.

Пацієнткам слід негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії препаратом ОФЕВ.

Якщо під час терапії препаратом ОФЕВ розвивається вагітність, лікування слід припинити та проінформувати пацієнтку про потенційну небезпеку ембріотоксичної дії препарату.

Годування груддю

Відсутні дані про виділення нінтеданібу і його метаболітів в грудне молоко людини. У доклінічних дослідженнях показано, що у тварин в період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених і грудних дітей. Під час лікування препаратом ОФЕВ годування груддю слід припинити.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях ознак порушень фертильності у самців виявлено не було. У дослідженнях підгострої та хронічної токсичності, під час яких рівень системної дії препарату був порівнянний з рівнем, що досягається при використанні максимальної рекомендованої дози у людини (150 мг двічі на добу), ознак порушень фертильності у самок тварин виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ОФЕВ має незначний вплив на здатність керувати транспортним засобом або іншими механізмами. Під час застосування препарату ОФЕВ пацієнтам потрібно рекомендувати дотримуватися обережності при управлінні транспортними засобами або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом має розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування станів для яких показаний лікарський засіб ОФЕВ.

Дози

Рекомендована доза препарату становить 150 мг двічі на добу, приблизно через кожні 12 годин. Доза 100 мг двічі на добу рекомендується лише тим пацієнтам, які погано переносять дозу 150 мг двічі на добу.

Якщо будь-яка доза препарату була пропущена, то слід продовжити прийом препарату в початково рекомендованій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо доза була пропущена, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. Максимальна добова доза складає 300 мг.

Коригування дози

При розвитку небажаних реакцій на препарат ОФЕВ (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції») на додаток до симптоматичної терапії у разі необхідності рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, дасть змогу відновити терапію. Лікування препаратом ОФЕВ може бути відновлене в повній дозі (150 мг двічі на добу) або в зниженій дозі (100 мг двічі на добу). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на добу, лікування препаратом ОФЕВ слід припинити.

У разі підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ) більш ніж в 3 рази вище за верхню межу норми рекомендовано перервати терапію препаратом ОФЕВ. Як тільки показники повернуться до нормального значення, лікування препаратом ОФЕВ можна відновити в зниженій дозі (100 мг двічі на добу), яка згодом може бути збільшена до повної дози (150 мг двічі на добу) (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (> 65 років)

Не відзначено жодних загальних відмінностей з точки зору безпеки та ефективності застосування препарату літнім пацієнтам. Коригування дози препарату залежно від віку пацієнта не потрібне. Пацієнтам віком від 75 років може бути потрібне зниження дози для мінімізації небажаних явищ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Нирками виводиться менше 1% разової дози нінтеданібу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості коригувати початкову дозу не потрібно. Для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися.

Порушення функції печінки

Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю/калом (> 90%). Дія посилюється у пацієнтів із порушенням функції печінки (клас А та клас В за шкалою Чайлда — П’ю; див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендована доза ОФЕВ становить 100 мг двічі на день приблизно із 12 годинним інтервалом. Для пацієнтів із легким ступенем тяжкості порушення функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) необхідно передбачити переривання або припинення лікування для контролю за небажаними реакціями. У пацієнтів з порушеннями функції печінки класів B і C за шкалою Чайлда — П’ю безпека та ефективність нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) і тяжкого (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) ступеня препаратом ОФЕВ не рекомендується (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Дитячий вік

Безпечність та ефективність застосування препарату ОФЕВ дітям (віком до 18 років) не вивчалися. Дані відсутні.

Спосіб застосування

ОФЕВ призначений для перорального застосування. Капсули слід приймати з їжею, ковтати цілими, запиваючи водою; їх не потрібно розжовувати чи подрібнювати.

Діти.

Препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Передозування.

Симптоми.

Зафіксовані випадки передозування у двох пацієнтів, які брали участь в онкологічній програмі, при застосуванні препарату в максимальній дозі 600 мг впродовж восьми днів. Небажані явища, що спостерігалися, були порівнянні з відомим профілем безпеки нінтеданібу: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Обидва пацієнти повністю відновилися після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS був зафіксований один випадок ненавмисного підвищення дози пацієнтом до 600 мг на добу упродовж 21 дня. За період неправильного прийому препарату було зафіксовано розвиток небажаного явища (назофарингіт) легкого ступеня, яке пройшло в цьому періоді без фіксування будь-яких інших небажаних реакцій.

Лікування.

Специфічного антидоту немає. У разі передозування необхідно відмінити препарат і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Нінтеданіб вивчався у клінічних дослідженнях за участю 1 529 пацієнтів з ІЛФ та 576 пацієнтів з ІЗЛ-СС.

Представлені дані з безпеки отримано:

  • у ході двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази III, в яких порівнювали застосування лікарського засобу ОФЕВ в дозі 150 мг двічі на добу і плацебо упродовж 52 тижнів (INPULSIS-1 та INPULSIS-2) за участю 1061 пацієнта з ІЛФ;
  • в одному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідження фази III за участю 576 пацієнтів з ІЗЛ-СС, у якому порівнювали застосування нінтеданібу в дозі 150 мг двічі на добу і плацебо упродовж мінімум 52 тижнів (SENSCIS);
  • в постмаркетинговий період.

У клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням нінтеданібу, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла і підвищення рівня ферментів печінки.

Для одержання інформації стосовно лікування деяких небажаних явищ див. розділ «Особливості застосування».

У таблиці 9 наведені побічні реакції відповідно до класів систем органів за MedDRA та за частотою виникнення.

В таблиці 9 підсумована частота побічних реакцій, про які повідомлялося у групі пацієнтів, що приймали нінтеданіб в рамках двох плацебо-контрольованих досліджень фази III INPULSIS тривалістю 52 тижні (638 пацієнтів з ІЛФ), під час плацебо-контрольованого досліджень фази ІІІ SENSCIS (288 пацієнтів з ІЗЛ-СС) або у постмаркетинговий період. Вони класифікуються за системами органів та частотою: дуже часті (≥1/10); часті (1/100 до <1/10); нечасті (1/1 000 до <1/100); поодинокі (1/10 000 до < 1/1 000); рідкісні (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

Таблиця 9.

Резюме побічних реакцій на лікарський засіб за категоріями частоти

  Частота
Клас системи органів Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) Інтерстиціальне захворювання легень при системній склеродермії (ІЗЛ-СС)
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи
Тромбоцитопенія Нечасті Нечасті
Метаболічні порушення і порушення харчування
Зниження маси тіла Часті Часті
Зниження апетиту Часті Часті
Дегідратація Нечасті Невідомо
Порушення з боку серця
Інфаркт міокарда Нечасті Невідомо
Порушення з боку судин
Кровотечі (див. розділ «Особливості застосування») Часті Часті
Гіпертензія Нечасті Часті
Аневризми та розшарування артерій Невідомо Невідомо
Порушення з боку травної системи
Діарея Дуже часті Дуже часті
Нудота Дуже часті Дуже часті
Біль в ділянці живота Дуже часті Дуже часті
Блювота Часті Дуже часті
Панкреатит Нечасті Невідомо
Коліт Нечасті Нечасті
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Ураження печінки, спричинене препаратом Нечасті Нечасті
Підвищення рівня ферментів печінки Дуже часті Дуже часті
Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) Часті Часті
Підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) Часті Часті
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) Часті Часті
Гіпербілірубінемія Нечасті Невідомо
Підвищення рівня лужної фосфатази крові (ЛФК) Нечасті Часті
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип Часті Нечасті
Свербіж Нечасті Нечасті
Алопеція Нечасті Невідомо
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Ниркова недостатність (див. розділ «Особливості застосування») Невідомо Нечасті
Порушення з боку нервової системи
Головний біль Часті Часті

Опис окремих побічних реакцій

Діарея

У клінічних випробуваннях (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка») діарея була найбільш частим побічним явищем з боку шлунково-кишкового тракту. У більшості пацієнтів небажані явища були легкого і помірного ступеня тяжкості. У більше ніж двох третин пацієнтів діарея відзначалася упродовж перших 3 місяців лікування.

У більшості пацієнтів випадки небажених явищ вдалося подолати за допомогою протидіарейної терапії, зниження дози або припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Огляд випадків діареї у клінічних випробуваннях представлений у таблиці 10.

Таблиця 10.

Випадки діареї у клінічних випробуваннях протягом 52 тижнів

Дослідження INPULSIS SENSCIS
Лікування Плацебо ОФЕВ Плацебо ОФЕВ
Діарея 18,4% 62,4% 31,6% 75,7%
Тяжка діарея 0,5% 3,3% 1.0% 4,2%
Діарея, що обумовила зниження дози ОФЕВ 0% 10,7% 1,0% 22,2%
Діарея, що обумовила припинення лікування ОФЕВ 0,2% 4,4% 0,3% 6,9%

Підвищення рівнів ферментів печінки

У дослідженнях INPULSIS підвищення рівнів ферментів печінки (див. розділ «Особливості застосування») було зафіксовано у 13,6% пацієнтів, які одержували терапію лікарським засобом ОФЕВ в порівнянні з 2,6% пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні SENSCIS підвищення рівнів ферментів печінки спостерігалось у 13,2% пацієнтів, які отримували ОФЕВ в порівнянні з 3,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення рівнів ферментів печінки було оборотним і не пов’язаним із клінічно вираженим захворюванням печінки. Додаткова інформація стосовно особливих категорій пацієнтів, рекомендованих заходів та коригування доз у разі діареї та підвищення рівнів ферментів печінки наведена у розділах «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози».

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського препарату є важливими. Це дає змогу постійно вести моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°C, в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул в блістері з алюмінієвої фольги з перфорацією, по 6 блістерів в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейні, Німеччина

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.

Дата додавання: 30.07.2020 р.
© Компендиум 2019
geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko