КСІГДУО ПРОЛОНГ (XIGDUO PROLONG)

Состав и форма выпуска

таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 5 мг + 1005,04 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Дапагліфлозин
5 мг
Метформіну гідрохлорид
1005,04 мг
№ UA/15984/01/01 від 12.05.2017 до 12.05.2022
B За рецептом
таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 10 мг + 502,61 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Дапагліфлозин
10 мг
Метформіну гідрохлорид
502,61 мг
№ UA/15985/01/01 від 12.05.2017 до 12.05.2022
B За рецептом
таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 10 мг + 1005,04 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Дапагліфлозин
10 мг
Метформіну гідрохлорид
1005,04 мг
№ UA/15983/01/01 від 12.05.2017 до 12.05.2022
B За рецептом

Фармакологічні властивості

Ксігдуо Пролонг поєднує два гіпоглікемічні засоби з механізмами дії, що доповнюють один одного, для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу: дапагліфлозин, селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), і метформіну гідрохлорид, бігуанід.

Дапагліфлозин. НЗКТГ2, який експресується у проксимальних ниркових канальцях, відповідає за реабсорбцію більшої частини відфільтрованої глюкози з просвіту канальців. Дапагліфлозин є селективним та зворотним інгібітором НЗКТГ2. Шляхом інгібування НЗКТГ2 дапагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим підвищує екскрецію глюкози з сечею.

Метформіну гідрохлорид. Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, знижуючи базальний та постпрандіальний рівні глюкози у плазмі крові. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. Метформін не спричиняє гіпоглікемії ні у хворих на цукровий діабет 2-го типу, ні у здорових добровольців, за винятком незвичайних обставин, і не викликає гіперінсулінемії. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натще та добове значення рівня інсуліну у плазмі крові можуть у дійсності знизитися.

Фармакодинаміка. Дапагліфлозин

У здорових учасників дослідження та пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею на добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг/добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тиж. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозину в дозі 20 мг/добу. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’єму сечі.

Кардіоелектрофізіологія. Застосування дапагліфлозину не було пов’язане з клінічно значущим подовженням інтервалу Q‒Tc у разі застосування препарату в добових дозах до 150 мг (доза, яка в 15 разів перевищувала рекомендовану дозу) у дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал Q‒Tc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала рекомендовану дозу).

Фармакокінетика. Застосування Ксігдуо Пролонг вважається біоеквівалентним поєднаному застосуванню відповідних доз дапагліфлозину (Форксіга) і оригінального метформіну гідрохлориду пролонгованої дії, які застосовуються разом у формі окремих таблеток.

Застосування препарату Ксігдуо Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно із застосуванням препарату натще, у разі застосування препарату під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35% та затримка на 1–2 год в досягненні Cmax дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі препарату Ксігдуо Пролонг.

Всмоктування. Дапагліфлозин. Після перорального застосування дапагліфлозину Cmax препарату у плазмі крові зазвичай досягаються протягом 2 год після застосування препарату натще. Значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно підвищенню дози дапагліфлозину у разі підвищення дози препарату в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78%. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax дапагліфлозину на 50% і подовжує показник Tmax приблизно на 1 год, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид. Після одноразового перорального застосування метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення Cmax становить 7 год та має діапазон від 4 до 8 год. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується приблизно на 50% при прийомі з їжею.

Впливу їжі на Cmax і Tmax метформіну не спостерігалося.

Розподіл. Дапагліфлозин. Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки зв’язування препарату з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид. Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний Vd метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654±358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої становить більше 90%. Метформін проникає в еритроцити.

Метаболізм. Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, перш за все, з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід становить 61% дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов’язаним із препаратом.

Метформіну гідрохлорид. Дослідження з в/в введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування препарату в таблетках не проводилися.

Виведення. Дапагліфлозин. Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [14С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 і 21% загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2% дози препарату виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15% дози препарату.

Середній кінцевий Т½ дапагліфлозину із плазми крові становить приблизно 12,9 год після одноразового перорального застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид. Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90% препарату, що всмоктався, виділяється нирками протягом перших 24 год. Т½ з плазми крові становить близько 6,2 год. Т½ становить приблизно 17,6 год, що вказує на можливу участь еритроцитів у ролі депо розподілу препарату.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок. Дапагліфлозин. При рівноважній концентрації препарату (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного чи тяжкого ступеня (що визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45%, у 2,04 і 3,03 раза відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вища системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводила відповідно до вищої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного чи тяжкого ступеня була відповідно на 42; 80 і 90% нижче, ніж у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Метформіну гідрохлорид. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (за рШКФ) Т½ метформіну з плазми крові та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню рШКФ.

Порушення функції печінки. Дапагліфлозин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 і 36% вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження у контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 і 67% вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид. Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів із порушеннями функції печінки не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид. Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, Т½ препарату подовжується і Cmax збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Педіатрична популяція. Фармакокінетика препарату Ксігдуо Пролонг у педіатричній популяції не вивчалася.

Стать. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид. Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки — 19, жінки — 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.

Расова належність. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної чи монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n=249), негроїдної (n=51) раси та вихідців із Латинської Америки (n=24).

Маса тіла. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Лікарські взаємодії. Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом Ксігдуо Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були виконані з окремими компонентами препарату дапагліфлозином і метформіном.

Оцінка лікарських взаємодій в умовах in vitro. Дапагліфлозин. У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. Загалом дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських препаратів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Вплив інших препаратів на метформін. У таблиці нижче представлені ефекти інших одночасно застосовуваних препаратів на метформін.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на плазмову системну експозицію метформіну

Одночасно застосовуваний препарат

(режим дозування)*

Метформін

(режим дозування)*

Метформін
Зміна показників AUC Зміна показників Cmax
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
Глібурид (5 мг) 850 мг ↓9%§ ↓7%§
Фуросемід (40 мг) 850 мг ↑15%§ ↑22%§
Ніфедипін (10 мг) 850 мг ↑9% ↑20%
Пропранолол (40 мг) 850 мг ↓10% ↓6%
Ібупрофен (400 мг) 850 мг ↑5%§ ↑7%§
Препарати, які виділяються нирками шляхом канальцевої секреції, можуть посилювати кумуляцію метформіну
Циметидин (400 мг) 850 мг ↑40% ↑60%

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати призначалися у разових дозах.

Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності).

§Співвідношення арифметичних середніх значень.

Вплив метформіну на інші препарати

У таблиці нижче представлені ефекти метформіну на інші одночасно застосовувані препарати.

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів

Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)* Метформін (режим дозування)* Одночасно застосовуваний препарат
Зміна показників AUC Зміна показників Cmax
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
Глібурид (5 мг) 850 мг ↓↓22%§ ↓↓37%§
Фуросемід (40 мг) 850 мг ↓12%§ ↓↓31%§
Ніфедипін (10 мг) 850 мг ↑↑10% ↑↑8%
Пропранолол (40 мг) 850 мг ↑↑1% ↑↑2%
Ібупрофен (400 мг) 850 мг ↓↓3%# ↑↑1%#
Циметидин (400 мг) 850 мг ↓↓5% ↑↑1%

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати призначалися у разових дозах.

Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності), якщо не вказано інше.

§Співвідношення арифметичних середніх значень, p-значення різниці <0,05.

Значення AUC (0−24 год) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до 24 год), про які повідомлялося.

#Співвідношення арифметичних середніх значень.

Вплив інших препаратів на дапагліфлозин. У таблиці нижче представлені ефекти одночасно застосовуваних препаратів на дапагліфлозин. Корекція дози дапагліфлозину не потрібна.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на системну експозицію дапагліфлозину

Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)* Дапагліфлозин (режим дозування)* Дапагліфлозин
Зміна показників AUC‡ Зміна показників Cmax
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів:
Пероральні гіпоглікемічні препарати
Метформін (1000 мг) 20 мг ↓↓1% ↓↓7%
Піоглітазон (45 мг) 50 мг 0% ↑↑9%
Ситагліптин (100 мг) 20 мг ↑↑8% ↓↓4%
Глімепірид (4 мг) 20 мг ↓↓1% ↑↑1%
Воглібоза (0,2 мг три рази на добу) 10 мг ↑↑1% ↑↑4%
Серцево-судинні лікарські засоби
Гідрохлоротіазид (25 мг) 50 мг ↑↑7% ↓↓1%
Буметанід (1 мг) 10 мг один раз на добу протягом 7 днів ↑↑5% ↑↑8%
Валсартан (320 мг) 20 мг ↑↑2% ↓↓12%
Симвастатин (40 мг) 20 мг ↓↓1% ↓↓2%
Антибактеріальний лікарський засіб
Рифампін (600 мг один раз на добу протягом 6 днів) 10 мг ↓↓22% ↓↓7%
НПЗП
Мефенамінова кислота (навантажувальна доза 500 мг з подальшим застосуванням 14 доз по 250 мг кожні 6 год) 10 мг ↑↑51% ↑↑13%

*Одноразова доза, якщо не вказано інше.

Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у разових дозах, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у багаторазових дозах.

Вплив дапагліфлозину на інші препарати. У таблиці нижче представлено ефекти дапагліфлозину на інші одночасно застосовувані препарати. Дапагліфлозин суттєво не впливав на фармакокінетику одночасно застосовуваних препаратів.

Вплив дапагліфлозину на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів

Одночасно застосовуваний препарат (режим дозування)* Дапагліфлозин (режим дозування)* Одночасно застосовуваний препарат
Зміна показників AUC Зміна показників Cmax
Коригування дози не вимагалося для таких препаратів
Пероральні гіпоглікемічні препарати
Метформін (1000 мг) 20 мг 0% ↓↓5%
Піоглітазон (45 мг) 50 мг 0% ↓↓7%
Ситагліптин (100 мг) 20 мг ↑↑1% ↓↓11%
Глімепірид (4 мг) 20 мг ↑↑13% ↑↑4%
Серцево-судинні лікарські засоби
Гідрохлортіазид (25 мг) 50 мг ↓↓1% ↓↓5%
Буметанід (1 мг) 10 мг один раз на добу протягом 7 днів ↑↑13% ↑↑13%
Валсартан (320 мг) 20 мг ↑↑5% ↓↓6%
Симвастатин (40 мг) 20 мг ↑↑19% ↓↓6%
Дигоксин (0,25 мг) 20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів 0% ↓↓1%
Варфарин (25 мг)

S-варфарин

R-варфарин

20 мг навантажувальна доза, потім 10 мг один раз на добу протягом 7 днів

↑↑3%

↑↑6%

↑↑7%

↑↑8%

*Одноразова доза, якщо не вказано інше.

Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у разових дозах, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у багаторазових дозах.

Показання КСІГДУО ПРОЛОНГ

Ксігдуо Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих із цукровим діабетом 2-го типу, для яких лікування дапагліфлозином і метформіном вважається доцільним.

Застосування КСІГДУО ПРОЛОНГ

лікарю необхідно індивідуалізувати початкову дозу препарату Ксігдуо Пролонг, враховуючи поточне лікування пацієнта.

Препарат Ксігдуо Пролонг слід приймати один раз на добу, вранці, з прийомом їжі, поступово підвищуючи дозу, щоб знизити частоту побічних ефектів з боку ШКТ, що спричинені дією метформіну. Таблетки препарату Ксігдуо Пролонг слід ковтати цілими, не подрібнювати, не розламувати і не жувати. Іноді неактивні компоненти препарату Ксігдуо Пролонг виводитимуться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, що може нагадувати оригінальну таблетку.

Дозу препарату можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості препарату, не перевищуючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлозину і 2000 мг —для метформіну гідрохлориду.

Перед початком лікування препаратом Ксігдуо Пролонг пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну подовженої дії, повинні пропустити прийом останньої дози.

У пацієнтів із гіповолемією рекомендується відкоригувати цей стан до початку лікування препаратом Ксігдуо Пролонг.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку терапії препаратом Ксігдуо Пролонг і періодично після цього.

Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2.

Немає необхідності коригувати дозу препарату Ксігдуо Пролонг для пацієнтів із легкими порушеннями функції нирок (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2).

Припинення застосування препарату у зв’язку з проведенням обстежень із застосуванням йодованих контрастних речовин

Пацієнтам, які мають в анамнезі захворювання печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та особам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини в/а, необхідно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 год після процедури слід повторно оцінити рШКФ; якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату Ксігдуо Пролонг можна поновити.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності у зміні режиму дозування препарату Ксігдуо Пролонг для пацієнтів залежно від віку. Рекомендується частіше проводити оцінку функції нирок у пацієнтів літнього віку.

Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів (у складі 21 подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування дапагліфлозину) в цілому 1424 (24%) із 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, були віком від 65, а 207 (3,5%) — від 75 років. Після проведення моніторингу за рівнем ниркової функції (рШКФ) зроблено висновок, що ефективність застосування препарату пацієнтами віком до 65 років і пацієнтами ≥65 років була подібною. Серед пацієнтів віком ≥65 років більша частка тих, кого лікували дапагліфлозином, зазнали небажаних реакцій, пов’язаних із гіповолемією і порушенням функції нирок або нирковою недостатністю, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо.

Метформіну гідрохлорид. Контрольовані клінічні дослідження застосування метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів літнього віку, щоб визначити, чи відповідь на застосування препарату в осіб літнього віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку, хоча за іншими зареєстрованими даними про клінічний досвід застосування препарату не виявлено різниці у відповіді між пацієнтами літнього віку і особами молодшого віку.

Метформін в основному виділяється з організму нирками, і ризик розвитку молочнокислого ацидозу в разі застосування метформіну вищий у пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок.

Загалом, дозу для пацієнтів літнього віку слід підбирати з обережністю, починаючи з нижнього значення діапазону доз, з огляду на вищу частоту погіршення функції печінки, нирок або серця, а також наявність супутніх захворювань, або застосування інших лікарських засобів та вищий ризик розвитку молочнокислого ацидозу.

Пацієнтам похилого віку рекомендована частіша оцінка функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (рШКФ від ≥60 до <90 мл/хв/1,73 м2). Дапагліфлозин. В об’єднану групу пацієнтів (у складі 21 подвійного сліпого з використанням активного препарату і плацебо як контролю клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування препарату дапагліфлозин у монотерапії або в комбінації з іншими протидіабетичними засобами) були включені 53% (4906/9339) пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості. Профіль безпеки у осіб із порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості схожий із профілем безпеки, що спостерігається в загальній популяції.

Порушення функції печінки. Застосування метформіну у пацієнтів із порушеннями функції печінки було пов’язано із деякими випадками молочнокислого ацидозу. Ксігдуо Пролонг не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки.

Протипоказання

Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із:

– гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

– будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз);

– діабетичною прекомою;

– тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <30 мл/хв) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

– гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як дегідратація, тяжка інфекція, шок;

– гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як серцева чи дихальна недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

– порушенням функції печінки

– гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

Побічна дія

дапагліфлозин і метформіну гідрохлорид. Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначеної групи пацієнтів у складі 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозину і метформіну негайного або сповільненого вивільнення. У цю об’єднану групу досліджень були включені декілька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітора дипептидилпептидази-4 та метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів з серцево-судинним захворюванням і цукровим діабетом 2-го типу, які отримували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі у дослідженнях, під час яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об’єднану групу 8 плацебо-контрольованих досліджень були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. У ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнти один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном і 1185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції становила 23 тиж. Середній вік популяції становив 57 років, 2% осіб були віком старше 75 років. 54% популяції становили чоловіки; 88% осіб були європеоїдної раси, 6% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 8,4%; у 90% пацієнтів функція нирок була нормальною чи із незначними змінами, у 10% пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.

Загальна частота небажаних явищ в об’єднаній групі пацієнтів (у 8 короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 60,3% порівняно з 58,2% у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Частота випадків припинення терапії у зв’язку з розвитком небажаних явищ у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 4% порівняно з 3,3% у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Найчастішими явищами, що призвели до припинення лікування і були зареєстровані принаймні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, були порушення ниркової функції (0,7%), підвищення рівнів креатиніну в крові (0,2%), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2%) та інфекції сечовивідних шляхів (0,2%).

У таблиці нижче наводяться найчастіші небажані реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину та метформіну. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином та метформіном, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг або дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Небажані реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином і метформіном

Небажана реакція Частка (%) пацієнтів
Аналіз даних 8 об’єднаних плацебо-контрольованих досліджень
Плацебо і метформін

(N=1185)

Дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін

(N=410)

Дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін

(N=983)

Грибкові інфекції статевих органів у жінок* 1,5 9,4 9,3
Назофарингіт 5,9 6,3 5,2
Інфекції сечовивідних шляхів 3,6 6,1 5,5
Діарея 5,6 5,9 4,2
Головний біль 2,8 5,4 3,3
Грибкові інфекції статевих органів у чоловіків 0 4,3 3,6
Грип 2,4 4,1 2,6
Нудота 2,0 3,9 2,6
Біль у спині 3,2 3,4 2,5
Запаморочення 2,2 3,2 1,8
Кашель 1,9 3,2 1,4
Запор 1,6 2,9 1,9
Дисліпідемія 1,4 2,7 1,5
Фарингіт 1,1 2,7 1,5
Підвищення частоти сечовипускання§ 1,4 2,4 2,6
Дискомфорт при сечовипусканні 1,1 2,2 1,6

*Грибкові інфекції статевих органів включають такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти, які спостерігаються у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, інфекція статевих органів, вульвовагініт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний вульвовагініт, абсцес вульви, генітальний кандидоз та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо і метформін =534, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін =223, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =430).

Інфекції сечовивідних шляхів включають такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, пієлонефрит, уретрит і простатит.

Грибкові інфекції статевих органів включають такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти, які спостерігаються у чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті, баланопостит.

(Кількість (N) чоловіків: плацебо і метформін =651, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін =187, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =553).

§Підвищення частоти сечовипускання включає такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.

Метформіну гідрохлорид. У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном сповільненого вивільнення випадки діареї та нудоти/блювання повідомлялося в >5% пацієнтів, які отримували лікування метформіном, і частіше, ніж у пацієнтів групи застосування плацебо (діарея: 9,6% порівняно з 2,6%; нудота/блювання: 6,5% порівняно з 1,5%). Поява діареї призвела до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу в 0,6% пацієнтів, які отримували лікування метформіном сповільненого вивільнення.

Аналіз об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозином у дозі 5 і 10 мг. Дані, представлені в таблиці, отримані у ході проведення 12 плацебо-контрольованих досліджень тривалістю від 12 до 24 тиж. У 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерапія, у 8 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як доповнення до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами або у складі комбінованої терапії з метформіном.

Ці дані відображають дію дапагліфлозину у 2338 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 21 тиж. Пацієнти отримували плацебо (N=1393), дапагліфлозин у дозі 5 мг (N=1145) або дапагліфлозин у дозі 10 мг (N=1193) один раз на добу.

Середній вік популяції становив 55 років і 2% осіб були віком старше 75 років. 50% популяції становили чоловіки; 81% осіб були європеоїдної раси, 14% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 6 років; середній рівень HbA1c становив 8,3%; 21% учасників дослідження мали підтверджені мікросудинні ускладнення цукрового діабету. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною або злегка порушеною у 92% пацієнтів, помірно порушеною — у 8% пацієнтів (середня рШКФ — 86 мл/хв/1,73 м2).

У таблиці нижче наводяться найчастіші небажані реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 або 10 мг.

Небажані реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином

Небажана реакція Частка (%) пацієнтів
Аналіз об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень
Плацебо

(N=1393)

Дапагліфлозин 5 мг

(N=1145)

Дапагліфлозин 10 мг

(N=1193)

Грибкові інфекції статевих органів у жінок* 1,5 8,4 6,9
Назофарингіт 6,2 6,6 6,3
Інфекції сечовивідних шляхів 3,7 5,7 4,3
Біль у спині 3,2 3,1 4,2
Підвищення частоти сечовипускання 1,7 2,9 3,8
Грибкові інфекції статевих органів у чоловіків§ 0,3 2,8 2,7
Нудота 2,4 2,8 2,5
Грип 2,3 2,7 2,3
Дисліпідемія 1,5 2,1 2,5
Запор 1,5 2,2 1,9
Дискомфорт при сечовипусканні 0,7 1,6 2,1
Біль у кінцівках 1,4 2,0 1,7

*Грибкові інфекції статевих органів включають такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти, яка спостерігається у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, кандидозний вульвовагініт, вульвовагініт, інфекція статевих органів, генітальний кандидоз, грибкова інфекція статевих органів, вульвіт, інфекція сечостатевого тракту, абсцес вульви та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо =677, дапагліфлозин у дозі 5 мг =581, дапагліфлозин у дозі 10 мг =598).

Інфекції сечовивідних шляхів включають такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, інфекція сечовивідних шляхів, викликана Escherichia, інфекція сечостатевого тракту, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, ниркова інфекція і простатит.

Підвищення частоти сечовипускання включає такі небажані реакції (наведені в порядку зниження частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.

§Грибкові інфекції статевих органів включають такі небажані реакції, наведені в порядку зниження частоти, повідомленої для чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів у чоловіків, інфекція статевого члена, баланопостит, інфекційний баланопостит, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті. (Кількість (N) чоловіків: плацебо =716, дапагліфлозин у дозі 5 мг =564, дапагліфлозин у дозі 10 мг =595).

Аналіз об’єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Безпека і переносимість дапагліфлозину в дозі 10 мг також були оцінені за даними плацебо-контрольованих досліджень. Дані включали дані/результати 13 плацебо-контрольованих досліджень, зокрема, 3 дослідження монотерапії, 9 досліджень доповнення дапагліфлозину до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами, а також дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном. У ході проведення цих 13 досліджень 2360 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг із середньою тривалістю експозиції 22 тиж. Середній вік популяції становив 59 років, і 4% осіб віком від 75 років. 58% популяції становили чоловіки; 84% осіб були європеоїдної раси, 9% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 9 років; середній рівень HbA1c становив 8,2%; 30% учасників дослідження мали підтверджене мікросудинне захворювання. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною чи злегка порушеною у 88% пацієнтів, помірно порушеною — у 11% пацієнтів (середня рШКФ — 82 мл/хв/1,73 м2).

Зменшення внутрішньосудинного об’єму. Дапагліфлозин викликає осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об’єму. Для груп досліджень, що об’єднували 12 і 13 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, небажані реакції, пов’язані з виснаженням об’єму (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію), наведені в таблиці нижче.

Небажані реакції, пов’язані із зменшенням внутрішньосудинного об’єму1, в клінічних дослідженнях застосування дапагліфлозину

Показник Аналіз об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень Аналіз даних об’єднаних 13 плацебо-контрольованих досліджень
Плацебо Дапагліфлозин 5 мг Дапагліфлозин 10 мг Плацебо Дапагліфлозин 10 мг
Загальна кількість учасників дослідження N (%) N=1393

5 (0,4%)

N=1145

7 (0,6%)

N=1193

9 (0,8%)

N=2295

17 (0,7%)

N=2360

27 (1,1%)

Підгрупа пацієнтів n (%)
Пацієнти, які отримують петльові діуретики n=55

1 (1,8%)

n=40

0

n=31

3 (9,7%)

n=267

4 (1,5%)

n=236

6 (2,5%)

Пацієнти з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості з рШКФ від ≥30 до <60 мл/хв/1,73 м2) n=107

2 (1,9%)

n=107

1 (0,9%)

n=89

1 (1,1%)

n=268

4 (1,5%)

n=265

5 (1,9%)

Пацієнти віком ≥65 років n=276

1 (0,4%)

n=216

1 (0,5%)

n=204

3 (1,5%)

n=711

6 (0,8%)

n=665

11 (1,7%)

1Зменшення внутрішньосудинного об’єму включає повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію.

Порушення функції нирок. Застосування дапагліфлозину було пов’язано з підвищенням у сироватці крові рівнів креатиніну та зниженням рШКФ (див. таблицю нижче). У пацієнтів із нормальною чи злегка порушеною функцією нирок на початковому рівні показники креатиніну і рШКФ у сироватці крові повернулися до початкових значень на 24-му тижні. Небажані реакції, пов’язані з порушеннями ниркової функції, включаючи ниркову недостатність і підвищення рівнів креатиніну в крові, із вищою частотою виявляли у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином (див. таблицю нижче). Пацієнти літнього віку і пацієнти з порушеннями функції нирок були більш схильні до цих небажаних реакцій (див. таблицю нижче). Стійкі зниження рШКФ помічені у пацієнтів із помірними порушеннями ниркової функції (рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м2).

Зміни рівнів креатиніну і рШКФ у сироватці крові, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину, при аналізі об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень і дослідження помірного порушення функції нирок

Показник Аналіз об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень
Плацебо

(N=1393)

Дапагліфлозин 5 мг

N=1145)

Дапагліфлозин 10 мг

(N=1193)

Середні значення на вихідному рівні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) 0,853 0,860 0,847
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 86,0 85,3 86,7
Зміни на 1-му тижні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) –0,003 0,029 0,041
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 0,4 –2,9 –4,1
Зміни на 24-му тижні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) –0,005 –0,001 0,001
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 0,8 0,8 0,3
  Дослідження помірного порушення функції нирок
Плацебо

N=84

Дапагліфлозин

5 мг

N=83

Дапагліфлозин

10 мг

N=85

Середні значення на вихідному рівні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) 1,46 1,53 1,52
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 45,6 44,2 43,9
Зміни на 1-му тижні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) 0,01 0,13 0,18
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 0,5 –3,8 –5,5
Зміни на 24-му тижні Креатинін у сироватці крові (мг/дл) 0,02 0,08 0,16
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) 0,03 –4,0 –7,4
Зміни на тижні 52 Креатинін у сироватці крові (мг/мл) 0,10 0,06 0,15
рШКФ (мл/хв/1,73 м2) –2,6 –4,2 –7,3

Частка (%) пацієнтів із принаймні однією небажаною реакцією, пов’язаною з порушеннями функції нирок

Показник Аналіз об’єднаних даних 6 плацебо-контрольованих досліджень (тривалістю до 104 тиж)1 Аналіз об’єднаних даних 9 плацебо-контрольованих досліджень (тривалістю до 104 тиж)2
Параметр на вихідному рівні Плацебо Дапагліфлозин 5 мг Дапагліфлозин 10 мг Плацебо Дапагліфлозин 10 мг
Загальна кількість учасників дослідження

Пацієнти (%) з принаймні одним явищем

n=785

13 (1,7%)

n=767

14 (1,8%)

n=859

16 (1,9%)

n=1956

82 (4,2%)

n=2026

136 (6,7%)

Вік ≥65 років

Пацієнти (%) з принаймні одним явищем

n=190

4 (2,1%)

n=162

5 (3,1%)

n=159

6 (3,8%)

n=655

52 (7,9%)

n=620

87 (14,0%)

рШКФ від ≥30 до <60 мл/хв/1,73 м2

Пацієнти (%) з принаймні одним явищем

n=77

5 (6,5%)

n=88

7 (8,0%)

n=75

9 (12,0%)

n=249

40 (16,1%)

n=251

71 (28,3%)

Вік ≥65 років та рШКФ від ≥30 до <60 мл/хв/1,73 м2)

Пацієнти (%) з принаймні одним явищем

n=41

2 (4,9%)

n=43

3 (7,0%)

n=35

4 (11,4%)

n=141

27 (19,1%)

n=134

47 (35,1%)

1Підгрупа пацієнтів у складі 12 об’єднаних плацебо-контрольованих з довгостроковою розширеною фазою досліджень.

2Підгрупа пацієнтів у складі 13 об’єднаних плацебо-контрольованих з довгостроковою розширеною фазою досліджень.

Безпека застосування дапагліфлозину оцінювалася у дослідженні за участю пацієнтів із помірними порушеннями ниркової функції (рШКФ від ≥30 до <60 мл/хв/1,73 м2). У цьому дослідженні під час лікування тривалістю до 104 тиж у 13 пацієнтів відзначали переломи кісток. Жодного випадку переломів не зареєстровано у групі застосування плацебо, 5 випадків переломів зареєстровано у групі застосування дапагліфлозину в дозі 5 мг і 8 випадків переломів — у групі застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Вісім з цих 13 переломів були зареєстровані у пацієнтів, які на вихідному рівні мали рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м2. Про 11 із 13 переломів повідомлено протягом перших 52 тиж. Очевидного типового варіанта щодо анатомічної локалізації перелому немає.

Гіпоглікемія. Частота епізодів гіпоглікемії, які були зареєстровані під час проведення дослідження, показана в таблиці нижче. Епізоди гіпоглікемії спостерігалися частіше, коли дапагліфлозин додавали до сульфонілсечовини або інсуліну.

Частота епізодів тяжкого ступеня* і невеликих епізодів гіпоглікемії в плацебо-контрольованих дослідженнях

Показник Плацебо Дапагліфлозин

5 мг

Дапагліфлозин

10 мг

Додавання до метформіну* (24 тиж) N=137 N=137 N=135
Епізоди тяжкого ступеня [n (%)] 0 0 0
Невеликі епізоди [n (%)] 0 2 (1,5) 1 (0,7)
Додавання активного контролю до метформіну порівняно із гліпізидом (52 тиж) N=408 N=406
N=406 Епізоди тяжкого ступеня [n (%)] 3 (0,7) 0
Невеликі епізоди [n (%)] 147 (36,0) 7 (1,7)
Додавання до інгібітора дипептидилпептидази 4 (з або без метформіну) (24 тиж) N=226 N=225
Епізоди тяжкого ступеня [n (%)] 0 1 (0,4)
Невеликі епізоди [n (%)] 3 (1,3) 4 (1,8)
Додавання до інсуліну з іншими ППД

або без таких (24 тиж)

N=197 N=212 N=196
Епізоди тяжкого ступеня [n (%)] 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5)
Невеликі епізоди [n (%)] 67 (34,0) 92 (43,4) (40,3)

*Епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня були визначені як симптомні епізоди, що потребують надання зовнішньої (сторонньої) допомоги у зв’язку із серйозними порушеннями свідомості або поведінки, із показниками глюкози в капілярній крові або плазмі крові на рівні <54 мг/дл і швидким відновленням стану після введення глюкози або глюкагону.

Невеликі епізоди гіпоглікемії були визначені як симптомний епізод із показниками глюкози в капілярній крові чи плазмі крові на рівні <63 мг/дл, незалежно від необхідності у наданні зовнішньої допомоги, або як безсимптомний епізод із значеннями глюкози в капілярній крові чи плазмі крові на рівні <63 мг/дл, який не може кваліфікуватися як епізод тяжкого ступеня.

ППД — лікування пероральними протидіабетичними лікарськими засобами.

Грибкові інфекції статевих органів частіше реєструвалися у разі лікування дапагліфлозином. Грибкові інфекції статевих органів (12 плацебо-контрольованих досліджень) відзначали у 0,9% пацієнтів, які отримували плацебо, у 5,7% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг, і у 4,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг. У зв’язку із розвитком інфекції статевих органів достроково припинили участь у дослідженні 0% пацієнтів, які отримували плацебо, і 0,2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Інфекції частіше виникали у жінок. Найчастішими повідомлюваними грибковими інфекціями статевих органів були вульвовагінальні грибкові інфекції у жінок і баланіт у чоловіків. У пацієнтів із грибковими інфекціями статевих органів в анамнезі частіше реєстрували грибкові інфекції статевих органів під час дослідження, ніж у пацієнтів, у яких у анамнезі такі інфекції були відсутні (10,0; 23,1 і 25,0% порівняно з 0,8; 5,9 і 5,0% у групі застосування плацебо, дапагліфлозину в дозі 5 мг і дапагліфлозину в дозі 10 мг відповідно).

Реакції підвищеної чутливості. Під час лікування дапагліфлозином повідомлялося про реакції гіперчутливості (наприклад ангіоневротичний набряк, кропив’янка, підвищена чутливість до препарату). Під час клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції і тяжкі небажані реакції з боку шкіри та випадки ангіоневротичного набряку спостерігалися у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування препаратом порівняння, і у 0,3% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином. Якщо виникають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування дапагліфлозину; лікування проводять відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Лабораторні тести. Підвищення гематокриту. Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів підвищення порівняно з вихідним рівнем середніх показників гематокриту спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, починаючи з 1-го тижня, і тривало до 16-го тижня, коли різниця між середніми показниками гематокриту порівняно з середніми показниками гематокриту на вихідному рівні досягла максимальних значень. На 24-му тижні середні значення показників гематокриту порівняно з вихідним рівнем змінилися на –0,33% у групі застосування плацебо і на 2,30% — у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. На 24-му тижні показники гематокриту на рівні >55% були зареєстровані у 0,4% пацієнтів, які отримували плацебо, і в 1,3% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Збільшення рівнів неорганічного фосфору у сироватці крові. Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів збільшення порівняно з вихідним рівнем середніх показників рівнів фосфору у сироватці крові було зареєстровано на 24-му тижні у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (підвищення середніх показників відповідно на 0,13 мг/дл порівняно з –0,04 мг/дл). Більша частка пацієнтів із вираженими відхиленнями лабораторних показників до рівня гіперфосфатемії (>5,6 мг/дл для пацієнтів віком 17−65 років або ≥5,1 мг/дл у пацієнтів віком >66 років) зареєстрована на 24-му тижні у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг порівняно з групою застосування плацебо (відповідно 1,7 проти 0,9%).

Підвищення рівнів ХС ЛПНЩ у разі застосування дапагліфлозину. В об’єднаній групі пацієнтів зміна порівняно з вихідним рівнем середніх значень показників ліпідного обміну спостерігалася у групі пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Середня частка порівняно з вихідним рівнем на 24-му тижні змінилася на 0,0% порівняно з 2,5% для загального ХС і на –1,0 % порівняно з 2,9 % —для ХС ЛПНЩ у групі застосування плацебо і групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг відповідно.

Концентрації вітаміну B12. Метформіну гідрохлорид. Метформін може знижувати концентрації вітаміну В12 у сироватці крові. Пацієнтам, які приймають препарат Ксігдуо Пролонг, рекомендується щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів, а при виявленні будь-яких очевидних порушень виконувати необхідне обстеження та лікування.

Післяреєстраційний досвід. Додаткові побічні реакції були ідентифіковані після реєстрації дапагліфлозину. Оскільки повідомлення про ці реакції добровільні й надходять із популяції невизначеного розміру, зазвичай неможливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату, а саме: кетоацидоз; гостре ураження нирок та порушення функції нирок; уросепсис і пієлонефрит.

Особливості застосування

молочнокислий ацидоз. У післяреєстраційний період сповіщалося про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальний кінець. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (>5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії) та збільшенням співвідношення лактат/піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили >5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують препаратом Ксігдуо Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз із метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату Ксігдуо Пролонг та поінформували про появу цих симптомів свого лікаря.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає з підвищенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мірою виділяється нирками.

Перед початком терапії препаратом Ксігдуо Пролонг необхідно визначити рШКФ.

Ксігдуо Пролонг не рекомендований пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2), оскільки ефективність дапагліфлозину залежить від функції нирок та знижується у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок та відсутня у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2).

Протипоказаний пацієнтам із рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2.

рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які одержують Ксігдуо Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад особи літнього віку), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування препарату Ксігдуо Пролонг із певними препаратами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до таких препаратів належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-основний баланс або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад катіонні препарати). Тому може бути доцільний частіший контроль стану здоров’я цих пацієнтів.

Вік ≥65 років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок.

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини в/а, необхідно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 год після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату Ксігдуо Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідини на час хірургічних або інших процедур підвищує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани: декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища, застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату Ксігдуо Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до вищих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування препарату Ксігдуо Пролонг.

Артеріальна гіпотензія

Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином, особливо в осіб із порушеною функцією нирок (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2), у пацієнтів літнього віку або тих, хто отримує петльові діуретики. Перед початком лікування препаратом Ксігдуо Пролонг у цих пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.

Кетоацидоз

Випадки кетоацидозу — серйозного, загрозливого для життя стану, що потребує негайної госпіталізації, були зареєстровані у період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин. У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним кінцем. Лікарський засіб Ксігдуо Пролонг не призначений для застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу.

Пацієнтів, у яких на тлі застосування препарату Ксігдуо Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування Ксігдуо Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові <250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування препарату, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може потребуватися застосування інсуліну, введення рідин і поповнення нестачі вуглеводів.

За даними післяреєстраційних повідомлень, у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою, оскільки концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у разі діабетичного кетоацидозу (часто <250 мг/дл). Симптоми на момент обстеження свідчили про дегідратацію і тяжкий метаболічний ацидоз і включали нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. У деяких випадках виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зниження дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій у зв’язку із хворобою чи хірургічним втручанням, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.

Перед початком застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть спричиняти розвиток кетоацидозу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем. Пацієнти, які застосовують Ксігдуо Пролонг, потребують спостереження щодо розвитку кетоацидозу, і необхідно тимчасово припинити застосування препарату у клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад тривале голодування у зв’язку із гострою хворобою або хірургічним втручанням).

Гостре ураження нирок та порушення функції нирок. Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму і може спричинити порушення функції нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, деякі з цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу; деякі повідомлення стосувалися пацієнтів віком до 65 років.

Перед початком застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, хронічну ниркову недостатність, застійну серцеву недостатність та поєднане застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП). Може бути доцільною тимчасова відміна Ксігдуо Пролонг у разі зменшення перорального споживання їжі (наприклад у зв’язку із гострою хворобою чи голодуванням) або втратою рідини (спричинене шлунково-кишковим захворюванням або надмірним впливом високих температур); слід спостерігати пацієнта щодо появи симптомів гострого ураження нирок. У разі гострого ураження нирок необхідно негайно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг і розпочати лікування.

Дапагліфлозин підвищує рівні креатиніну у сироватці крові і знижує рШКФ. Пацієнти літнього віку та особи з порушеннями функції нирок можуть бути більш схильними до цих змін. Небажані реакції, пов’язані з нирковою функцією, можуть виникнути після початку лікування препаратом Ксігдуо Пролонг. Перед початком лікування препаратом Ксігдуо Пролонг, а також періодично після того слід проводити оцінку функції нирок. Препарат протипоказаний пацієнтам із рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2.

Уросепсис і пієлонефрит

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, зареєстровані випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіторів НЗКТГ2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шляхів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та за наявності показань негайно госпіталізувати.

Застосування з лікарськими засобами, які викликають розвиток гіпоглікемії

Дапагліфлозин. Інсулін або стимулятори секреції інсуліну, як відомо, викликають розвиток гіпоглікемії. Дапагліфлозин підвищує ризик розвитку гіпоглікемії у поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну.

Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, можна знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їх застосуванні у комбінації з препаратом Ксігдуо Пролонг.

Метформіну гідрохлорид. Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном за звичайних умов застосування, але можлива при споживанні недостатньо калорійної їжі, коли інтенсивні фізичні навантаження не компенсуються калорійними добавками, або на фоні супутнього застосування інших препаратів, що знижують рівень глюкози (таких як сульфонілсечовина та інсулін), чи етилового спирту. Особливо чутливими до гіпоглікемічного впливу є пацієнти літнього віку, ослаблені хворі та особи, які погано харчуються, а також пацієнти з недостатністю надниркових залоз чи гіпофіза або з алкогольною інтоксикацією. У пацієнтів літнього віку та в осіб, які застосовують блокатори β-адренергічних рецепторів, гіпоглікемію може бути складно розпізнати.

Концентрації вітаміну B12. Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тиж, приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження рівнів вітаміну В12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ймовірно, це зниження зумовлене впливом комплексу «вітамін В12-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну В12, однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому метформіну або при призначенні вітаміну В12 досить швидко зникає. Пацієнтам, які приймають препарат Ксігдуо Пролонг, рекомендується щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів, а при виявленні будь-яких очевидних порушень — необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання чи засвоєння вітаміну В12 чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну В12 нижче норми. Для цих пацієнтів може бути корисним регулярне, кожні 2−3 роки, визначення рівнів вітаміну В12 у сироватці крові.

Грибкові інфекції статевих органів. Застосування дапагліфлозину підвищує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були більш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів.

Рекомендований моніторинг і проведення належного лікування.

Підвищення рівнів XС ЛПНЩ. У разі застосування дапагліфлозину спостерігається підвищення рівнів XС ЛПНЩ. Після початку лікування препаратом Ксігдуо Пролонг рекомендований моніторинг рівнів ХС ЛПНЩ і проведення лікування відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Рак сечового міхура. У ході проведення 22 клінічних досліджень повідомлялося про вперше діагностовані випадки раку сечового міхура в 10 (0,17%) із 6045 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, і в 1 (0,03%) із 3512 пацієнтів, які отримували плацебо/препарат порівняння. Після виключення пацієнтів, у яких вплив досліджуваним препаратом на момент встановлення діагнозу раку сечового міхура становив менше 1 року, було зареєстровано 4 випадки раку сечового міхура у разі застосування дапагліфлозину і не спостерігалося жодного випадку у разі застосування плацебо/препарату порівняння. Фактори ризику розвитку раку сечового міхура та наявність гематурії (потенційного показника вже наявних пухлин) були збалансовані між групами лікування на вихідному рівні. Зареєстровано занадто мало випадків, щоб визначити, чи розвиток цих явищ пов’язаний із застосуванням дапагліфлозину.

Даних, щоб визначити, чи впливає дапагліфлозин на вже наявні пухлини сечового міхура, недостатньо. Отже, препарат Ксігдуо Пролонг не рекомендується застосовувати для лікування пацієнтів з активним раком сечового міхура. Для пацієнтів із раком сечового міхура в анамнезі необхідно розглянути переваги глікемічного контролю порівняно з невідомими ризиками рецидиву раку у разі застосування препарату Ксігдуо Пролонг.

Макросудинні явища. Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризику розвитку макросудинних захворювань при застосуванні препарату Ксігдуо Пролонг або будь-яких інших протидіабетичних засобів, не проводилися.

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Дані щодо застосування препарату Ксігдуо Пролонг або дапагліфлозину у людей у період вагітності відсутні. Дослідження на щурах, які отримували дапагліфлозин, продемонстрували токсичну дію препарату на розвиток нирок у періоди, які відповідають ІІ і ІІІ триместру вагітності у людини.

Тому застосування цього лікарського засобу не рекомендується у ІІ і ІІІ триместр вагітності. Обмежені дані щодо застосування метформіну вагітними не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку. У дослідженнях на тваринах із застосуванням метформіну не відзначалося негативного впливу на вагітність, ембріональний чи фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Коли пацієнтка планує завагітніти, а також у період вагітності, для лікування цукрового діабету рекомендовано застосовувати не цей лікарський засіб, а інсулін для підтримки рівня глюкози у крові, максимально наближеного до нормального, з метою зниження ризику виникнення вад розвитку плода, пов’язаних з неналежним рівнем глюкози у крові.

Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється цей лікарський засіб або дапагліфлозин (та/чи його метаболіти) у грудне молоко людини. Наявні дані щодо фармакодинаміки/токсикології у тварин виявили екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства у період грудного вигодовування. Метформін виділяється у грудне молоко людини у невеликих кількостях. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Не слід застосовувати цей лікарський засіб у період годування грудьми.

Репродуктивна функція. Вплив цього лікарського засобу або дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок щурів дапагліфлозин у будь-якій досліджуваній дозі не впливав на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивної токсичності метформіну.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дапагліфлозин і метформін не впливають або зумовлюють незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Якщо дапагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід попередити пацієнтів щодо ризику розвитку гіпоглікемії.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Ксігдуо Пролонг педіатричним пацієнтам (віком до 18 років) не встановлені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

позитивний тест на наявність глюкози в сечі. Дапагліфлозин. Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори НЗКТГ2, оскільки інгібітори НЗКТГ2 підвищують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інтерференція з 1,5-ангідроглюцитом (1,5-АГ). Дапагліфлозин. Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інгібітори карбоангідрази. Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату в сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Поєднане застосування цих лікарських засобів із препаратом Ксігдуо Пролонг підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Може бути доцільним частий контроль стану здоров’я цих пацієнтів.

Препарати, що знижують кліренс метформіну. Препарати, що виділяються нирками шляхом канальцевої секреції (наприклад катіонні препарати, такі як циметидин), здатні до взаємодії з метформіном у зв’язку із конкуруванням за загальну канальцеву транспортну систему нирок, можуть збільшувати кумуляцію метформіну і підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільний частий контроль стану здоров’я цих пацієнтів.

Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату Ксігдуо Пролонг.

Застосування з іншими препаратами. Метформіну гідрохлорид. Деякі лікарські засоби здатні спричиняти розвиток гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До цих препаратів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають пацієнту, який приймає препарат Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження пацієнта, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю. Коли застосування цих препаратів відміняють для пацієнта, який приймає препарат Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження пацієнтів щодо розвитку гіпоглікемії.

Під час проведення досліджень взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену не змінилася.

Передозування

дапагліфлозин. Під час клінічних досліджень не зареєстровано жодного випадку передозування дапагліфлозину. У разі передозування доцільним буде проведення підтримувальних заходів залежно від клінічного стану пацієнта. Виведення дапагліфлозину з організму за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Метформіну гідрохлорид. Під час застосування метформіну гідрохлориду зареєстровані випадки передозування препарату, включаючи прийом препарату в дозах >50 г. Гіпоглікемія відзначалася приблизно в 10% випадків, але причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням метформіну гідрохлориду не встановлений.

Про розвиток молочнокислого ацидозу повідомлялося приблизно у 32% випадків передозування метформіну. Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки. Таким чином, для пацієнтів, у яких підозрюється передозування метформіну, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату.

Умови зберігання

при температурі нижче 30 °С. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція МОЗ

Ціни на КСІГДУО ПРОЛОНГ в містах України

Вінниця 992.32 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Вінниця, шосе Хмельницьке, 108А, тел.: +380981858361905.99 грн./уп.

Дніпро 1034.22 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Дніпро, вул. Пастера Луї, 6А936.23 грн./уп.

Житомир 1029.37 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Житомир, вул. Велика Бердичівська, 95, тел.: +380981858362899.99 грн./уп.

Запоріжжя 967.25 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Запоріжжя, вул. Поштова, 27/29936.23 грн./уп.

Івано-Франківск 987.64 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 80Б, тел.: +380673124744908.99 грн./уп.

Київ 983.32 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Київ, просп. Перемоги, 100А908.99 грн./уп.

Кропивницький 999.16 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Кропивницький, пров. Кріпосний, 21Д, тел.: +380677403206905.99 грн./уп.

Луцьк 992.34 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Відродження, 26А, тел.: +380676532022916.99 грн./уп.

Львів 1019.38 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Львів, вул. Клепаровская, 4, тел.: +380981625360898.99 грн./уп.

Миколаїв 1010.15 грн./уп.

«РЕЦЕПТІКА» Миколаїв, просп. Центральний, 154, тел.: +380675233077955.23 грн./уп.

Одеса 1006.84 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Одеса, просп. Шевченка Тараса, 17, тел.: +380633130225936.23 грн./уп.

Полтава 1010.69 грн./уп.

«РЕЦЕПТІКА» Полтава, вул. Шевченка Тараса, 31, тел.: +380675233077986.30 грн./уп.

Рівне 1005.89 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Рівне, вул. Бандери, 49, тел.: +380677713953916.99 грн./уп.

Суми 995.25 грн./уп.

«ОПТ ТОРГ» Суми, пл. Покровська, 3, тел.: +380675233077973.50 грн./уп.

Тернопіль 993.24 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Тернопіль, вул. Шептицького, 1, тел.: +380674292737916.99 грн./уп.

Ужгород 1052.69 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Ужгород, вул. Капушанська, 21980.80 грн./уп.

Харків 998.22 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Харків, просп. Ювілейний, 94А, тел.: +380573620166923.80 грн./уп.

Херсон 1024.99 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Херсон, просп. Ушакова, 56, тел.: +380674292838987.99 грн./уп.

Хмельницький 962.64 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Хмельницький, шосе Старокостянтинівське, 17/1, тел.: +380981697933921.99 грн./уп.

Черкаси 988.68 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Черкаси, бульв. Шевченка Тараса, 398, тел.: +380472710753895.55 грн./уп.

Чернігів 992.62 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Чернігів, вул. 1-го Травня, 167, тел.: +380462601501931.30 грн./уп.

Чернівці 1002.55 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Чернівці, просп. Незалежності, 91, тел.: +380676944731906.99 грн./уп.

На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko