ДИФЕРЕЛІН® (DIPHERELINE)

IPSEN PHARMA

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

порошок 0,1 мг флакон, з розчинником в ампулах по 1 мл, №  7

Трипторелін 0.1 мг

Допоміжні речовини: маніт.

№  UA/0695/02/01 від 27.11.2015 до 27.11.2020За рецептомDA

порошок д/приготування суспензії д/внутрішньом’язових ін’єкц 3,75 мг флакон, з розчинником в ампулах 2 мл, шприцем 2 голками, №  1

Трипторелін 3.75 мг

Допоміжні речовини: кополімер кислоти dl-молочної та гліколевої, полісорбат 80, маніт, натрію кармеллоза.

№  UA/0695/01/02 від 12.03.2015 до 12.03.2020За рецептомDA

порошок для суспензії для ін’єкцій з пролонг. вивільненням 11,25 мг флакон, з розчинником в ампулах 2 мл, шприцем 2 голками, №  1

Трипторелін 11.25 мг

№  UA/9454/01/01 від 02.01.2019За рецептомDA

порошок для суспензії для ін’єкцій з пролонг. вивільненням 22,5 мг флакон, + розчинник в ампулах 2 мл, одноразовий шприць та дві голки, №  1

Трипторелін 22.5 мг

№ UA/9454/01/02 від 30.11.2018За рецептомDA

ДІАГНОЗИ

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Склад:

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ацетату, що еквівалентно триптореліну 0,1 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421);

розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону. АТС L02A E04.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: практично білий, крихкий порошок у вигляді шматочків.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трипторелін є синтетичним декапептидним аналогом природного GnRH (гормона, що вивільняє гонадотропін). Дослідження, проведені за участю добровольців і на тваринах, показали, що після початкової стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну із подальшим пригніченням тестикулярної й оваріальної функцій.

Подальші дослідження на тваринах показали інший механізм дії: прямий вплив на гонади внаслідок зменшення чутливості периферичних рецепторів до гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH).

Тривала терапія триптореліном пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ і ЛГ). Таким чином, терапія забезпечує пригнічення інтеркурентного ендогенного піку гормону ЛГ, тим самим сприяє підвищенню якості фолікулогенезу та прискорення відновлення фолікулів.

Фармакокінетика.

Резорбція Дифереліну® 0,1 мг після проведення підшкірної ін’єкції відбувається швидко (tmax = 0,63±0,26 год), з максимальною концентрацією препарату в плазмі (Cmax = 1,85 ± 0,23 нг/мл). Елімінація при періоді напіввиведення 7,6 ± 1,6 год відбувається через 3–4 години, протягом яких триває фаза розподілу.

Загальний кліренс плазми становить 161± 28 мл/хв.

Об’єм розподілу — 1562± 158 мл/кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Жіноче безпліддя.

У якості допоміжного засобу у комбінації з гонадотропінами (МГЛ — менопаузальний гонадотропін людини, ФСГ — фолікулостимулюючий гормон, ХГЛ — хоріонічний гонадотропін людини) для індукування овуляції з метою запліднення in vitro та трансплантації ембріона (I.V.F.E.T).

Протипоказання.

Гіперчутливість до гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), його аналогів або також до будь-якої зі складових препарату. Вагітність та період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При лікуванні триптореліном разом із препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися запобіжних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю рівню гормонів.

Особливості застосування.

Застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із додатковими чинниками ризику захворювання на остеопороз (таким як зловживання алкоголем, куріння, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність харчування).

Слід пересвідчитися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну® 0,1 мг.

У виняткових випадках терапія агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору й офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, що проходять лікування за допомогою агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), зокрема триптореліном. З огляду на це пацієнтів слід відповідно проінформувати та призначити належне лікування в разі появі симптомів. Пацієнти, що перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) у кожній дозі, тобто препарат фактично безнатрієвий.

Особливі застереження.

Слід пересвідчитися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну® 0,1 мг.

Існує значний ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини при застосуванні агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), в середньому на 1% на місяць під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини на 10% підвищує ризик перелому кісток у 2–3 рази.

Згідно з існуючими даними, зниження кісткової щільності у жінок припиняється після завершення терапії.

Не існує конкретної інформації про пацієнток зі встановленим остеопорозом або чинниками ризику захворювання на остеопороз (таким як зловживання алкоголем, куріння, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність харчування, зокрема нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження мінеральної щільності кісткової тканини може бути більш згубним для таких пацієнток, рішення про застосування триптореліну потрібно приймати індивідуально і терапію слід починати, лише якщо позитивний результат переважує ризик згідно з ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам для протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

Відновлення фолікулів може значно зрости внаслідок введення триптореліну разом із гонадотропними гормонами вразливим пацієнткам і особливо пацієнткам із синдромом полікістозу яєчників.

Подібно до інших аналогів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), було зафіксовано виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників, пов’язаного із застосуванням триптореліну разом із гонадотропними гормонами.

Реакція яєчників на застосування триптореліну разом із гонадотропними гормонами може відрізнятися у різних пацієнток при одній і тій самій дозі і в деяких випадках у однієї й тієї самої пацієнтки під час різних циклів.

Запобіжні заходи.

Необхідно забезпечити строгий медичний нагляд при індукованій овуляції з проведенням точного та регулярного біологічного та клінічного контролю: експрес-тести на рівень естрогену в плазмі, УЗД.

При надмірній реакції яєчників рекомендується перервати цикл стимуляції припиненням проведення ін’єкцій гонадотропних гормонів.

У пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю кінцевий період напіввиведення в середньому становить 7–8 годин, тому як середній його показник у здорових добровольців становить 3–5 годин. Незважаючи на таку тривалу дію, трипторелін уже не повинен знаходитися в крові на момент пересадки ембріона.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ймовірність вагітності необхідно виключити перед призначенням Дифереліну® 0,1 мг.

Не слід застосовувати лікарський засіб під час вагітності, оскільки супутній прийом агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) пов’язаний з теоретичним ризиком викидня або розвитку порушень у плода. Перед початком терапії жінок репродуктивного віку необхідно провести ретельний аналіз для виключення ймовірності вагітності. Під час проходження курсу терапії потрібно застосовувати негормональні методи контрацепції до відновлення менструального циклу.

Годування груддю.

Не слід застосовувати лікарський засіб у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами може бути ускладнена через запаморочення, сонливість і розлади зору, що є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати у комбінації з гонадотропінами.

Підшкірна ін’єкція 1 раз на день, починаючи з 2-го дня менструального циклу (одночасно з початком стимуляції яєчників) до дня, що передує запланованій індукції овуляції, тобто середній період застосовування становить 10–12 днів на кожну спробу.

Діти.

За даним показанням препарат не застосовують дітям.

Передозування.

Про небажані реакції внаслідок передозування не повідомлялося.

Побічні реакції.

Загальна переносимість у дорослих.

Дуже часто.

Порушення з боку судин: припливи від легких до сильних.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: гіпергідроз, що зазвичай не потребує припинення терапії.

Загальна переносимість у жінок.

Дуже поширені на початку лікування

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

Порушення з боку статевих органів і молочної залози: гіпертрофія яєчників і тазовий біль. При лікуванні безпліддя разом із гонадотропними гормонами можливе виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

Дуже поширені на початку лікування лікарськими формами триптореліну з фазами вивільнення протягом 1 і 3 місяців

Порушення з боку статевих органів і молочної залози: протягом місяця після введення першої ін’єкції є ймовірність виникнення генітальної кровотечі, включаючи менорагію та метрорагію.

Дуже поширені під час лікування лікарськими формами триптореліну, з фазами вивільнення протягом 1 і 3 місяців, небажані реакції продемонстрували загальну картину гіпоестрогенних явищ, пов’язаних із блокадою щитовидної залози та яєчників

Порушення з боку нервової системи: головний біль.

Порушення психіки: розлади сну, зміни настрою та зниження статевого потягу.

Порушення з боку статевих органів і молочної залози: вульвовагінальна сухість і диспареунія.

Поширені під час лікування триптореліном з фазою вивільнення протягом 1 місяця

Порушення з боку статевих органів і молочної залози: біль у грудях.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: м’язові спазми й артралгія

Дослідження: підвищення маси тіла.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота та біль/неприємні відчуття у животі.

Загальні розлади та порушення в місці введення: астенія.

Порушення психіки: при довготривалому застосуванні повідомлялося про депресію та зміни настрою.

Місцева переносимість.

Дуже рідко

Загальні розлади та порушення в місці введення: біль, запалення в місці ін’єкції.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: еритема.

Інформація, отримана в післяреєстраційний період.

Зафіксовані дуже рідкісні небажані ефекти у жінок, які проходили терапію у зв’язку з екстракорпоральним заплідненням.

Небажані ефекти класифіковані за категоріями систем органів і розташовані в порядку зниження частотності зафіксованих ефектів.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: реакції гіперчутливості, включаючи свербіж, кропив’янку, висипи, ангіоневротичний набряк (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення з боку нервової системи: головний біль.

Порушення з боку органів зору: епізоди розфокусування зору або порушення зору.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності препарату після змішування з розчинником і готового до застосування становить 24 години при зберіганні при кімнатній температурі.

Упаковка.

Порошок та розчинник (7 флаконів з порошком та 7 ампул з розчинником) у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Порошок

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК (IPSEN PHARMA BIOTECH).

Місцезнаходження.

Parс d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Розчинник

СЕНЕКСІ (CENEXI).

Місцезнаходження.

52 rue Marcel et Jacques Gaucher 94120 FONTENAY SOUS BOIS, France.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК (IPSEN PHARMA BIOTECH).

Місцезнаходження.

Parс d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

ДИФЕРЕЛІН® (DIPHERELINE)

 

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського

засобу

Cклад

діюча

речовина:

трипторелін;

1 флакон

містить триптореліну ацетат, що відповідає 3,75 мг триптореліну;

допоміжні

речовини: D, L лактид

когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

склад

розчинника: 1 ампула (0,016 г/2 мл) містить маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок та

розчинник для суспензії для ін’єкцій пролонгованого вивільнення.

Основні

фізико-хімічні властивості: вміст флакона — майже білий ліофілізований порошок.

Загальний вигляд відновленої суспензії — гомогенна молокоподібна суспензія.

Фармакотерапевтична група

Аналоги

гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТС L02A

Е04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Трипторелін

є синтетичним декапептидним аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH)

(гонадореліну).

Дослідження,

що були проведені на людях та тваринах, показали, що після початкової

стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну з

подальшим пригніченням тестикулярної та оваріальної функцій.

Подальші

дослідження на тваринах показали інший механізм дії: прямий вплив на гонади

внаслідок зменшення чутливості периферійних рецепторів до гонадотропін-рилізинг

гормону (GnRH).

Рак

передміхурової залози

Введення

денної дози триптореліну може спочатку підвищити рівень ЛГ (лютеїнізуючого

гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) у крові та згодом призвести до

підвищення первинного рівня тестостерону («спалах») у чоловіків і рівня

естрадіолу у жінок. Продовження терапії знижує рівень ЛГ (лютеїнізуючого

гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) до концентрацій, які спричиняють

зниження рівнів тестостерону та естрадіолу до рівня, що спостерігається після

кастрації, протягом близько 20 днів після ін’єкції та протягом усього періоду

вивільнення активної речовини. Терапія може підсилювати функціональні та

об’єктивні симптоми.

У

рандомізованому дослідженні ІІІ фази 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком

передміхурової залози (T2c-T4) з’ясовувалася наявність переваги радіотерапії,

пов’язаної з короткочасною антиандрогенною терапією (6 місяців, n = 483), над

радіотерапією, пов’язаною з тривалою антиандрогенною терапією (3 роки, n =

487). Агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) були трипторелін (62,2%)

або інші агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), далі за типами

агоністів дослідження не поділялося.

Загальна

летальність протягом 5 років становила 19,0% та 15,2% відповідно в групах при

«короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні»

з відносним ризиком, що становить 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; 95,71% CI =

[1,09; 1,85], p = 0,65) — щодо переваги та p = 0,0082 — різниця між групами за

показниками дослідження post hoc). Летальність, пов’язана з передміхуровою

залозою, за останні 5 років становила 4,78% та 3,2% відповідно в групах при

«короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні»

з відносним ризиком, що становить 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002).

Аналіз post hoc у підгрупі, що проходила лікування триптореліном, також показав

перевагу тривалого лікування над короткочасним лікуванням згідно з показниками

загальної летальності (відносний ризик 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p =

0,38 та p = 0,08 відповідно за показниками дослідження post hoc щодо переваги

та різниці між групами).

Це

дослідження показує, що радіотерапія разом із тривалою антиандрогенною терапією

(3 роки) має перевагу по відношенню до радіотерапії разом із короткочасною

антиандрогенною терапією (6 місяців).

Передчасне

статеве дозрівання

Пригнічення

гонадотропної гіперфункції гіпофізу в обох статей виражається пригніченням

секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ та

покращенням показників «зріст-вік» та кісткового віку.

Початкова

гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідним є

застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Ендометріоз

Тривале

лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує

«спокій» ектопічного ендометрію.

Жіноче

безпліддя

Тривала

терапія триптореліном пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Таким

чином, терапія забезпечує пригнічення інтеркурентного ендогенного піку гормону

ЛГ, уможливлюючи підвищення якості фолікулогенезу та прискорення відновлення

фолікулів.

Фіброміома

матки

Проведені

дослідження показали стійке та виражене зменшення в об’ємі фіброміоми матки у

певних випадках. Це зменшення досягає найвищого показника на третій місяць

лікування.

Терапія

триптореліном у більшості пацієнтів спричиняє аменорею після першого місяця

терапії, що надає можливість скорегувати можливу анемію, що виникає в

результаті менорагії та / або метрорагії.

Фармакокінетика.

При

проведенні внутрішньом’язової ін’єкції Диферелін® 3,75 мг у

пацієнтів спостерігається початкова фаза вивільнення активної речовини, після

якої відбувається звичайне вивільнення протягом 28 днів.

Клінічні характеристики

Показання

-Рак

передміхурової залози.

Лікування

місцевопоширеного раку передміхурової залози окремо або як супутня та

ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією.

Лікування

метастатичного раку передміхурової залози.

Бажаний

ефект лікування найбільш виражений та спостерігається частіше, якщо пацієнт не

проходив перед цим іншу гормональну терапію.

-Генітальний

та екстрагенітальний ендометріоз (І-ІV стадій).

Терапію не

проводити довше 6 місяців. Проведення повторного курсу триптореліном або іншим

аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) не рекомендується.

-Жіноче

безпліддя.

Комплексне

лікування у поєднанні з гонадотропінами (менопаузальний гонадотропін людини

(hMG), фолікулостимулюючий гормон (FSH), хоріонічний гонадотропі́н (hCG)), для

штучного відтворення умов овуляції, з метою запліднення in vitro і

подальшої трансплантації ембріона (I.V.F.E.T).

-Передчасне

статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до

10 років).

-Рак

молочної залози, коли показана гормональна терапія.

-Лікування

фіброміоми матки перед оперативним втручанням:

  • у зв’язку з анемією (рівень

    гемоглобіну нижче або дорівнює 8 г/дл);

  • як допоміжний і коригуючий

    препарат при оперативному лікуванні у разі необхідності зменшення розміру

    фіброміоми: ендоскопічна хірургія, трансвагінальна хірургія.

Тривалість

лікування обмежується трьома місяцями.

Протипоказання.

Підвищена

чутливість до гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) або до будь-якої з

допоміжних речовин. Період вагітності або годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Суспензія

для ін’єкцій має бути відновлена за допомогою асептичного методу та лише із

застосуванням ампули з розчинником для ін’єкцій.

Інструкцій

щодо приготування, наведених нижче, слід чітко дотримуватися.

Розчинник

слід набрати у наданий шприц із застосуванням голки для відновлення (20 G, без

системи захисту) та перенести у флакон, що містить порошок. Слід відновити

суспензію, обережно струшуючи флакон, доки не утвориться однорідна суспензія

молочного кольору. Не перевертати флакон.

Важливо

перевірити відсутність агломератів порошку у флаконі. Після цього отриману

суспензію слід набрати назад у шприц, не перевертаючи флакон. Після цього слід

замінити голку для відновлення та використати голку для ін’єкцій (20 G, із

системою захисту) для введення засобу.

Оскільки

лікарьский засіб має форму суспензії, ін’єкцію слід здійснити негайно після

відновлення, щоб запобігти утворенню осаду.

Тільки для

одноразового застосування.

Використані

голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи мають бути

утилізовані відповідно до місцевих вимог щодо утилізації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види

взаємодій.

При

лікуванні триптореліном разом з препаратами, які модифікують секрецію

гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних

заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю над гормональним

рівнем.

Особливості застосування.

Застосування

агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може спричинити зниження

мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у

чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом гонадотропін-рилізинг

гормону (GnRH) може зменшити втрату кісткової мінеральної щільності. Особливу

увагу необхідно приділяти пацієнтам із додатковими факторами ризику

захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале

лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової

тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова

схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

Необхідно

переконатися, що пацієнтка не вагітна перед призначенням Дифереліну® 3,75

мг.

У виняткових

випадках терапія агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може виявити

раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може

проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними

болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує

підвищений ризик розвитку депресії (що може бути важкою) у пацієнтів, які

проходять лікування за допомогою агоністів гонадотропін-рилізинг гормону

(GnRH), зокрема триптореліну. З урахуванням цього пацієнти мають бути

поінформовані та отримати належне лікування в разі появі симптомів. Пацієнти,

які знаходяться у стані депресії, мають перебувати під пильним наглядом під час

терапії.

Диферелін®

3,75 мг містить менш ніж 1 моль натрію (23 мг) у кожній дозі, тобто

препарат є фактично безнатрієвим.

Лікування

пацієнтів, які проходять лікування антикоагулянтами, слід проводити з

обережністю, оскільки в місці введення препарату може утворитися гематома.

Рак

передміхурової залози

Спочатку

трипторелін, подібно до інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH),

спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону в сироватці крові. Внаслідок

цього в окремих випадках може розвинутися тимчасове погіршення ознак і

симптомів раку передміхурової залози протягом перших тижнів лікування. Під час

початкового періоду лікування слід при необхідності вводити додатковий препарат

відповідного антиандрогену для протидії початковому підвищенню рівня

тестостерону в сироватці крові та погіршенню клінічних симптомів.

Незначна

кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення ознак і симптомів раку

передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болі

при метастатичному ураженні), що лікується симптоматично.

Як і при

застосуванні інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), в окремих

випадках були зафіксовані спінальна компресія або непрохідність уретри. При

розвитку спінальної компресії або ниркової недостатності необхідно розпочинати

стандартну терапію таких ускладнень, і в крайніх випадках необхідно

застосовувати орхіектомію (хірургічну кастрацію). Необхідний ретельний догляд

за пацієнтами під час перших тижнів терапії, особливо за пацієнтами з

вертебральними метастазами, з ризиком спінальної компресії, та за пацієнтами з

обструкцією сечових шляхів. Через ті самі причини необхідний ретельний догляд

за пацієнтами з продормальними ознаками спінальної компресії.

Після

проведення хірургічної кастрації трипторелін не спричиняє в подальшому зниження

рівня тестостерону в сироватці крові.

Тривала

нестача андрогену внаслідок двобічної орхіектомії або введення аналогів

гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) підвищує ризик втрати кісткової маси та

може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик перелому

кісток.

До того ж,

згідно з епідеміологічними даними було визначено, що під час антиандрогенної

терапії у пацієнтів можуть відбуватися зміни в обміні речовин (наприклад,

порушення толерантності до глюкози) або підвищення ризику захворювань

серцево-судинної системи. Хоча проспективні дані не підтвердили зв’язок між

терапією аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) і підвищенням

летальності від серцево-судинних захворювань, пацієнти з високим ризиком

порушення обміну речовин і виникнення серцево-судинних захворювань мають бути

ретельно обстежені перед початком лікування, і їм необхідно перебувати під

належним наглядом протягом проведення антиандрогенної терапії.

Введення

триптореліну в лікарських дозах перешкоджає роботі гіпофізарно-гонадної

системи. Як правило, її нормальне функціонування відновлюється після припинення

терапії. Тому дані діагностичних тестів на функцію гіпофізарно-гонадної системи,

які проводяться під час терапії аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH)

та після її припинення, можуть бути хибними.

Може

спостерігатися підвищення активності кислої фосфатази під час початкового

періоду терапії.

Може бути

корисним проведення періодичної перевірки рівня тестостерону в крові за

допомогою точного методу, оскільки його показник не повинен перевищувати 1

нг/мл.

У жінок

Необхідно

переконатися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну®

3,75 мг.

При

використанні агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) існує значний ризик

зниження мінеральної щільності кісткової тканини, в середньому, на 1% на місяць

під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової

тканини на 10% підвищує ризик перелому кісток у 2–3 рази.

Згідно з

наявними даними, зниження кісткової щільності у більшості жінок припиняється

після завершення терапії.

Наразі не

існує конкретної інформації щодо пацієнток із виявленим остеопорозом або

факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем,

паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної

щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або

кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність

харчування, наприклад, нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження

мінеральної щільності кісткової тканини може бути згубним для таких пацієнток,

рішення про використання триптореліну слід приймати індивідуально, і терапію

необхідно розпочинати, лише якщо позитивний ефект перевищує ризик згідно з

ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам для

протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

Жіноче

безпліддя

Відновлення

фолікулів може значно зрости внаслідок введення триптореліну разом із

гонадотропними гормонами схильним до цього пацієнткам і особливо пацієнткам із

синдромом полікістозу яєчників. Подібно до інших аналогів гонадотропін-рилізинг

гормону (GnRH), було зафіксовано виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників,

пов’язаного із застосуванням триптореліну разом із гонадотропними гормонами.

Реакція

яєчників на застосування триптореліну разом із гонадотропними гормонами може

відрізнятися у різних пацієнток, які приймають однакову дозу, та в деяких

випадках у однієї пацієнтки під час різних циклів.

Необхідне

забезпечення пильного медичного нагляду при індукованій овуляції з проведенням

точного та регулярного біологічного та клінічного контролю: експрес-тести на

рівень естрогенів у плазмі крові, УЗД (див. розділ «Побічні реакції»).

При

надмірній реакції яєчників рекомендується перервати цикл стимуляції припиненням

проведення ін’єкцій гонадотропних гормонів.

У пацієнток

із нирковою та печінковою недостатністю кінцевий період напіввиведення в

середньому становить 7–8 годин, у той час як його середній показник у здорових

пацієнток становить 3–5 годин. Незважаючи на таку тривалу дію, трипторелін вже

не має бути в крові на момент пересадки ембріону.

Ендометріоз

і лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

Регулярне

застосування, кожні 4 тижні, одного флакону Диферелін® 3,75 мг

спричиняє постійну гіпогонадотропну аменорею.

При

виникненні генітальної кровотечі після першого місяця необхідно провести аналіз

рівня естрогенних гормонів у плазмі крові, і якщо показник становить менше ніж

50 пг/мл, необхідно провести дослідження на можливе органічне ураження.

Оскільки

менструація має припинитися на період лікування триптореліном, слід повідомити

пацієнтку про необхідність повідомити свого лікаря у випадку продовження

звичайного менструального циклу.

Під час

проходження курсу терапії та протягом 1 місяця після введення останньої

ін’єкції необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції (див. розділ

«Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Після

припинення терапії функція яєчників відновлюється, і овуляція відбувається

приблизно через 2 місяці після введення останньої ін’єкції.

При

лікуванні маткових фіброїдів рекомендується регулярно проводити дослідження

розміру фіброїда. Було зафіксовано декілька випадків кровотечі у пацієнток із

підслизовими фіброїдами при лікуванні аналогом гонадотропін-рилізинг гормону

(GnRH). Як правило, кровотеча відбувається на 6–10 — му тижні від початку

лікування.

Передчасне

статеве дозрівання

Лікування

дітей з прогресуючою пухлиною мозку необхідно розпочинати після ретельної

оцінки ризику та користі від лікування.

У дівчаток

початкова гонадна стимуляція може спричинити протягом першого місяця вагінальну

кровотечу слабкої або середньої інтенсивності.

Після

завершення лікування відбувається розвиток пубертатних ознак.

Інформація

про стан репродуктивної функції у пацієнтів-дітей, які проходять лікування

аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), обмежена. У більшості дівчаток

початок регулярного менструального циклу встановлюється в середньому через рік

після припинення терапії.

Необхідно

виключити можливість псевдопередчасного статевого дозрівання (гонадна пухлина

та пухлина надниркової залози, а також гіперплазія) і гонадотропіннезалежного

передчасного статевого дозрівання (тестикулярний токсикоз, родинна гіперплазія

клітин Лейдіга).

У зв’язку з

лікуванням гонадотропін-рилізинг гормоном (GnRH) центрального передчасного

статевого дозрівання може зменшитися мінеральна щільність кісткової тканини

(BMD). Проте після завершення лікування зберігається подальше накопичення

кісткової маси, і лікування, очевидно, не впливає на максимальний показник

кісткової маси в пізній пубертатний період.

Може

спостерігатися епіфізеоліз голівки стегна після припинення лікування

гонадотропін-рилізинг гормоном (GnRH). Згідно з теорією, що припускається,

низька концентрація естрогенів під час лікування агоністами

гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) послаблює епіфізарну пластинку. Прискорення

росту після закінчення лікування в результаті призводить до зниження сили

зміщення епіфізу.

Застосування

у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не слід

застосовувати трипторелін у період вагітності, оскільки супутнє застосування

агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) пов’язане з теоретичним ризиком

викидня або розвитку порушень у плода. Перш ніж розпочинати терапію для

потенційно фертильних жінок, необхідно провести ретельний аналіз для виключення

можливості вагітності. Під час проходження курсу терапії слід застосовувати

негормональні методи контрацепції до відновлення менструального циклу.

Годування

груддю

Застосування

препарату протипоказане у період годування груддю.

Здатність

впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими

механізмами.

Дослідження

впливу на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами не

проводилося. Проте здатність керувати транспортними засобами та механізмами

може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які

є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього

захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Рак

передміхурової залози: 1 внутрішньом’язова ін’єкція Дифереліну® 3,75

мг кожні 4 тижні. Тривалість введення препарату корегує лікар індивідуально для

кожного хворого (див. р. «Фармакодинаміка»).

Ендометріоз:

1 внутрішньом’язова ін’єкція Дифереліну® 3,75 мг кожні 4 тижні.

Лікування необхідно розпочинати у перші 5 днів менструального циклу. Тривалість

лікування залежить від початкового ступеня тяжкості ендометріозу та зменшення

клінічних проявів під час лікування. Курс лікування — не більше 6 місяців. Звичайна

тривалість лікування ендометріозу має бути щонайменше 4 місяці та не більше 6

місяців. Не рекомендується розпочинати другий курс лікування триптореліном або

іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону.

Жіноче

безпліддя: звичайна терапевтична схема базується на застосуванні 1

внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну® 3,75 мг на 2-й день

менструального циклу. Паралельне застосування гонадотропінів слід розпочинати

після досягнення гіпофізарної десенсибілізації (рівень плазмового естрогену не

перевищує 50 пг/мл), зазвичай на 15-й день після ін’єкції Дифереліну®.

Лікування

фіброміоми матки перед оперативним втручанням: лікування починати у перші

5 днів

менструального циклу. 1 ін’єкцію Дифереліну® 3,75 мг проводити із

повтором кожні

4 тижні.

Тривалість лікування обмежується 3 місяцями.

Рак молочної

залози: 1 внутрішньом’язова ін’єкція Диферелін® 3,75 мг кожні 4

тижні. Тривалість введення препарату корегує лікар індивідуально для кожного

хворого.

Передчасне

статеве дозрівання: лікування дітей триптореліном потрібно проводити під

ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з

досвідом лікування центрального передчасного статевого дозрівання.

— Діти з

масою тіла до 20 кг: половина (1/2) дози

внутрішньом’язово кожні 4 тижні (28 днів), тобто введення половини об’єму

приготованої суспензії.

— Діти з

масою тіла від 20 до 30 кг: дві третини (2/3) дози

внутрішньом’язово кожні 4 тижні (28 днів), тобто введення двох третин об’єму

приготованої суспензії.

— Діти з

масою тіла більше 30 кг: 1 доза внутрішньом’язово кожні 4 тижні (28 днів),

тобто введення повного об’єму приготованої суспензії.

УВАГА!

Важливо, щоб ін’єкція лікарського засобу пролонгованого вивільнення була

виконана з дотриманням усіх інструкцій. Кожну невдалу ін’єкцію, після якої у

шприці залишається препарату більше, ніж передбачено інструкцією, необхідно

реєструвати.

НИЖЧЕНАВЕДЕНА

ІНФОРМАЦІЯ ПРИЗНАЧЕНА ЛИШЕ ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ:

Інструкція з використання

лікарського засобу

1 – ПІДГОТОВКА ПАЦІЄНТА ПЕРЕД

РОЗВЕДЕННЯМ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Підготувати

пацієнта, продезинфікувавши сідницю в місці ін’єкції. Цю процедуру слід

виконати завчасно, оскільки після відновлення 

лікарський засіб слід увести негайно.

2 – ПІДГОТОВКА ДО ІН’ЄКЦІЇ

У коробці

знаходяться 2 голки:

      Голка 1: довга голка (38 мм) без системи захисту, для використання при

відновленні порошку.

      Голка 2: довга голка (38 мм) із системою захисту, для використання для

ін’єкції.

 

 

голка 1 — 38 мм

 

голка 2 — 38 мм

 

20 G (20-ий калібр)

20 G (20-ий калібр)

Наявність

бульбашок у верхній частині ліофілізату є нормальним зовнішнім виглядом

лікарського засобу.

       

Вийняти ампулу, що містить

розчинник. У разі наявності розчину в шийці ампули постукати по ній, щоб

увесь розчин перемістився в основну частину ампули.

       

Нагвінтити голку 1 (без

системи захисту) на шприц, не знімаючи захисного ковпачка голки.

       

Відламати шийку ампули,

тримаючи її точкою надлому до себе.

       

Зняти захисний ковпачок

голки з голки 1. Вставити голку в ампулу і набрати увесь розчинник в шприц.

       

Відкласти в сторону шприц із

розчинником

 

2b

       

Вийняти флакон із порошком. У

разі наявності порошку у шийці флакона постукати по ній, щоб увесь порошок

перемістився в нижню частину флакона.

       

Видалити пластиковий

ковпачок у верхній частині флакона.

       

Взяти шприц, що містить

розчинник і вставити голку крізь гумову пробку вертикально у флакон.

       

Повільно ввести розчинник,

щоб, якщо це можливо, обмити ним усю верхню частину флакона.

 

2c

       

Підняти голку 1 над рівнем

рідини. Не виймати голку з флакона. Відновити суспензію шляхом легкого

гойдання зі сторони в сторону. Не перевертати флакон.

       

Помішувати до отримання

однорідної суспензії молочно-білого кольору.

Важливо: переконатися у відсутності агломератів порошку у флаконі випадку наявності грудочок порошку продовжувати перемішувати до їх

зникнення).

2d

       

Коли суспензія стане

однорідною, опустити голку та набрати у шприц всю суспензію (не перевертаючи

флакон). Незначну кількість суспензії, яка залишиться у флаконі, слід

утилізувати. З урахуванням цієї втрати заявлене дозування дещо перевищене.

       

Взятися за кольоровий роз’єм

для приєднання голки. Зняти зі шприца голку 1, що використовувалася для відновлення.

Нагвинтити голку 2 на шприц.

       

Відвести захисний кожух від

голки в напрямі циліндра шприца. Захисний кожух залишиться у встановленій

Вами позиції.

       

Зняти захисний ковпачок з

голки.

       

Заповнити голку, щоб усунути

повітря зі шприца, та негайно здійснити ін’єкцію.

 

3 – ВНУТРІШНЬОМ’ЯЗОВА ІН’ЄКЦІЯ

 

Для запобігання утворенню осаду слід негайно здійснити ін’єкцію в попередньо

продезінфікований сідничний м’яз.

 

4 – ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

       

Активуйте систему захисту за

допомогою одноручного методу

       

Примітка: завжди тримати

палець за виступом

 

Наявні два варіанти активації запобіжної системи.

 

       

Метод А: натиснути на виступ

пальцем

або

 

       

Метод Б: притиснути кожух до

плоскої поверхні

       

В обох випадках слід натискати

міцним швидким рухом до виразно чутного клацання.

       

Візуально перевірити, що голка

повністю заблокована.

 

Використані голки,

будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи мають бути

утилізовані відповідно до місцевих вимог щодо утилізації.

 

Метод А або

 

Метод Б

 

 

Діти.

Диферелін®

3,75 мг призначений для лікування передчасного статевого дозрівання у

дітей (початок захворювання у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до

10 років) під ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або

ендокринолога з досвідом лікування центрального передчасного статевого

дозрівання.

Передозування

При

передозуванні показане симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Загальна

переносимість у чоловіків

Згідно з

даними лікування іншими агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) або

після хірургічної кастрації побічні ефекти, що спостерігаються найчастіше, та

пов’язані з терапією триптореліном, виникали через його очікувану

фармакологічну дію: початкове підвищення рівня тестостерону, за яким слідує

практично повне його пригнічення. До таких ефектів відносяться: припливи (50%),

еректильна дисфункція (4%) та зниження статевого потягу (3%).

Побічні

реакції, наведені нижче, були зафіксовані та вважаються принаймні можливим

наслідком терапії триптореліном. Відомо, що більша частина з них пов’язана з

біохімічною або хірургічною кастрацією.

Небажані

реакції класифікуються у наступний спосіб: дуже поширені (≥1/10); поширені

(≥1/100 до <1/10); менш поширені (≥1/1000 до <1/100); непоширені

(≥1/10000 до <1/1000). Поширенність небажаних реакцій, що були

зафіксовані у післяреєстраційний період, не може бути визначено, тому вони

подаються як «невідомо».

-Інфекційні

та паразитарні захворювання

Непоширені:

ринофарингіт.

-З боку

крові та лімфатичної системи

Непоширені:

пурпура.

-З боку

імунної системи

Непоширені:

анафілактична реакція, гіперчутливість.

-З боку

ендокринної системи

Непоширені:

цукровий діабет.

-З боку

обміну речовин та розладів харчування

Менш

поширені: анорексія, подагра, підвищений апетит.

-З боку

психіки

Поширені:

депресія, зміни настрою.

Менш

поширені: безсоння, дратівливість.

Непоширені:

сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії.

Невідомо:

тривожність.

-З боку

нервової системи

Дуже

поширені: парестезія нижніх кінцівок.

Поширені:

запаморочення, головний біль.

Менш поширені:

парестезія.

Непоширені:

порушення пам’яті.

— З боку

органів зору

Непоширені:

світлочутлівість, порушення зору.

Невідомо:

нечіткість зору.

-З боку

органів слуху та вестибулярного апарату

Менш

поширені: шум у вухах.

Непоширені:

вертиго.

-З боку

судин

Дуже

поширені: припливи.

Менш

поширені: гіпертонія.

Непоширені:

носова кровотеча, гіпотонія.

-З боку

дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Менш

поширені: диспное.

Непоширені:

ортопное.

-З боку

шлунково-кишкового тракту

Поширені:

нудота.

Менш

поширені: болі у ділянці живота, запор, діарея, блювання.

Непоширені:

здуття живота, сухість у роті, дисгевзія, метеоризм.

-З боку

шкіри та підшкірних тканин

Дуже

поширені: гіпергідроз.

Менш

поширені: акне, алопеція, свербіж, висипання.

Непоширені:

пухирі.

Невідомо:

ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

-З боку

скелетно-м’язової та сполучної тканини

Дуже

поширені: болі у спині.

Поширені:

скелетно-м’язовий біль, болі у кінцівках.

Менш

поширені: артралгія, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія.

Непоширені:

скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково-м’язова скутість, остеоартроз.

Не

визначено: болі у кістках.

-З боку

статевих органів та молочних залоз

Поширені:

еректильна дисфункція, зниження статевого потягу.

Менш

поширені: гінекомастія, біль у грудях, атрофія яєчок, тестикулярний біль.

Непоширені:

порушення еякуляції.

-Загальні

порушення та реакції у місці введення

Дуже

поширені: астенія.

Поширені:

почуття втоми, почервоніння у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, біль

у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції.

Менш

поширені: млявість, біль, озноб, сонливість.

Непоширені:

біль у грудях, дистазія, грипоподібний синдром, лихоманка.

Невідомо:

почуття нездужання.

-З боку

лабораторних показників

Менш

поширені: підвищення аланінамінотрансферази, підвищення

аспартатамінотрасферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня

сечовини в крові, підвищення маси тіла.

Непоширені:

підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення температури тіла,

зменшення маси тіла.

Невідомо:

підвищення артеріального тиску.

Трипторелін

спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові,

протягом першого тижня після введення першої ін’єкції препарату у пролонгованій

формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові,

у незначного відсотка пацієнтів (≤ 5%) може спостерігатися погіршення ознак і

симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило,

виражається у симптомах з боку сечових шляхів (< 2%) та болі при

метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Ці симптоми мають

тимчасовий характер і зазвичай припиняються через 1–2 тижні.

Були

зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри

або спінальної компресії через метастаз. Тому пацієнти з метастатичним

ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають

перебувати під пильним наглядом протягом перших кількох тижнів терапії.

Застосування

агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) при лікуванні раку

передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до

захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик переламу кісток.

Було

зафіксовано підвищення рівня лімфоцитів у пацієнтів, які проходили лікування

аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH). Такий вторинний лімфоцитоз,

очевидно, пов’язаний із кастрацією, що була спричинена гонадотропін-рилізинг

гормоном (GnRH), та передбачає, що гонадальні гормони впливають на інволюцію

тимуса.

У пацієнтів,

які отримують тривалу терапію аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH)

разом із опроміненням, може спостерігатися більша кількість побічних ефектів,

особливо з боку шлунково-кишкового тракту, які пов’язані із застосуванням

радіотерапії.

Загальна

переносимість у жінок

Внаслідок

зниження рівня естрогенів найбільш розповсюдженими побічними ефектами (які

очікуються у 10% та більше жінок) були головний біль, зниження статевого

потягу, порушення сну, зміни настрою, диспареунія, генітальна кровотеча,

синдром гіперстимуляції яєчників, гіпертрофія яєчників, тазовий біль, болі у

ділянці живота, вульвовагінальна сухість, гіпергідроз, припливи.

Побічні

реакції, наведені нижче, були зафіксовані та вважаються принаймні можливим

наслідком терапії триптореліном. Відомо, що більша частина з них пов’язана з

біохімічною або хірургічною кастрацією.

Небажані

реакції класифікується у наступний спосіб: дуже поширені (≥1/10); поширені

(≥1/100 до <1/10), менш поширені (≥1/1000 до <1/100). Поширеність

небажаних реакцій, що були зафіксовані у післяреєстраційний період, не може

бути визначено, тому вони подаються у графі «невідомо».

-З боку

імунної системи

Невідомо:

гіперчутливість.

-З боку

психіки

Дуже

поширені: розлади сну, зміни настрою.

Поширені:

депресія*.

Менш

поширені: депресія**.

Невідомо:

тривожність, сплутаність свідомості.

-З боку

нервової системи

Дуже

поширені: головний біль.

Невідомо:

запаморочення.

-З боку

органів зору

Невідомо:

нечіткість зору, порушення зору.

— З боку

органів слуху та вестибулярного апарату

Невідомо:

вертиго.

-З боку

судин

Дуже

поширені: припливи.

-З боку

дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Невідомо:

диспное.

-З боку

шлунково-кишкового тракту

Поширені:

нудота, біль у ділянці живота, дискомфорт у ділянці живота.

Невідомо:

діарея, блювання.

-З боку

шкіри та підшкірних тканин

Дуже

поширені: гіпергідроз.

Невідомо:

ангіоневротичний набряк, свербіж, висипання, кропив’янка.

— З боку

скелетно-м’язової та сполучної тканини.

Поширені:

артралгія, міотонічні спазми.

Невідомо:

міалгія, м’язова слабкість.

-З боку

статевих органів та молочних залоз

Дуже

поширені: диспареунія, дисменорея, генітальна кровотеча (включаючи менорагію,

метрорагію), зниження статевого потягу, синдром гіперстимуляції яєчників,

гіпертрофія яєчників, тазовий біль, вульвовагінальна сухість.

Поширені:

біль у грудях.

Невідомо:

аменорея.

-Загальні

порушення та реакції у місці введення

Поширені:

почервоніння у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, біль у місці

ін’єкції.

Невідомо:

гарячка, почуття нездужання.

Дослідження

Поширені:

підвищення маси тіла.

Невідомо:

підвищення артеріального тиску.

На початку

терапії під час тимчасового підвищення рівня естрадіолу в крові дуже часто

(≥ 10%)

загострюються симптоми, характерні для ендометріозу, включаючи тазовий біль,

дисменорею.

Такі

симптоми мають тимчасовий характер та зазвичай припиняються після 1-2 тижнів.

Протягом 1

місяця після проведення першої ін’єкції можливе виникнення генітальної

кровотечі, включаючи менорагію та метрорагію.

Тривале

лікування аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може призвести до

втрати кісткової маси та є фактором ризику захворювання на остеопороз.

*

довгострокове лікування

**

короткострокове лікування

Загальна

переносимість у дітей

Небажані

реакції класифікуються у наступний спосіб: дуже поширені (≥1/10); поширені

(≥1/100 до <1/10). Поширенність небажаних реакцій, що були зафіксовані у

післяреєстраційний період, не може бути визначено, тому вони подаються як

«невідомо».

-З боку

імунної системи

Поширені:

гіперчутливість.

-З боку

психіки

Поширені:

депресія, зміни настрою.

Невідомо:

афективна лабільність, дративлівість

— З боку

нервової системи

Поширені:

головний біль.

-З боку

органів зору

Невідомо:

нечіткість зору, порушення зору.

-З боку

судин

Поширені:

припливи.

-З боку

дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Невідомо:

носова кровотеча.

-З боку

шлунково-кишкового тракту

Невідомо:

блювання, біль у ділянці живота, дискомфорт у ділянці живота.

-З боку

шкіри та підшкірних тканин

Невідомо:

ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка.

— З боку

скелетно-м’язової та сполучної тканини.

Невідомо:

міалгія.

-З боку

статевих органів та молочних залоз

Поширені:

генітальна кровотеча, вагінальна кровотеча.

-Загальні

порушення та реакції у місці введення

Поширені:

біль, почервоніння, почервоніння у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції,

біль у місці ін’єкції.

Невідомо:

почуття нездужання.

Дослідження

Невідомо:

підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в

оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному

для дітей місці.

Несумісність.

Змішування

порошку з розчинником слід виконувати безпосередньо перед ін’єкцією. Слід

використовувати тільки той розчинник, що міститься в упаковці.

Упаковка

1 флакон з

порошком у комплекті з розчинником по 2 мл в ампулі, шприцом для одноразового

використання та двома голками (у блістерній упаковці) у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ІПСЕН ФАРМА

БІОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця

провадження діяльності

Парк

д’aктівіте дю Плато де Сінь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція/

Parc d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES,

France.

 

ДИФЕРЕЛІН® (DIPHERELINE®)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2019-01-02 р. № 6. Р.п. № UA/9454/01/01

Cклад

діюча речовина: трипторелін;

1 флакон містить триптореліну памоат 15 мг, що відповідає 11,25 мг триптореліну;

допоміжні речовини: D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

склад розчинника:

1 ампула (0,016 г/2 мл) містить маніт (Е 421), воду для ін'єкцій.

Лікарська форма

Порошок та розчинник для суспензії для ін'єкцій пролонгованого вивільнення.

Фармакотерапевтична група

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормона.

Код АТС L02A Е04.

Клінічні характеристики

Показання

-Рак передміхурової залози

Лікування місцевопоширеного раку передміхурової залози окремо, або як супутня та ад'ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією.

Лікування метастатичного раку передміхурової залози.

Бажаний ефект лікування найбільш виражений та спостерігається частіше, якщо пацієнт не проходив перед цим терапію іншим гормоном.

-Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І-ІV стадій).

Терапію не проводити довше 6 місяців. Проведення повторного курсу триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормона (GnRH) не рекомендується.

-Рак молочної залози у жінок у пре- і перименопаузальному віці, яким призначено гормональне лікування.

Протипоказання

Підвищена чутливість до гонадотропін-рилізинг гормона (GnRH) або до будь-якої з допоміжних речовин. Період вагітності або годування груддю.

Спосіб застосування та дози

-Рак передміхурової залози

1 ін'єкція Диферелін® 11,25 мг внутрішньом'язово 1 раз на 3 місяці.

Тривалість введення препарату корегує лікар індивідуально для кожного хворого (див. р. Фармакодинаміка).

-Ендометріоз

1 ін'єкція Диферелін® 11,25 мг внутрішньом'язово 1 раз на 3 місяці.

Терапію необхідно розпочинати протягом перших 5 днів менструального циклу. Тривалість лікування залежить від початкової тяжкості ендометріозу та змін, що спостерігаються за клінічними ознаками (функціональними та анатомічними) під час проведення терапії. Звичайна терапія ендометріозу має тривати принаймні 3 місяці та не більше 6 місяців. Повторне проведення лікування триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормона (GnRH) не рекомендується.

-Рак молочної залози у жінок у пре- і перименопаузальному віці, яким призначено гормональне лікування

1 ін'єкція Диферелін® 11,25 мг внутрішньом'язово 1 раз на 3 місяці. Тривалість введення препарату корегує лікар індивідуально для кожного хворого.

Увага: ін'єкцію препарату пролонгованого вивільнення вводити точно відповідно до інструкції з використання препарату. Необхідно повідомити про випадки неповного введення препарату, при якому у шприці залишається більша кількість суспензії, ніж зазвичай.

Інструкція з використання препарату

Прочитайте уважно інструкцію для медичного застосуваня перед ін'єкцією!

1. Підготовка пацієнта

 

Пацієнту необхідно лягти, шкіру сідниці

продезинфікувати

 

2. Приготування ін'єкції

 

Наявність бульбашок на поверхні ліофілізату є

нормальною  для препарату

 

Відламати шийку ампули (ампулу тримати шийкою

доверху)

 

Голкою набрати весь розчинник у шприц

Зняти зелений клапан з флакона

 

Перенести

розчинник у флакон з порошком

Тримати голку над рівнем рідини. Не виймати голку з

флакона

Не

перевертаючи, круговими рухами змішувати ємкість флакона до утворення

гомогенної молочно-білої суспензії

Перевірити

відсутність агломератів перед тим, як набрати суспензію (якщо суспензія неоднорідна, продовжити змішування до повної гомогенізації)

 

Набрати всю суспензію, не перевертаючи флакон.

Незначну кількість суспензії, яка залишиться у флаконі, слід утилізувати.

 

Голку, яку використовували для приготування

суспензії, зняти.

Приєднати іншу голку до шприца (щільно

нагвинчувати). При приєднанні голки триматися тільки за кольорову основу

Виштовхнути повітря

зі шприца

 

3. Ін'єкція

 

Негайно зробити

ін'єкцію у попередньо продезинфікований сідничний м'яз

 

4. Після проведення ін'єкції

 

Після проведення

ін'єкції голки утилізувати у призначений для цього контейнер

 

Побічні реакції

Загальна переносимість у чоловіків

Згідно з даними лікування іншими агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) або після хірургічної кастрації побічні ефекти, що спостерігаються найчастіше, та пов'язані з терапією триптореліном, виникали через його очікувану фармакологічну дію: початкове підвищення рівня тестостерону, за яким слідує практично повне його пригнічення. До таких ефектів відносяться: припливи (50%), еректильна дисфункція (4%) та зниження статевого потягу (3%).

Побічні реакції, наведені нижче, були зафіксовані та вважаються принаймні можливим наслідком терапії триптореліном. Відомо, що більша частина з них пов'язана з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Небажані реакції класифікуються у наступний спосіб: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100 до <1/10); менш поширені (≥1/1000 до <1/100); непоширені (≥1/10000 до <1/1000). Поширеність небажаних реакцій, що були зафіксовані у післяреєстраційний період, не може бути визначено, тому вони подаються як «невизначено».

-Інфекційні та паразитарні захворювання

Непоширені: ринофарингіт.

-З боку крові та лімфатичної системи

Непоширені: пурпура.

-З боку імунної системи

Непоширені: анафілактична реакція, гіперчутливість.

-З боку ендокринної системи

Непоширені: цукровий діабет.

-З боку обміну речовин та розладів харчування

Менш поширені: анорексія, подагра, підвищений апетит.

-З боку психіки

Менш поширені: депресія, безсоння, дратівливість, зміни настрою.

Непоширені: сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії.

Не визначено: тривожність.

-З боку нервової системи

Дуже поширені: парестезія нижніх кінцівок.

Поширені: запаморочення, головний біль.

Менш поширені: парестезія.

Непоширені: порушення пам'яті.

— З боку органів зору

Непоширені: порушення чутливості очей, порушення зору.

Не визначено: нечіткість зору.

-З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Менш поширені: шум у вухах.

Непоширені: запаморочення.

-З боку судин

Дуже поширені: припливи.

Менш поширені: гіпертонія.

Непоширені: носова кровотеча, гіпотонія.

-З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Менш поширені: диспное.

Непоширені: ортопное.

-З боку шлунково-кишкового тракту

Поширені: нудота.

Менш поширені: болі у ділянці живота, запор, діарея, блювання.

Непоширені: здуття живота, сухість у роті, дисгевзія, метеоризм.

-З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: гіпергідроз.

Менш поширені: акне, алопеція, свербіж, висипання.

Непоширені: пухирі.

Не визначено: ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

-З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Дуже поширені: болі у спині.

Поширені: скелетно-м'язовий біль, болі у кінцівках.

Менш поширені: артралгія, м'язові судоми, м'язова слабкість, міалгія.

Непоширені: скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково-м'язова скутість, остеоартроз.

Не визначено: болі у кістках.

-З боку статевих органів та молочних залоз

Поширені: еректильна дисфункція, зниження статевого потягу.

Менш поширені: гінекомастія, біль у грудях, атрофія яєчок, тестикулярний біль.

Непоширені: порушення еякуляції.

-Загальні порушення та реакції у місці введення

Дуже поширені: астенія.

Поширені: почуття втоми, почервоніння у місці ін'єкції, запалення у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, реакції у місці ін'єкції.

Менш поширені: млявість, біль, озноб, сонливість.

Непоширені: біль у грудях, дистазія, грипоподібний синдром, лихоманка.

Не визначено: почуття нездужання.

-З боку лабораторних показників

Менш поширені: підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрасферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення маси тіла.

Непоширені: підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення температури тіла, зменшення маси тіла.

Не визначено: підвищення артеріального тиску.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін'єкції препарату у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у незначного відсотка пацієнтів (≤ 5%) може спостерігатися погіршення ознак і симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається у симптомах з боку сечових шляхів (< 2%) та болі при метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Ці симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай припиняються через 1–2 тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії через метастаз. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших кількох тижнів терапії.

Застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик переламу кісток.

Було зафіксовано підвищення рівня лімфоцитів у пацієнтів, які проходили лікування аналогами гонадотропін-рилізинг гормона (GnRH). Такий вторинний лімфоцитоз, очевидно, пов'язаний із кастрацією, що була спричинена гонадотропін-рилізинг гормоном (GnRH), та передбачає, що гонадальні гормони впливають на інволюцію тимуса.

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) разом із опроміненням, може спостерігатися більша кількість побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, які пов'язані із застосуванням радіотерапії.

Загальна переносимість у жінок

В наслідок зниження рівня естрогенів найбільш розповсюдженими побічними ефектами (які очікуються у 10% та більше жінок) були головний біль, зниження статевого потягу, порушення сну, зміни настрою, диспареунія, генітальна кровотеча, синдром гіперстимуляції яєчників, гіпертрофія яєчників, тазовий біль, болі у ділянці живота, вульвовагінальна сухість, гіпергідроз, припливи.

Побічні реакції, наведені нижче, були зафіксовані та вважаються принаймні можливим наслідком терапії триптореліном. Відомо, що більша частина з них пов'язана з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Небажані реакції класифікуються у наступний спосіб: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100 до <1/10). Поширеність небажаних реакцій, що були зафіксовані у післяреєстраційний період, не може бути визначено, тому вони подаються у графі «невизначено».

-З боку імунної системи

Не визначено: гіперчутливість.

-З боку психіки

Дуже поширені: розлади сну, зміни настрою.

Не визначено: депресія, тривожність, сплутаність свідомості.

-З боку нервової системи

Дуже поширені: головний біль.

Не визначено: запаморочення.

-З боку органів зору

Не визначено: нечіткість зору, порушення зору.

— З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Не визначено: запаморочення.

-З боку судин

Дуже поширені: припливи.

-З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Не визначено: диспное.

-З боку шлунково-кишкового тракту

Поширені: нудота, біль у ділянці живота, дискомфорт у ділянці живота.

Не визначено: діарея, блювання.

-З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: гіпергідроз.

Не визначено: ангіоневротичний набряк, свербіж, висипання, кропив'янка.

— З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини.

Поширені: артралгія, міотонічні спазми.

Не визначено: міалгія, м'язова слабкість.

-З боку статевих органів та молочних залоз

Дуже поширені: диспареунія, дисменорея, генітальна кровотеча (включаючи менорагію, метрорагію), зниження статевого потягу, синдром гіперстимуляції яєчників, гіпертрофія яєчників, тазовий біль, вульвовагінальна сухість.

Поширені: біль у грудях.

Не визначено: аменорея.

-Загальні порушення та реакції у місці введення

Поширені: почервоніння у місці ін'єкції, запалення у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції.

Не визначено: гарячка, почуття нездужання.

— Дослідження

Поширені: підвищення маси тіла.

Не визначено: підвищення артеріального тиску.

На початку терапії під час тимчасового підвищення рівня естрадіолу в крові дуже часто (≥ 10%) загострюються симптоми, характерні для ендометріозу, включаючи тазовий біль, дисменорею.

Такі симптоми мають тимчасовий характер та зазвичай припиняються після одного-двох тижнів.

Протягом місяця після проведення першої ін'єкції можливе виникнення генітальної кровотечі, включаючи менорагію та метрорагію.

Тривале лікування аналогами гонадотропін-рилізинг гормона (GnRH) може призвести до втрати кісткової маси та є фактором ризику захворювання на остеопороз.

Передозування

При передозуванні показане симптоматичне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Можливість вагітності має бути виключена перед призначенням Дифереліну® 11,25 мг.

Не слід застосовувати трипторелін у період вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) пов'язане з теоретичним ризиком викидня або розвитку порушень у плода. Перш ніж розпочинати терапію для потенційно фертильних жінок, необхідно провести ретельний аналіз для виключення можливості вагітності. Під час проходження курсу терапії слід застосовувати негормональні методи контрацепції до відновлення менструального циклу.

Годування груддю

Застосування препарату протипоказане у період годування груддю.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям.

Особливості застосування

Застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом із агоністом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може зменшити втрату кісткової мінеральної щільності. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам із додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які викликають зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

Необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну® 11,25 мг.

У виняткових випадках терапія агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Були зафіксовані випадки змін настрою, у тому числі депресія. Пацієнти у стані депресії мають перебувати під пильним наглядом під час терапії.

Диферелін® 11,25 мг містить менш ніж 1 моль натрію (23 мг) у кожній дозі, тобто препарат є фактично безнатрієвим.

Терапія пацієнтів, які проходять лікування антикоагулянтами, має проводитися з обережністю, оскільки у місці введення препарату може утворитися гематома.

Рак передміхурової залози

Спочатку трипторелін, подібно до інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону у сироватці крові. У наслідок цього в окремих випадках може розвинутися тимчасове погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози протягом перших тижнів лікування. Під час початкового періоду лікування слід при необхідності вводити додатковий препарат відповідного антиандрогену для протидії початковому підвищенню рівня тестостерону у сироватці крові ти погіршенню клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болі при метастатичному ураженні), що лікується симптоматично.

Як і при застосуванні інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), в окремих випадках були зафіксовані спінальна компресія або непрохідність уретри. При розвитку спінальної компресії або ниркової недостатності необхідно розпочинати стандартну терапію таких ускладнень, і в крайніх випадках необхідно застосовувати орхіектомію (хірургічну кастрацію). Необхідний ретельний догляд за пацієнтами під час перших тижнів терапії, особливо за пацієнтами з вертебральними метастазами, з ризиком спінальної компресії, та за пацієнтами з обструкцією сечових шляхів. Через ті самі причини необхідний ретельний догляд за пацієнтами з продромальними ознаками спінальної компресії.

Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не спричиняє в подальшому зниження рівня тестостерону в сироватці крові.

Тривала нестача андрогену внаслідок двобічної орхіектомії або введення аналогів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик перелому кісток.

До того ж згідно з епідеміологічними даними було визначено, що під час антиандрогенної терапії у пацієнтів можуть відбуватися зміни в обміні речовин (наприклад, порушення толерантності до глюкози) або підвищення ризику захворювань серцево-судинної системи. Хоча проспективні дані не підтвердили зв’язок між терапією аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) і підвищенням летальності від серцево-судинних захворювань, пацієнтів з високим ризиком порушення обміну речовин і виникнення серцево-судинних захворювань слід ретельно обстежити перед початком лікування і їм необхідно перебувати під належним наглядом протягом проведення антиандрогенної терапії.

Введення триптореліну у терапевтичних дозах перешкоджає роботі гіпофізарно-гонадної системи. Як правило, її нормальне функціонування відновлюється після припинення терапії. Тому дані діагностичних тестів на функцію гіпофізарно-гонадної системи, які проводяться під час терапії аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) та після її припинення, можуть бути хибними.

Може спостерігатися підвищення активності кислої фосфатази під час початкового періоду терапії.

Може бути корисним проведення періодичної перевірки рівня тестостерону в крові за допомогою точного методу, оскільки його показник не повинен перевищувати 1 нг/мл.

У жінок

Необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну® 11,25 мг.

При використанні агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) існує значний ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини у середньому на 1% на місяць під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини на 10% підвищує ризик перелому кісток у 2–3 рази.

Згідно з наявними даними, зниження кісткової щільності у жінок припиняється після завершення терапії.

Наразі не існує конкретної інформації щодо пацієнток із визначеним остеопорозом або факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які викликають зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність харчування, наприклад, нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження мінеральної щільності кісткової тканини може бути згубним для таких пацієнток, рішення про використання триптореліну слід приймати індивідуально, і терапію необхідно розпочинати, лише якщо позитивний ефект перевищує ризик згідно з ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам для протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

Застосування Дифереліну® 11,25 мг спричиняє постійну гіпогонадотропну аменорею.

При виникненні генітальної кровотечі після першого місяця необхідно провести аналіз рівня естрогенних гормонів у плазмі крові, і якщо показник становить менш ніж 50 пг/мл, необхідно провести дослідження на можливе органічне ураження.

Оскільки менструація має припинитися на період лікування триптореліном, слід повідомити пацієнтку про необхідність повідомити свого лікаря у випадку продовження звичайного менструального циклу.

Під час проходження курсу терапії та протягом 1 місяця після введення останньої ін'єкції слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Після припинення терапії функція яєчників відновлюється, і овуляція відбувається приблизно через

5 місяців після введення останньої ін'єкції.

Рак молочної залози

У пацієнток з раком молочної залози лікування Дифереліном® 11,25 мг може бути ефективним у випадках, коли інші способи лікування не принесли бажаного кліничного результату або втратили ефективність. При застосуванні препарату в якості препарату першого вибору він не знижує ефективність інших засобів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами не проводилося. Проте здатність керувати транспортними засобами та механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При лікуванні триптореліном разом з препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю над гормональним рівнем.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Трипторелін є синтетичним декапептидним аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) (гонадореліну).

Дослідження, що були проведені на людях та тваринах, показали, що після початкової стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну з подальшим стриманням тестикулярної та оваріальної функцій.

Введення Дифереліну® 11,25 мг може спочатку підвищити рівень ЛГ (лютеїнізуючого гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) у крові та згодом призвести до підвищення початкового рівня тестостерону («спалах») у чоловіків і рівня естрадіолу у жінок. Продовження терапії знижує рівень ЛГ та ФСГ до концентрацій, які спричиняють зниження рівнів тестостерону та естрадіолу до рівня, що спостерігається після кастрації, протягом близько 20 днів після ін'єкції та протягом усього періоду вивільнення активної речовини.

Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу у жінок, і таким чином, забезпечує спокій ектопічного ендометрія.

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (T2c-T4) з'ясовувалася наявність переваги радіотерапії, пов’язаної з короткочасною антиандрогенною терапією (6 місяців, n=483), над радіотерапією, пов’язаною з тривалою антиандрогенною терапією (3 роки, n=487). Агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) були трипторелін (62,2%) або інші агоністи, гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), далі за типами агоністів дослідження не поділялися.

Загальний рівень летальності протягом 5 років становив 19,0% та 15,2% відповідно у групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні» з відносним ризиком що становить 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65) — щодо переваги та p = 0,0082 — різниця між групами за показниками дослідження post hoc). Летальність, що пов'язана з передміхуровою залозою, за останні 5 років становила 4,78% та 3,2% відповідно у групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні» з відносним ризиком, що становить 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002).

Аналіз post hoc у підгрупі, що проходила лікування триптореліном, також показав перевагу тривалого лікування над короткочасним лікуванням згідно з показниками загальної летальності (відносний ризик 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 та p = 0,08 відповідно за показниками дослідження post hoc щодо переваги та різниці між групами).

Це дослідження показує, що радіотерапія разом із тривалою антиандрогенною терапією (3 роки) має перевагу по відношенню до радіотерапії разом із короткочасною антиандрогенною терапією (6 місяців).

Фармакокінетика.

При проведенні внутрішньом'язової ін'єкції Диферелін® 11,25 мг у пацієнтів (чоловіків і жінок) пікова концентрація триптореліну у плазмі крові спостерігається приблизно через 3 години після ін'єкції. Після фази зниження концентрації, що триває протягом першого місяця, рівень триптореліну, що циркулює в крові, лишається незмінним до кінця третього місяця після ін'єкції.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: злегка жовтуватий, крихкий ліофілізований порошок, що диспергується у розчиннику, який додається, з утворенням гомогенної суспензії для ін'єкцій.

Несумісність. Змішування порошку з розчинником слід виконувати безпосередньо перед ін'єкцією. Слід використовувати тільки той розчинник, що міститься в упаковці.

Термін придатності

3 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

1 флакон з порошком у комплекті з розчинником по 2 мл в ампулі, шприцом для одноразового використання та двома голками (у блістерній упаковці) у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Місцезнаходження

Парк д'aктівіте дю Плато де Сінь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція /Parc d'activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

ДИФЕРЕЛІН® (DIPHERELINE®)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2018-11-30 р. № 2237. Р.п. № UA/9454/01/02

Склад

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид когліколід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.

Фармакотерапевтична група

Засоби, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТС L02A E04.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування місцевопоширеного або метастатичного гормонозалежного раку передміхурової залози.

Лікування місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, як супутня та ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією.

Протипоказання

Гіперчутливість до GnRH (гонадотропін-рилізинг гормону), його аналогів або до будь-якої іншої складової лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні 6 місяців (кожні двадцять чотири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції.

Для показання «лікування місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, як супутня та ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією» клінічні дані продемонстрували, що радіотерапія із подальшою 3-річною антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія із подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією («див. розділ «Фармакодинаміка»). Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичними посібниками для пацієнтів із стадією T3-T4, що проходять радіотерапію, становить 2–3 роки.

Як і у разі застосування інших лікарських засобів, які вводять за допомогою ін’єкції, місце введення ін’єкції слід періодично змінювати.

У зв’язку з тим, що Диферелін® являє собою суспензію мікросфер, ненавмисних внутрішньосудинних ін’єкцій слід суворо уникати.

Диферелін® слід вводити під пильним наглядом лікаря.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок коригування дози не є необхідним.

Порошок суспендують безпосередньо перед застосуванням у 2 мл води для ін’єкцій. Необхідно використовувати винятково розчинник, що додається до порошку. Відновлення гомогенної молочної суспензії для ін’єкцій виконують шляхом обережного повертання флакона. Необхідно чітко дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

 

Нижченаведена

інформація призначена лише для медичних працівників:

Інструкції щодо

застосування

1. ПІДГОТОВКА ПАЦІЄНТА ПЕРЕД РОЗВЕДЕННЯМ

ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Підготувати пацієнта, продезинфікувавши сідничний м’яз у місці ін’єкції.

Цю процедуру слід виконати завчасно, оскільки після відновлення лікарський

засіб слід увести негайно.

2. ПІДГОТОВКА ДО ІН’ЄКЦІЇ

У коробці знаходиться дві голки:

          Голка 1: довга голка (38

мм) без системи захисту, для використання при відновленні порошку

          Голка 2 : довга голка (38

мм) із системою захисту, для використання для ін’єкції

 

 

 

           

Голка 1 – 38 мм – 20 G (20-й калібр)

Голка 2 – 38 мм – 20 G (20-й калібр)

Наявність бульбашок у верхній частині ліофілізату є нормальним виглядом

лікарського засобу.

 

2 a

          Вийняти ампулу, що

містить розчинник. У разі наявності розчину в шийці ампули постукати по ній,

щоб увесь розчин перемістився в основну частину ампули.

          Нагвинтити голку 1 (без

системи захисту) на шприц, не знімаючи захисного ковпачка голки.

          Відламати шийку ампули,

тримаючи ампулу місцем зламу вверх.

          Зняти захисний ковпачок з

голки 1. Вставити голку в ампулу та набрати у шприц увесь розчинник.

Відкласти в сторону шприц із розчинником.

2 b

          Вийняти флакон із

порошком. У разі наявності порошку у шийці флакона постукати по ній, щоб

увесь порошок перемістився в нижню частину флакона.

          Видалити пластиковий

ковпачок у верхній частині флакона.

          Знову взяти шприц із

розчинником і вставити голку крізь гумову пробку вертикально у флакон.

Повільно ввести розчинник таким чином, щоб, якщо це можливо, обмити ним усю

верхню частину флакона.

2 c

          Підняти голку 1 над

рівнем рідини.

          Не виймати голку з

флакона. Відновити суспензію шляхом легкого гойдання флакона зі сторони в

сторону. Не перевертати флакон.

          Перемішувати до отримання

однорідної суспензії молочного кольору.

          Важливо: переконатися у

відсутності агломератів порошку у флаконі (у випадку наявності грудочок

порошку продовжувати перемішувати до їх зникнення).

2 d

          Коли суспензія стане

однорідною, опустити голку, не перевертаючи флакон, і набрати у шприц усю

суспензію. Незначну кількість суспензії, яка залишиться у флаконі, слід

утилізувати. З урахуванням цієї втрати заявлене дозування дещо перевищене.

          Взятися за кольоровий

роз’єм для приєднання голки. Зняти зі шприца голку 1, що використовувалася

для відновлення. Нагвинтити на шприц голку 2 із системою захисту.

          Відвести захисний кожух від голки в

напрямі циліндра шприца. Захисний кожух залишиться у встановленій Вами

позиції.

          Зняти захисний ковпачок з

голки.

          Заповнити голку, щоб

усунути повітря зі шприца, та негайно здійснити ін’єкцію.

 

 

3. ВНУТРІШНЬОМ’ЯЗОВА ІН’ЄКЦІЯ

          Для запобігання утворенню

осаду слід негайно здійснити ін’єкцію в попередньо продезинфікований

сідничний м’яз.

4. ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

• Активація системи захисту за допомогою одноручного методу

Примітка: завжди

тримати палець за виступом

Є два варіанти активації системи захисту:

— Метод A : натиснути на виступ пальцем або

— Метод Б: притиснути кожух до пласкої поверхні.

В обох випадках слід натискати міцним швидким рухом до виразно чутного

клацання.

Візуально перевірити, що голка повністю введена у фіксатор.

• Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші

відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Метод A

Метод Б

 

 

 

Побічні реакції

У зв’язку з тим, що пацієнти з місцевопоширеним чи метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90% хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’язку. Згідно з даними лікування іншими агоністами GnRH або після хірургічної кастрації, побічні ефекти, що спостерігаються найчастіше та пов’язані з терапією триптореліном, виникли через його очікувану фармакологічну дію.

Ці ефекти включали припливи (50%), еректильну дисфункцію (4%) та зниження статевого потягу (3%).

За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (<5%), усі побічні явища відомі як такі, що пов’язані зі змінами рівнів тестостерону.

Повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як найменш вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язують з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко — ринофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко — пурпура.

З боку імунної системи: рідко — анафілактична реакція, гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: рідко — цукровий діабет.

З боку обміну речовин і розладів харчування: нечасто — анорексія, подагра, підвищений апетит.

З боку психіки: часто — зниження статевого потягу, депресія, зміни настрою; нечасто — безсоння, дратівливість; рідко: сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — тривожність.

З боку нервової системи: дуже часто-парестезія нижніх кінцівок; часто– запаморочення, головний біль; нечасто: парестезія; рідко — порушення пам’яті.

З боку органів зору: рідко — порушення чутливості очей, порушення зору.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — нечіткість зору.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто — шум у вухах; рідко — запаморочення.

З боку судин: дуже часто — припливи; нечасто — гіпертонія; рідко — гіпотонія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — диспное; рідко — ортопное, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, нечасто — біль у животі, запор, діарея, блювання; рідко — здуття живота, сухість у роті, дисгевзія, метеоризм.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто — гіпергідроз; нечасто — акне, алопеція, свербіж, висипи; нечасто — пухирі.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: дуже часто — біль у спині, часто – скелетно — м’язовий біль, болі в кінцівках; нечасто — артралгія, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія; нечасто — скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково — м’язова скутість, остеоартрит.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — болі в кістках.

З боку статевих органів і молочних залоз: часто — еректильна дисфункція; нечасто — гінекомастія, біль у грудях, атрофія яєчок, біль у яєчках.

Загальні розлади / реакції у місці застосування: дуже часто — астенія; часто — втома, почервоніння в місці ін’єкції, запалення в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції, набряк; нечасто — млявість, біль, озноб, сонливість; рідко — біль у грудях, дистазія, грипоподібне захворювання, лихоманка.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — відчуття дискомфорту.

З боку лабораторних показників: нечасто — підвищення АЛТ, підвищення АСТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, збільшення маси тіла; рідко — підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення температури тіла, зниження маси тіла.

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в післяреєстраційний період — підвищення артеріального тиску.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін’єкції препарату у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) може спостерігатися погіршення симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається в симптомах з боку сечових шляхів (< 2%) та болях при метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Ці симптоми носять тимчасовий характер і зазвичай зникають через 1–2 тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії через метастаз. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших декількох тижнів терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування агоністів GnRH при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток. Це також може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

У пацієнтів, які проходять терапію аналогами GnRH, спостерігається збільшення кількості лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, вірогідно, пов’язаний із кастрацією, що індукується ГнРГ, і свідчить, що, наймовірніше, гонадні гормони задіяні в інволюції тимуса.

Передозування

Фармацевтичні властивості Дифереліну®, а також спосіб його введення роблять можливість передозування малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Диферелін® не призначений для застосування жінкам.

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

Особливості застосування

Застосування агоністів GnRH може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом GnRH може знизити втрату кісткової мінеральної щільності. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам із додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

У виняткових випадках терапія агоністами GnRH може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути важкою) у пацієнтів, що проходять лікування агоністами GnRH, зокрема триптореліном. З урахуванням цього пацієнтів потрібно проінформувати та забезпечити належним лікуванням в разі появи симптомів. Пацієнти, що перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

На початку терапія триптореліном, подібно до інших агоністів GnRH, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення ознак та симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження погіршення клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болю при метастатичному враженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів GnRH, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У випадку розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної хірургічної кастрації. Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та пацієнтів з обструкцією сечових шляхів. Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не індукує будь-якого подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожні 6 місяців (двадцять чотири тижні). Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену.

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів GnRH пов’язана зі збільшенням ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Крім того, виходячи з епідеміологічних даних, відзначалося, що у пацієнтів можуть спостерігатися метаболічні зміни (наприклад непереносимість глюкози) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань під час проведення антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв’язок між терапією аналогами GnRH та збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Терапія агоністами GnRH може виявити аденому гіпофіза, чутливу до гонадотропних гормонів. Гіпофізарна апоплексія характеризується раптовим головним болем, порушенням функції зору та офтальмоплегією.

Слід з обережністю призначати внутрішньом’язові ін’єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами GnRH, можуть бути хибними.

Диферелін® містить менше ніж 1 ммоль натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

При невикористанні негайно користувач несе відповідальність за термін та умови зберігання, що звичайно не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні триптореліну разом із препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Трипторелін, агоніст GnRH, діє як сильний інгібітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на самцях тварин показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та тестостерону.

Однак тривале та безперервне введення триптореліну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу. Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, що звичайно спостерігаються у чоловіків, яким зроблено хірургічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2–4 тижні після початку терапії. Диферелін® призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожний двадцять четвертий тиждень.

Це призводить до додаткової атрофії статевого органу. При припиненні терапії лікарським засобом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під час проведення програми клінічних досліджень на 6-й місяць терапії Дифереліном® спостерігалося 97% відносне зниження медіанних значень рівня ПСА.

Введення препарату Диферелін® 22,5 мг пацієнтам із поширеним раком передміхурової залози у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій у загальній кількості 2 доз (12 місяців) призвело як до досягнення посткастраційних рівнів тестостерону у 97,5% пацієнтів через чотири тижні, так і до підтримання посткастраційних рівнів тестостерону у 93% пацієнтів із 2-го по 12-й місяць терапії.

Клінічна ефективність

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази за участю 970 пацієнтів із місцевопоширеним раком передміхурової залози (T2c-T4), 483 із яких було призначено короткострокове пригнічення андрогенів (6 місяців) у поєднанні з радіотерапією, а 487 — довгострокову терапію (3 роки), за допомогою аналізу відсутності переваг порівнювалася короткострокова та довгострокова супутня та допоміжна гормональна терапія агоністами ЛГРГ, переважно триптореліном (62,2%) або гозереліном (30,1%).

Загальна смертність протягом 5 років склала 19,0% та 15,2% відповідно в групах при короткочасному гормональному лікуванні та тривалому гормональному лікуванні, з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; або 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65) — щодо переваги та p = 0,0082 — різниця між групами за показниками дослідження post hoc). Смертність, що пов’язана з передміхуровою залозою, за останні 5 років склала 4,78% та 3,2% відповідно в групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні», з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002).

Результати цього дослідження показують, що радіотерапія із подальшою 3-річною антиандрогенною терапією має перевагу відносно до радіотерапії з подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну® у пацієнтів з раком передміхурової залози tmax (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2–12) години, а Cmax (максимальна концентрація) (0–169 днів) становила 40 (22,2–76,8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведення триптореліну проходять відповідно до трикомпартментної моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.

Об’єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв’язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення в ділянках зв’язування, є малоймовірними.

Біотрансформація

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження у людей показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42% дози екскретується з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62% у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв та лише 90 мл/хв у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну — 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години — у пацієнтів з серйозною нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл/хв) та 7,65 години — у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хв).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців віком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов’язано з тим, що кліренс триптореліну корелює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін® є препаратом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози пацієнтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв’язку триптореліну не є простою у зв’язку з тим, що взаємозв’язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введенні препарату з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником Cmax, який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Цей початковий відгук не підтримується, не дивлячись на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує прогресивне й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не впливаючи на загальний ефект на рівні тестостерону в сироватці крові.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок — ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричневого скла та пластиковою кришкою типу Flip-offTM темно-зеленого кольору;

розчинник (вода для ін’єкцій) — прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Несумісність.

Оскільки не проводили досліджень сумісності, цей лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Термін придатності

3 роки. Готову суспензію слід використати відразу після відновлення.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

Порошок у флаконі з пробкою та ковпачком типу «flip-off».

По 1 флакону в комплекті з 1 ампулою розчинника 2 мл та 1 блістером, що містить 1 шприц для ін’єкцій та 2 ін’єкційні голки в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК, Франція.

Місцезнаходження

Парк д’актівіте дю Плато де Сінь, департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція.

Дата додавання: 12.08.2019 р. Версія для друку

Ціни на ДИФЕРЕЛІН® в містах України

Вінниця 1867.32 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Вінниця, вул. Пирогова, 27, тел.: +380800505911

Дніпро 1875.51 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1823.59 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЧНОЇ АКАДЕМІЇ» Дніпропетровськ, просп. Героїв, 32, тел.: +380563713247

Житомир 1856.54 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1847.4 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Житомир, вул. Небесної Сотні, 16, тел.: +380412421636

Запоріжжя 1880.95 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1880.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, вул. Чарівна, 68

Івано-Франківск 1873.99 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1847.4 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Івано-Франківськ, вул. Привокзальна, 9, тел.: +380342758002

Київ 1903.48 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1804.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, вул. Митрополита Андрія Шептицького, 24

Кропивницький 1850.91 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Кіровоград, вул. Преображенська, 4А, тел.: +380800505911

Луцьк 1850.91 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Луцьк, вул. Сверстюка Євгена, 1, тел.: +380800505911

Львів 1935.1 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1827 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Львів, просп. Шевченка Тараса, 16, тел.: +380322324621

Одеса 1939.19 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1827 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одеса, вул. Пантелеймонівська, 25, тел.: +380482392792

Полтава 1850.91 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗЬКІ ЦІНИ №1» Полтава, вул. Європейська, 17, тел.: +380800505911

Рівне 1850.91 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Рівне, вул. Соборна, 336, тел.: +380800505911

Суми 1838.95 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1838.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, вул. Харківська, 12, тел.: +380542635055

Тернопіль 1838.95 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1827 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Тернопіль, вул. Живова, 9А, тел.: +380352434245

Харків 1851.03 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1827 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харків, вул. Культури, 8, тел.: +380577660892

Хмельницький 1850.91 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1850.91 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Хмельницький, вул. Кам'янецька, 80, тел.: +380800505911

Черкаси 1998.99 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1998.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Черкаси, вул. Героїв Дніпра, 23, тел.: +380677713964

Чернігів 1871.58 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1821.7 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Чернігів, вул. Доценка, 2, тел.: +380462955748

Чернівці 1876.4 грн./уп.

пор. д/п сусп. для в/м ін. 3.75 мг фл. № 1, IPSEN PHARMA ..... 1832.5 грн./уп.
«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Чернівці, вул. Ентузіастів, 2А, тел.: +380372907068

Developed by Maxim Levchenko