КСАРЕЛТО® (XARELTO)

Склад і форма випуску

Bayer Pharmaceuticals
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг блістер, № 56Ціни в аптеках
Ривароксабан
2,5 мг
№ UA/9201/01/04 від 11.10.2017 до 11.10.2022
A За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 15 мг блістер, № 14, 42Ціни в аптеках
Ривароксабан
15 мг
№ UA/9201/01/02 від 04.10.2018
A За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, № 28, 100Ціни в аптеках
Ривароксабан
20 мг
№ UA/9201/01/03 від 04.10.2018
A За рецептом

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

Склад:

діюча речовина: rivaroxaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з трикутником та цифрою 2,5 з одного боку та хрестоподібним логотипом «Байєр» — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан — високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішні та зовнішні шляхи коагуляційного каскаду, внаслідок чого пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні людям спостерігається дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. Ривароксабан проявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює із концентрацією у плазмі крові (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. Показання щодо протромбінового часу варто оцінювати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 секунду за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на приблизно 3,5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у межах стандартної клінічної практики проведення моніторингу параметрів згортання крові не потрібне. Однак у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Гострий коронарний синдром (ГКС)

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності препарату Ксарелто® для запобігання смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [STEMI], інфаркт міокарда без елевації сегмента ST [NSTEMI] чи нестабільна стенокардія [НС]). У ході базового подвійного сліпого дослідження ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг перорально двічі на день, Ксарелто® 5 мг перорально двічі на день або плацебо двічі на день, що застосовувалися разом або тільки з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), або з АСК та тієнопіридином (клопідогрелем або тиклопідином). Пацієнти з ГКС віком до 55 років мали або цукровий діабет, або інфаркт міокарда в анамнезі. Середня тривалість терапії становила 13 місяців та загальна тривалість терапії становила майже 3 роки. 93,2% пацієнтів отримували АСК як супутню терапію плюс тієнопіридин та 6,8% — тільки АСК. Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8% отримували клопідогрель, 0,9% — тіклопідин та 0,3% — празугрель. Пацієнти отримували першу дозу препарату Ксарелто® протягом періоду від 24 годин до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якнайшвидше після стабілізації ГКС, включаючи процедуру реваскуляризації та коли парентеральна антикоагулянтна терапія може бути припинена.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні щодо подальшого зниження частоти серцево-судинних подій. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на день призводив до зниження летальності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування ривароксабану в нижчій дозі, препарат Ксарелто® слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на день у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем/тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів.

Порівняно з плацебо препарат Ксарелто® значно знижував частоту летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Перевага була зумовлена зменшенням кількості летальних випадків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та проявилася досить рано зі збереженням стабільного лікувального ефекту протягом усього періоду терапії (див. таблицю 1). Частота випадків масивної кровотечі, не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням, за визначенням TIMI (основний показник безпеки) була вищою у пацієнтів, які отримували препарат Ксарелто®, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо (див. таблицю 1). Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі Ксарелто® та плацебо була статистично незначущою.

Таблиця 1. Показники ефективності згідно з дослідженням ІІІ фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

Об’єкт дослідження Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКСa
Лікувальна доза Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу, N=5114, n (%)

Відносний ризик (95% ДI) значення pb

Плацебо

N=5113

n (%)

Смерть від серцево-судинного захворювання, інфаркт міокарда або інсульт 313 (6,1%)

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

376 (7,4%)
Смерть внаслідок будь-якої причини, інфаркт міокарда або інсульт 320 (6,3%)

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

386 (7,5%)
Смерть від серцево-судинного захворювання 94 (1,8%)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

143 (2,8%)
Смерть внаслідок будь-якої причини 103 (2,0%)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

153 (3,0%)

a модифікований аналіз популяції всіх рандомізованих пацієнтів;

b порівняно з плацебо; значення р для логрангового критерію;

* статистична перевага;

** номінальна значущість.

Таблиця 2. Показники безпеки за даними дослідження III фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

Об’єкт дослідження Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКСa
Лікувальна доза Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу, N=5115, n (%)

Відносний ризик (95% ДІ) значення pb

Плацебо

N=5125

n (%)

Масивні кровотечі, не пов’язані із аорто-коронарним шунтуванням за визначенням TIMI 65 (1,3%)

3,46 (2,08; 5,77) p = <0,001*

19 (0,4%)
Летальні кровотечі 6 (0,1%)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

9 (0,2%)
Симптомний внутрішньочерепний крововилив 14 (0,3%)

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

5 (0,1%)
Артеріальна гіпотензія, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами 3 (0,1%) 3 (0,1%)
Хірургічне втручання з приводу кровотечі, що не спиняється 7 (0,1%) 9 (0,2%)
Переливання більше 4 одиниць крові протягом 48 годин 19 (0,4%) 6 (0,1%)

a популяція пацієнтів, в якій проводиться оцінка безпеки і яка отримує лікування;

b порівняно з плацебо; значення р для логранговго критерію;

* статистично значущий показник.

Ішемічна хвороба серця (ІХС) / захворювання периферичних артерій (ЗПА)

У ході дослідження III фази COMPASS (27395 пацієнтів) продемонстровано ефективність та безпеку препарату Ксарелто® для профілактики серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту у пацієнтів з ІХС або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) із високим ризиком ішемічних явищ. Пацієнти були під спостереженням у середньому протягом 23 місяців та максимум — 3,9 року.

Пацієнти без необхідності тривалого лікування інгібіторами протонної помпи були рандомізовані для отримання пантопразолу або плацебо. Усі пацієнти (78,0% чоловіки, 22,0% жінки) були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день, Ксарелто® 5 мг 2 рази на день або тільки АСК 100 мг 1 раз на день та їх відповідні плацебо.

Пацієнти з ІХС мали ІХС з багатосудинним ураженням та/або перенесений інфаркт міокарда. Для пацієнтів віком до 65 років необхідними критеріями включення у дослідження були атеросклероз із залученням щонайменше двох судинних басейнів або щонайменше із двома додатковими факторами ризику.

Пацієнти із захворюванням периферичних артерій мали або перенесені хірургічні втручання, такі як коронарне шунтування або перкутанна транслюмінарна ангіопластика, або ампутацію стопи у зв’язку із захворюванням артеріальних судин, або переміжну кульгавість із співвідношенням артеріального тиску нижніх кінцівок до артеріального тиску верхніх кінцівок < 0,90, або значущий стеноз периферичної артерії, або перенесену каротидну реваскуляризацію, або безсимптомний стеноз сонної артерії ≥ 50%.

Критеріями виключення були, зокрема, необхідність призначення подвійної антиагрегантної терапії або інших не-АСК антиагрегантів, або пероральних антикоагулянтів. Також виключалися пацієнти із високим ризиком розвитку кровотеч або серцевою недостатністю з фракцією викиду < 30%, або III чи IV функціональним класом за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів, або будь-яким перенесеним протягом останнього місяця ішемічним нелакунарним інсультом, або геморагічним чи лакунарним інсультом в анамнезі.

Препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день перевершував АСК 100 мг у зниженні ризику комбінації подій серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту (див. таблицю 3).

У пацієнтів, які лікувалися препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг, відзначалася достовірно вища частота подій первинного показника безпеки (масивна кровотеча за модифікованим визначенням ISTH) (див. таблицю 4).

Перевага препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг спостерігалась для первинного показника ефективності ВР=0,89 (95% ДІ 0,7–1,1) у пацієнтів ≥75 років (частота подій 6,3% порівняно з 7,0%) та ВР=0,70 (95% ДІ 0,6–0,8) у пацієнтів <75 років (3,6% порівняно з 5,0%). Підвищення ризику подій масивної кровотечі за модифікованим визначенням ISTH становило ВР=2,12 (95% ДІ 1,5–3,0) у пацієнтів ≥75 років (5,2% порівняно з 2,5%) та ВР=1,53 (95% ДІ 1,2–1,9) у пацієнтів <75 років (2,6% порівняно з 1,7%).

Таблиця 3. Показники ефективності за даними дослідження III фази COMPASS

Об’єкт дослідження Пацієнти з ІХС/ЗПА a
Лікувальна доза Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу N=9152 АСК 100 мг 1 раз на добу N=9126  
Пацієнти з явищами KM% Пацієнти з явищами KM% ВР (95% ДІ) значення p b
Інсульт, інфаркт міокарда або смерть від серцево-судинного захворювання 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76

(0,66; 0,86)

p = 0,00004*
Інсульт 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58

(0,44; 0,76)

p = 0,00006
Інфаркт міокарда 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86

(0,70; 1,05)

p = 0,14458
Смерть від серцево-судинного захворювання 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78

(0,64; 0,96)

p = 0,02053
Смерть внаслідок будь-якої причини 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82

(0,71; 0,96)

 
Гостра ішемія кінцівки 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55

(0,32; 0,92)

 

a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз;

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію;

* статистично перевершуюче зниження частоти подій первинного показника ефективності;

ДІ — довірчий інтервал;

KM% — оцінка кумулятивного ризику, розрахована на 900-му дні за Капланом–Майєром.

Таблиця 4. Показники безпеки за даними дослідження III фази COMPASS

Об’єкт дослідження Пацієнти з ІХС/ЗПА a
Лікувальна доза Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на добу, N=9152 n (кумулятивний ризик,%) АСК 100 мг 1 раз на добу N=9126 n (кумулятив-ний ризик,%) Відносний ризик (95% ДІ) значення p b
Масивні кровотечі (модифіковане визначення, ISTH) 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05)

p < 0,00001

Летальні кровотечі 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)

p = 0,32164

Симптоматична кровотеча у критичний орган (нелетальна) 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)

p = 0,19679

Кровотеча у місці хірургічного втручання, що потребує повторного оперативного втручання (нелетальна, не у критичний орган) 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)

p = 0,65119

Кровотеча, що призвела до госпіталізації (нелетальна, не у критичний орган, не потребує повторного оперативного втручання) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)

p < 0,00001

З перебуванням в госпіталі вночі 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46)

p < 0,00001

Без перебування в госпіталі вночі 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)

p = 0,04983

Масивна шлунково-кишкова кровотеча 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)

p < 0,00001

Масивна внутрішньочерепна кровотеча 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)

p = 0,59858

a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз;

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію;

ДІ — довірчий інтервал;

Кумулятивний ризик — оцінка за Капланом–Майєром на 30 місяці;

ISTH — Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу.

ІХС із серцевою недостатністю

Дослідження COMMANDER HF включало 5022 пацієнти із серцевою недостатністю та вираженою ішемічною хворобою серця після госпіталізації з приводу декомпенсації серцевої недостатності (СН), яких було рандомізовано в групу, що отримувала ривароксабан 2,5 мг двічі на день (N = 2507) та групу, що отримувала плацебо (N = 2515). Загальна медіана тривалості лікування становила 504 дні.

У пацієнтів мала бути симптомна СН протягом принаймні 3 місяців із фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≤ 40%, задокументованою протягом року напередодні включення у дослідження. На початку дослідження медіана фракції викиду становила 34% (IQR: 28–38%); 53% пацієнтів мали СН III чи IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA).

Первинний аналіз ефективності (тобто сукупність подій смерті з усіх причин, ІМ або інсульту) не показав статистично значущої різниці між групою ривароксабану 2,5 мг та групою плацебо з ВР = 0,94 (95% ДІ 0,84–1,05), р = 0,270. Показник смертності з усіх причин не відрізнявся в групах ривароксабану та плацебо за кількістю подій (частота подій на 100 пацієнто-років; 11,41 проти 11,63, ВР: 0,98; 95% ДІ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота випадків ІМ на 100 пацієнто-років в групах ривароксабану та плацебо становила 2,08 та 2,52 (ВР 0,83; 95% ДІ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота подій інсульту на 100 пацієнто-років — 1,08 та 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДІ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) відповідно. Основний показник безпеки (тобто сукупність летальних кровотеч або кровотеч у критичний орган, що можуть призвести до стійкої втрати працездатності, спостерігався у 18 (0,7%) пацієнтів у групі лікування ривароксабаном 2,5 мг двічі на добу та у 23 (0,9%) пацієнтів у групі плацебо (ВР = 0,80; 95% ДІ 0,43–1,49; р = 0,484). У групі ривароксабану спостерігалося статистично значуще підвищення частоти подій масивної кровотечі за визначенням ISTH порівняно з плацебо (частота подій на 100 пацієнто-років: 2,04 та 1,21 (ВР 1,68; 95% ДІ: 1,18–2,39; р = 0,003) відповідно).

В підгрупі пацієнтів із легкою та помірною серцевою недостатністю ефекти лікування ривароксабаном в дослідженні COMPASS були аналогічними ефектам, що спостерігались в усій популяції дослідження (див. розділ ІХС/ЗПА).

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 — варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12% пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7%) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3%) групи варфарину.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування препарату Ксарелто® одній або кільком підгрупам дітей для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосуванням препарату Ксарелто® усім підгрупам дітей для попередження тромбоемболічних ускладнень (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2–4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою та становить 80–100% незалежно від прийому їжі. Застосування таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC та Cmax ривароксабану. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні його в дозах до 15 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Дослідження показали зниження AUC на 29% та Cmax на 56% при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишечника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечника чи висхідній частині ободової кишки. Таким чином, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка через можливе зниження абсорбції та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC та Cmax) ривароксабану 20 мг, призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, та введеного через шлунковий зонд безпосередньо перед прийомом рідкої їжі, аналогічна із біодоступністю ривароксабану, прийнятого у вигляді цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, дані щодо біодоступності, отримані в цьому дослідженні, імовірно, стосуються і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92–95%) зв’язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу — середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно ⅔ прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина — з калом. ⅓ дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан відіграє найбільш важливу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Термінальний період напіввиведення ривароксабану із плазми крові становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин — у пацієнтів літнього віку.

Особливі категорії.

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки не виявлено.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі крові вищі, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого (уявного) загального ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна.

Маса тіла пацієнта

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (розходження становить менше 25%). Корекція дози не потрібна.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущих розходжень фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД) ривароксабану у пацієнтів європейської, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) спостерігали лише незначні відмінності фармакокінетики ривароксабану (у середньому 1,2-разове збільшення показників AUC), що майже збігалися з параметрами, відміченими у контрольній групі здорових добровольців.

У хворих на цироз печінки із печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. У цих пацієнтів також відзначали знижене виведення ривароксабану з сечею, характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої ФК/ФД залежності між концентрацією та ПЧ.

Препарат Ксарелто® протипоказаний до застосування пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В і С (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза вищими порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів.

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим у 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові виведення ривароксабану з організму під час діалізу є малоймовірним. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відзначені у хворих

У пацієнтів з ГКС, які отримують ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу з метою профілактики атеротромботичних явищ, середній геометричний показник концентрації (90% прогностичний інтервал) через 2–4 години та через близько 12 годин після прийому препарату (час, що приблизно відображає досягнення максимальної й мінімальної концентрацій у проміжках між прийомами доз) становив 47 (13–123) і 9,2 (4,4–18) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінку фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові та декількома фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактору Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили після застосування широкого діапазону доз (від 5 до 30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Що стосується ПЧ, лінійна модель перетинання відрізків зазвичай дає змогу отримати найдостовірніші дані. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може суттєво відрізнятися. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт — 3–4 секунди/(100 мкг/л). Результати аналізів ФК/ФД взаємозв’язків у дослідженнях ІІ фази та ІІІ фази відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Застосування дітям

Ефективність та безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов’язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження). При клінічно значущих плазмових концентраціях спостерігалася ембріофетальна токсичність (постімплантаційні втрати, затримка/прогресування окостеніння, розсіяні світлозабарвлені плями) та підвищена частота загальних мальформацій і плацентарних змін. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах спостерігалася знижена життєздатність потомства при дозуванні, що було токсичним для самок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або у комбінації з АСК та клопідогрелем або тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) з високим ризиком ішемічних явищ.

Протипоказання.

  • Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин препарату.
  • Клінічно значуща активна кровотеча.
  • Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч. Вони можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії.
  • Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Супутня терапія ГКС з використанням антиагрегантних засобів у пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).
  • Супутня терапія ІХС/ЗПА з використанням АСК у пацієнтів із геморагічним або лакунарним інсультом в анамнезі або з будь-яким інсультом, перенесеним протягом останнього місяця (див. розділ «Особливості застосування»).
  • Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч, у тому числі цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»).
  • Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Супутнє застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) або ритонавіром (600 мг 2 рази на день) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), що є потужним інгібітором CYP3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на день), що помірно інгібує ізофермент CYP3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на день) вважається інгібітором CYP3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

З огляду на підвищення ризику кровотеч, слід дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують інші антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування 15 мг ривароксабану та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При одночасному застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалося жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном 15 мг і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в одній підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, існує ймовірність підвищення ризику розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігався кількісно вищий рівень великих та незначних клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час/МНВ (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно оцінити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можна визначити пригнічення активності фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану і рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, призводило до приблизно 50% зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодну з основних ізоформ CYP, наприклад CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбаченим з огляду на механізм дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

У пацієнтів з ГКС вивчалися ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг разом з антитромбоцитарним засобом АСК або АСК з клопідогрелем/тиклопідином. Лікування в комбінації з іншими антиагрегантними препаратами, наприклад празугрелем або тикагрелором, не досліджували і тому не рекомендується застосовувати таку терапію.

У пацієнтів з високим ризиком ішемічних явищ з ІХС/ЗПА ефективність та безпека препарату Ксарелто® 2,5 мг досліджувалися тільки при застосуванні у комбінації з АСК.

Упродовж періоду лікування рекомендується клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотеч

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають препарат Ксарелто®, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування препарату Ксарелто® слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше при довготривалій терапії ривароксабаном на тлі одно- чи двокомпонентної антиагрегантної терапії. Тому додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільним є проведення лабораторного контролю показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч і визначення клінічної значущості явних кровотеч.

У певних категорій пацієнтів, згідно з зазначеним нижче, спостерігається підвищений ризик розвитку кровотеч. З огляду на цей факт доцільність застосування препарату Ксарелто® у комбінації з двокомпонентною антиагрегантною терапією пацієнтам з відомим підвищеним ризиком виникнення кровотечі має бути ретельно виважена з урахуванням користі щодо попередження атеротромботичних явищ. Крім цього, такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення регулярного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів антифактора Ха може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану можуть вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати препарат Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується призначати препарат пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Препарат Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Призначення препарату Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські засоби є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно з обережністю призначати ривароксабан пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН).

При призначенні пацієнтам із ризиком виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Ксарелто® та АСК або препаратом Ксарелто®, АСК та клопідогрелем/тиклопідином повинні продовжувати попередньо розпочате лікування НПЗП як супутню терапію лише в тому разі, якщо користь від його застосування перевищує ризик кровотечі.

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, не рекомендується застосовувати при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

  • вродженої або набутої патології згортання крові;
  • неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
  • іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад, запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);
  • судинної ретинопатії;
  • бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з ГКС та ІХС/ЗПА, які мають:

  • вік ≥ 75 років та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином. Необхідно регулярно проводити оцінку користі/ризику проведеного лікування у кожного окремого пацієнта;
  • низьку масу тіла (< 60 кг) та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином;
  • ІХС із тяжкою симптомною серцевою недостатністю. Дані дослідження свідчать про те, що такі пацієнти можуть отримати меншу користь від лікування ривароксабаном (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що препарат Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати препарат Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі

Пацієнти з гострим коронарним синдромом

Препарат Ксарелто® 2,5 мг протипоказаний пацієнтам з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Вивчали поодинокі випадки застосування препарату у пацієнтів з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі, але наявні обмежені дані щодо ефективності вказують на відсутність переваг такого лікування у вказаній підгрупі пацієнтів.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця / захворюванням периферичних артерій

Пацієнти з ішемічною хворобою серця / захворюванням периферичних артерій із геморагічним або лакунарним інсультом в анамнезі або з ішемічним нелакунарним інсультом перенесеним протягом останнього місяця, не досліджувалися (див. розділ «Протипоказання»).

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункція також може сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення симптомів неврологічних розладів (таких як оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Відсутній клінічний досвід застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг у комбінації з АСК або АСК з клопідогрелем або тиклопідином у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією, необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта не відомий.

Слід припинити застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів згідно з рекомендаціями викладеними в інструкції для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Рекомендації щодо дозування препарату до та після інвазивних процедур і оперативного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань прийом препарату Ксарелто® 2,5 мг слід припинити як мінімум за 12 годин до початку втручання, якщо це можливо та базується на клінічному рішенні лікаря. Якщо оперативне втручання можна відстрочити та антитромбоцитарний ефект не відповідає необхідному рівню, прийом інгібіторів агрегації тромбоцитів необхідно припинити відповідно до інструкції для медичного застосування препарату. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити підвищення ризику виникнення кровотечі залежно від терміновості втручання.

Застосування препарату Ксарелто® потрібно відновити якнайшвидше після інвазивної процедури або хірургічного втручання, як тільки досягнуто адекватного гемостазу та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипань (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або будь-яких інших ознаках гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Препарат Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати препарат Ксарелто® лише з ефективною контрацепцією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® вагітним жінкам не встановлені. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). З огляду на потенційну репродуктивну токсичність, ризик кровотеч та дані щодо проходження ривароксабану через плаценту застосування препарату Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® жінкам, які годують груддю, не встановлені. У результаті досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно препарат Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/призупинення від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводили. При дослідженні фертильності у самців та самиць тварин не було відзначено жодних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати препарат Ксарелто® лише з ефективною контрацепцією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про такі побічні реакції, як синкопальний стан (нечасто) або запаморочення (часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються такі побічні реакції, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза 2,5 мг 2 рази на день.

  • Гострий коронарний синдром

Пацієнти, які приймають препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу також повинні приймати АСК у добовій дозі 75–100 мг чи АСК у добовій дозі 75–100 мг разом із клопідогрелем у добовій дозі 75 мг або зі стандартною добовою дозою тиклопідину.

Необхідно регулярно проводити оцінку лікування у кожного окремого пацієнта, враховуючи співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч. Зважаючи на обмежений досвід застосування препарату протягом періоду до 24 місяців, рішення про тривалість лікування понад 12 місяців приймається в індивідуальному порядку (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування препарату Ксарелто® слід розпочинати одразу після стабілізації стану, пов’язаного з ГКС (включаючи реваскуляризаційні процедури). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати не раніше ніж через 24 години після госпіталізації, тоді як терапію парентеральними антикоагулянтами зазвичай припиняють.

  • Ішемічна хвороба серця / захворювання периферичних артерій

Пацієнти, які приймають препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу, також повинні приймати АСК у добовій дозі 75–100 мг.

Тривалість лікування слід визначати для кожного окремого пацієнта на основі регулярної оцінки стану та брати до уваги співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч.

У пацієнтів із гострим тромботичним явищем або судинною процедурою та необхідністю проведення подвійної антиагрегантної терапії продовження застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу слід оцінювати з урахуванням характеру явища чи процедури та режиму антиагрегантної терапії.

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК та клопідогрелем/тиклопідином вивчалися тільки у пацієнтів з нещодавно перенесеним ГКС (див. розділ «Показання»). Подвійна антиагрегантна терапія не вивчалася у комбінації з препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у пацієнтів з ІХС/ЗПА (див розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти наступну дозу препарату Ксарелто® відповідно до звичайного графіку прийому. Не слід приймати подвійну дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Перехід з антагоністів вітаміну К (АВК) на препарат Ксарелто®

При переході пацієнтів з АВК на препарат Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом оцінки антикоагулянтної активності препарату Ксарелто®, тому не слід його використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з препарату Ксарелто® на антагоністи вітаміну К (АВК)

Існує ризик недостатнього рівня антикоагуляції при переході з препарату Ксарелто® на АВК. Як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Слід враховувати, що на тлі застосування препарату Ксарелто® можливе підвищення значення МНВ.

У разі переходу із препарату Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, АВК слід приймати одночасно з препаратом Ксарелто®, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування АВК. У подальшому дозування АВК коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує препарат Ксарелто® та АВК, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози препарату Ксарелто®, але перед прийомом наступної дози Ксарелто®. Після припинення застосування препарату Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози препарату Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на препарат Ксарелто®

Пацієнти, які отримували парентеральні антикоагулянти, припиняють застосування антикоагулянту та починають прийом препарату Ксарелто® за 0–2 години до наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або одразу після припинення застосування препарату для тривалого парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з препарату Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли потрібно було застосовувати наступну дозу препарату Ксарелто®.

Застосування особливим категоріям пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові цих пацієнтів. Зважаючи на це, при лікуванні таких пацієнтів препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Препарат Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, яким складно ковтати цілі таблетки, таблетку препарату Ксарелто® можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре безпосередньо перед пероральним застосуванням.

Таблетки препарату Ксарелто® в подрібненому вигляді також можна вводити за допомогою шлункового зонда (після перевірки правильності його розташування у шлунку). Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд промивати водою (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Ефективність та безпеку застосування препарату Ксарелто® дітям не вивчали. Дані з цього приводу відсутні. Тому не рекомендується застосовувати препарат Ксарелто® дітям.

Передозування.

У зафіксованих поодиноких випадках передозування до 600 мг не спостерігали таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. коротку характеристику препарату андексанет альфа). При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні у пацієнта, який отримує ривароксабан, ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби можна провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми залежно від асоційованої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або спеціальних прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте клінічний досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених доклінічних даних. Рішення про корекцію дози рекомбінантного фактора VIIa та титрування приймають з огляду на ступінь контролю над кровотечею. У разі масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну пацієнтам, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Узагальнений профіль безпеки

Безпеку ривароксабану вивчали в 13 дослідженнях ІІІ фази з участю 53103 пацієнтів, які отримували терапію ривароксабаном (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Кількість пацієнтів, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування протягом досліджень ІІІ фази

Показання Кількість пацієнтів* Загальна добова доза Максимальна тривалість лікування
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів 6097 10 мг 39 днів
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих 3997 10 мг 39 днів
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (TЕЛА) та профілактика рецидиву 6790 1–21 день: 30 мг

22 день і далі: 20 мг

Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг

21 місяць
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь 7750 20 мг 41 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС 10225 5 мг або 10 мг відповідно, одночасно з АСК або з АСК та клопідогрелем або тиклопідином 31 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА 18244 5 мг одночасно з АСК або 10 мг 47 місяців

*Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції, як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій») (див. таблицю 6). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5%) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8%).

Таблиця 6. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом досліджень ІІІ фази

Показання Будь-яка кровотеча Анемія
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів 6,8% пацієнтів 5,9% пацієнтів
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів 12,6% пацієнтів 2,1% пацієнтів
Лікування ТГВ, TЕЛА та профілактика рецидиву 23% пацієнтів 1,6% пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь 28 на 100 пацієнто-років 2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС 22 на 100 пацієнто-років 1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА 6,7 на 100 пацієнто-років 0,15 на 100 пацієнто-років **

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору інформації про побічні явища.

Нижче у таблиці 7 наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Ксарелто®. Побічні реакції розподілені за класами систем органів (MedDRA) та частотою. Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 — <1/10); нечасті (≥1/1000 — <1/100); поодинокі (≥1/10000 — <1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена, за наявними даними).

Таблиця 7. Усі побічні реакції, що відмічалися у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ІІІ фази*, або у післяреєстраційний період

Часті Нечасті Поодинокі Рідкісні Частота невідома
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри) Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)A, тромбоцитопенія      
Порушення з боку імунної системи
  Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк   Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок  
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення, головний біль Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан      
Порушення з боку органів зору
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)        
Серцеві порушення
  Тахікардія      
Судинні порушення
Артеріальна гіпотензія, гематома        
Респіраторні розлади, патологія органів середостіння та грудної клітки
Носова кровотеча, кровохаркання        
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та в області живота, диспепсія, нудота, запорA, діарея, блюванняA Сухість у роті      
Гепатобіліарні порушення
Підвищення рівня трансаміназ Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази кровіA, підвищення активності гамма-глутаміл-трансферази (ГГТ)A Жовтяниця, підвищення рівня кон’югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення активності АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження)    
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи Кропив’янка   Синдром Стівенса–Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром  
Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини
Біль у кінцівкахA Гемартроз Крововиливи у м’язи   Компартмент-синдром внаслідок кровотечі
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)       Ниркова недостатність/ гостра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфузію
Системні порушення
ГарячкаA, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію) Погане самопочуття (включаючи нездужання) Локалізований набрякA    
Результати аналізів
  Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)A, підвищення рівня ліпазиA, підвищення рівня амілазиA      
Травми, отруєння, процедурні ускладнення
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з раниA   Судинна псевдо-аневризмаС    

A Спостерігалися під час профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

B Спостерігалися під час лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики рецидивів дуже часто у жінок віком < 55 років.

С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після ЧКВ).

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції. Оскільки частоти побічних реакцій не збільшились та не було ідентифіковано нових побічних реакцій дані дослідження COMPASS не було включено для розрахунку частоти у даній таблиці.

Інформація щодо окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування препарату Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальні наслідки) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/ Лікування кровотечі»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторний контроль показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч і визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/ Ризик розвитку кровотеч»). Можливе збільшення інтенсивності та/або тривалості менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні препарату Ксарелто® повідомлялося про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дають змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 1 або 4 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Віа Делле Гроане, 126–20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, гіпромелоза 15 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою по 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутником та цифрою 15 з одного боку та хрестовидним написом BAYER — з іншого;

таблетки, вкриті оболонкою по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-червоного кольору з трикутником та цифрою 20 з одного боку та хрестовидним написом BAYER — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан — високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ (тромбозу глибоких вен), ТЕЛА (тромбоемболії легеневої артерії) і профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на добу або від 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек, а для дози 20 мг ривароксабану раз на добу (через 18–30 годин після прийому таблетки) — від 13 до 20 с.

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95–процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 1–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 с у пацієнтів, які отримували по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16–36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів, які отримують лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаються від 12 до 26 с, у хворих із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які отримують лікарський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу — від 12 до 26 с.

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь

Клінічна програма досліджень лікарського засобу Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності застосування Ксарелто® для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

В базовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти, частина з яких отримувала Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв — 15 мг один раз на добу), інша частина — варфарин з титруванням до цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0). Середня тривалість лікування становила 19 місяців, а найдовша тривалість лікування — до 41 місяця. 34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11,4% приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу, у тому числі аміодарон.

Ксарелто® не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія за межами центральної нервової системи). Серед пацієнтів, які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71% на рік) розвинулися на ривароксабані та 241 (2,16% на рік) — на варфарині (відношення ризиків (ВР) 0,79; 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,66–0,96; Р < 0,001 за показником «не поступається»). Серед усіх пацієнтів первинні явища визначалися у 269 пацієнтів, які приймали ривароксабан (2,12% на рік), та 306 пацієнтів, які приймали варфарин (2,42% на рік) (ВР 0,88; 95% ДІ, 0,74–1,03; Р < 0,001 за показником «не поступається»; р = 0,117 за показником «перевершує»). Результати за вторинними кінцевими точками, що досліджувались в ієрархічному порядку під час ІТТ аналізу, наведено в таблиці 1.

Серед пацієнтів з групи, яка лікувалась варфарином, показник МНВ знаходився в межах терапевтичного діапазону (2,0 — 3,0) в середньому 55% часу (медіана 58%; інтерквартильний діапазон: від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялась в залежності від показника періоду у терапевтичному діапазоні в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в квартилях однакового розміру (Р = 0,74 для взаємодії). В межах найвищого квартилю відповідно до значень в центрі, відношення ризиків для ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,74 (95% ДІ; 0,49–1,12).

Частота подій основного показника безпеки (масивні та немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібною в обох групах лікування (див. таблицю 2).

Таблиця 1. Показники ефективності за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідження Аналіз ефективності у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, залежно від призначеного лікування
Терапевтична доза Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю — 15 мг 1 раз на добу)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Відношення ризиків (95% ДІ) р-значення, аналіз за показником «перевершує»
Інсульт та системна емболія за межами ЦНС 269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74–1,03)

0,117

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС та смерть від судинних захворювань 572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84–1,05)

0,265

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС, смерть від судинних захворювань та інфаркт міокарда 659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83–1,03)

0,158

Інсульт 253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Системна емболія за межами ЦНС 20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42–1,32)

0,308

Інфаркт міокарда 130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72–1,16)

0,464

Таблиця 2. Показники безпеки за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідження Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердьа)
Терапевтична доза Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю —

15 мг 1 раз на добу)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Відношення ризиків (95% ДІ) р-значення
Масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі 1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11)

0,442

Масивні кровотечі 395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90–1,20)

0,576

Летальні випадки внаслідок кровотечі* 27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31–0,79)

0,003

Крововилив у критичний орган* 91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53–0,91)

0,007

Внутрішньочерепний крововилив* 55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47–0,93)

0,019

Зниження рівня гемоглобіну* 305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03–1,44)

0,019

Гемотрансфузія 2 або більше одиниць еритроцитарної маси чи цільної крові* 183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01–1,55)

0,044

Немасивна клінічно значуща кровотеча 1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96–1,13)

0,345

Летальні випадки з будь-яких причин 208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70–1,02)

0,073

а) Популяція з вивчення безпеки (під час лікування).

* Умовно значуще явище.

Додатково до дослідження ІІІ фази ROCKET AF було проведено проспективне неконтрольоване післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XANTUS) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи тромбоемболічні явища та серйозні кровотечі. Для вивчення клінічної практики попередження інсульту та системної емболії поза межами центральної нервової системи (ЦНС) у дослідження було включено 6785 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. У дослідженні XANTUS середній бал за шкалою оцінки ризику інсульту (CHADS2) становив 2,0, середній бал за шкалою оцінки ризику кровотеч (HAS-BLED) також становив 2,0, тоді як у дослідженні ROCKET AF середні бали за CHADS2 та HAS-BLED становили відповідно 3,5 та 2,8. Серйозні кровотечі у дослідженні XANTUS спостерігалися у 2,1 випадку на 100 пацієнто-років. Летальні кровотечі спостерігалися у 0,2 випадку на 100 пацієнто-років та внутрішньочерепні кровотечі — у 0,4 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт або системна емболія (ЦНС) була зафіксована у 0,8 випадку на 100 пацієнто-років. Такі спостереження у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

Пацієнти, які проходять процедуру кардіоверсії

Проводилось проспективне рандомізоване відкрите багатоцентрове пошукове дослідження з маскуванням критеріїв оцінки (X-VERT), в якому взяли участь 1504 пацієнти (що раніше лікувалися пероральними антикоагулянтами або не отримували в минулому такої терапії) з неклапанною фібриляцією передсердь та запланованою процедурою кардіоверсії, в якому порівнювалась ефективність ривароксабану та скоригованої дози антагоністу вітаміну К (рандомізація у співвідношенні 2:1) для попередження серцево-судинних ускладнень.

Застосовувалась кардіоверсія під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо–КГ) (1–5 днів попереднього лікування) або традиційна кардіоверсія (щонайменше три тижні попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (комбінація інсульту, транзиторної ішемічної атаки, системної емболії за межами ЦНС, інфаркту міокарду та смерті внаслідок серцево-судинної патології) відмічалось у 5 (0,5%) пацієнтів з групи, що отримувала ривароксабан (n = 978), та у 5 (1,0%) пацієнтів з групи, що лікувалась антагоністом вітаміну К (n = 492; відносний ризик 0,50; 95% ДІ 0,15–1,73; модифікована популяція пацієнтів, яким було призначене лікування). Явища первинної точки безпеки (масивні кровотечі) спостерігались у 6 (0,6%) і 4 (0,8%) пацієнтів, відповідно, в групах лікування ривароксабаном (n = 988) та антагоністом вітаміну К (n = 499) (відносний ризик 0,76; 95% ДІ 0,21–2,67; вибірка для оцінки безпеки). В цьому пошуковому дослідженні при проведенні кардіоверсії ефективність та безпека виявились співставними в групах лікування ривароксабаном і антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли перкутанне коронарне втручання (ПКВ) із встановленням стента

Було проведено рандомізоване відкрите мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) за участю 2124 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента при первинному атеросклеротичному захворюванні, з метою порівняння безпеки застосування двох режимів ривароксабану та одного режиму АВК. Пацієнти були рандомізовано розподілені на групи за режимами терапії у співвідношенні 1:1:1 із загальною тривалістю терапії 12 місяців. Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі виключалися із дослідження.

Група 1 застосовувала ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) в комбінації з інгібітором рецепторів P2Y12. Група 2 застосовувала ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 раз на добу у комбінації з ПАТТ [подвійна антитромбоцитарна терапія, наприклад клопідогрель у дозі 75 мг (або альтернативний інгібітор рецепторів P2Y12) з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (АСК)] протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванням ривароксабану 15 мг (або 10 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) 1 раз на добу у комбінації з низькою дозою АСК. Група 3 застосовувала індивідуально підібрану дозу АВК у комбінації з ПАТТ протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванням індивідуально підібраної дози АВК у комбінації з низькою дозою АСК.

Первинна кінцева точка безпеки — клінічно значуща кровотеча спостерігалася у 109 (15,7%), 117 (16,6%) та 167 (24,0%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (ВР 0,59; 95% ДІ 0,47–0,76; p<0,001 та ВР 0,63; 95% ДІ 0,50–0,80; p<0,001 відповідно). Вторинна кінцева точка (комбінація серцево-судинних подій, серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту) спостерігалася у 41 пацієнта (5,9%), 36 (5,1%) та 36 (5,2%) у групі 1, групі 2 та групі 3 відповідно. Кожен з режимів застосування ривароксабану асоціювався зі значним зниженням ризику клінічно значущих кровотеч порівняно з режимом АВК у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента.

Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки. Дані щодо ефективності (включаючи тромбоемболічні явища) для цієї популяції обмежені.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Програма клінічних досліджень Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто® як лікарського засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension та EINSTEIN CHOICE) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень EINSTEIN DVT і EINSTEIN PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні EINSTEIN DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

У дослідженні EINSTEIN PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

В якості первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥ 2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.

У дослідженні EINSTEIN Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, що завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ксарелто® у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.

У дослідженнях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE та EINSTEIN Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ (венозної тромбоемболії), з клінічними проявами визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні EINSTEIN CHOICE вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА або нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Лікарський засіб Ксарелто® у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні EINSTEIN DVT (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/ антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р < 0,0001) (за показником «не поступається»); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 (за показником «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ: 0,47–0,95), номінальне значення р = 0,024] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3% часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/ антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,932 для взаємодії). В межах найвищого терциля відповідно до центру співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN DVT

Популяція дослідження 3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен
Терапевтичні дози та тривалість Ксарелто®а

3, 6 або 12 місяців

N = 1 731

Еноксапарин/антагоніст вітаміну К3, 6 або 12 місяців

N = 1 718

Симптомна рецидивуюча ВТЕ* 36

(2,1%)

51

(3,0%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 20

(1,2%)

18

(1,0%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ 14

(0,8%)

28

(1,6%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ 1

(0,1%)

0
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 4

(0,2%)

6

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 139

(8,1%)

138

(8,1%)

Масивні кровотечі 14

(0,8%)

20

(1,2%)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього — антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 («перевершує»).

У дослідженні EINSTEIN PE (див. таблицю 4) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р = 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684)). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95% ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р = 0,0275]. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63% часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57%, 62% і 65% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/ антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД у центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,082 для взаємодії). В межах найвищого терциля відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95% ДІ: 0,277–1,484).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном (10,3% (249/2412)), ніж в групі, що отримувала еноксапарин/ антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/ антагоніста вітаміну К [2,2% (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95% ДІ: 0,308–0,789).

Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN РЕ

Популяція дослідження 4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість Ксарелто®а

3, 6 або 12 місяців

N = 2419

Еноксапарин/ антагоніст вітаміну К3, 6 або 12 місяців

N = 2413

Симптомна рецидивуюча ВТЕ* 50

(2,1%)

44

(1,8%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 23

(1,0%)

20

(0,8%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ 18

(0,7%)

17

(0,7%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ 0 2

(<0,1%)

Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 11

(0,5%)

7

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 249

(10,3%)

274

(11,4%)

Масивні кровотечі 26

(1,1%)

52

(2,2%)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього — антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684).

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень EINSTEIN DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ EINSTEIN DVT та EINSTEIN РЕ

Популяція дослідження 8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість Ксарелто®а

3, 6 або 12 місяців

N = 4150

Еноксапарин/ антагоніст вітаміну К3, 6 або 12 місяців

N = 4131

Симптомна рецидивуюча ВТЕ* 86

(2,1%)

95

(2,3%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 43

(1,0%)

38

(0,9%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ 32

(0,8%)

45

(1,1%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ 1

(<0,1%)

2

(<0,1%)

Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 15

(0,4%)

13

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча 388

(9,4%)

412

(10,0%)

Масивні кровотечі 40

(1,0%)

72

(1,7%)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього — антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186).

Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р = 0,0244].

У дослідженні EINSTEIN Extension (див. таблицю 6) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто® по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто® по 20 мг на добу, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN Extension

Популяція дослідження 1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії
Терапевтичні дози та тривалість Ксарелто®а

6 або 12 місяців

N = 602

Плацебо

6 або 12 місяців

N = 594

Симптомна рецидивуюча ВТЕ* 8

(1,3%)

42

(7,1%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 2

(0,3%)

13

(2,2%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ 5

(0,8%)

31

(5,2%)

Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 1

(0,2%)

1

(0,2%)

Масивні кровотечі 4

(0,7%)

0

(0,0%)

Клінічно значущі немасивні кровотечі 32

(5,4%)

7

(1,2%)

а Ривароксабан 20 мг один раз на добу.

* р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393).

У дослідженні EINSTEN CHOICE (див. таблицю 7) лікарський засіб Ксарелто® у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто® у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.

Таблиця 7. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN CHOICE

Популяція дослідження 3396 пацієнтів з тривалою профілактикою повторного виникнення ТГВ
Терапевтичні дози Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу N = 1107 Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу N = 1127 АСК 100 мг 1 раз на добу N = 1131
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон] 349 [189–362] днів 353 [190–362] дні 350 [186–362] днів
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* 17

(1,5%)*

13

(1,2%)**

50

(4,4%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА 6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ 9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити 2

(0,2%)

0 2

(0,2%)

Симптомна рецидивуюча ВТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поза межами ЦНС 19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Масивні кровотечі 6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)

Клінічно значущі немасивні кровотечі 30

(2,7)

22

(2,0)

20

(1,8)

Симптомна рецидивуюча ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь) 23

(2,1%)+

17

(1,5%)++

53

(4,7%)

*р < 0,0001 («перевершує») Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («перевершує») Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14–0,47).

+ Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номінальне).

++ Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номінальне).

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7%, рецидивуючого ВТЕ — 1,4%, летальних випадків з усіх причин — 0,5%. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксбану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючої ВТЕ та летальних випадків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95% ДІ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95% ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 — варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12% пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7%) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3%) групи варфарину.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або кількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2–4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80–100% для таблеток по 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрація — час) або Cmax ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг.

При прийомі натще у зв’язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по 20 мг була визначена біодоступність 66%. При застосуванні Ксарелто® по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39%, порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ксарелто® по 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг 1 раз на добу натще. При прийомі під час вживання їжі фармакокінетика таблеток Ксарелто® 15 мг і 20 мг є пропорційно залежною від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30% до 40%.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29% і 56% зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини у дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і Cmax) у разі застосування ривароксабану 20 мг перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та у разі прийому цілої таблетки була порівняною. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, імовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92–95%, при цьому основними зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу — помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини — з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Особливі групи хворих.

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25%). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда — П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування — 90%) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22–535) і 32 (6–239) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ — найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт — від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Дитячий вік

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано впливу на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання.

  • Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.
  • Клінічно значуща активна кровотеча.
  • Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні на даний час або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюване), артеріовенозні мальформації, аневризма судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.
  • Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин і т. п.), похідними гепарину (фондапаринукс і т. п.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатран етексилат, апіксабан і т. п.), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонований гепарин призначається у дозах, необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда — П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).
  • Вік пацієнта до 18 років.
  • Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу), призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), що значно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно — P–gp, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/ інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів відзначене релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сmin ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50% зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто®, слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів на антифактор Ха може виявитись корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам із нирковою недостатністю, які одночасно отримують інші лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі при наявності:

  • вродженої або набутої патології згортання крові;
  • неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
  • іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);
  • судинної ретинопатії;
  • бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента

Наявні клінічні дані інтервенційного дослідження з первинною метою оцінки безпеки застосування пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента. Дані щодо ефективності для зазначеної популяції обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»). Відсутні дані щодо цієї категорії пацієнтів з інсультом/ТІА в анамнезі.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія

Не рекомендується застосовувати Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, що мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність використання Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також підвищують ризик вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування 15 мг та 20 мг ривароксабану у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетика»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта не відомий.

Вилучати епідуральний катетер, на основі загальних фармакокінетичних характеристик, слід щонайменше через подвійний період напіввиведення, тобто не раніше ніж через 18 годин для пацієнтів молодого віку та 26 годин для пацієнтів літнього віку після призначення останньої дози ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетика»). Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто® 15 мг і 20 мг слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалася. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу, ця доза також є максимальною рекомендованою дозою.

Лікування препаратом Ксарелто® слід проводити протягом тривалого часу за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно рекомендованого дозування. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого — по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати пацієнтам з ТГВ чи ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція або травма). Довгострокову терапію слід призначати пацієнтам з ТГВ чи ТЕЛА, що не пов’язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА, з ускладненими супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосування лікарського засобу Ксарелто® 10 мг один раз на добу, з метою профілактики може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто® 20 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

  Період Режим дозування Загальна добова доза
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА 1–21 день 15 мг двічі на добу 30 мг
22 день і далі 20 мг один раз на добу 20 мг
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців 10 мг один раз на добу

або

20 мг один раз на добу

10 мг

або 20 мг

У разі пропуску прийому таблетки Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг лікарського засобу двічі на добу (1–21 день) пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У випадку пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на добу пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто® з метою профілактики інсульту та системної емболії необхідно припинити терапію антагоністами вітаміну К і починати застосування Ксарелто®, коли показник міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) становитиме ≤ 3.

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування Ксарелто® слід починати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К антагоніст вітаміну К слід починати приймати одночасно з Ксарелто® і продовжувати одночасний прийом, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) рекомендовані наступні схеми дозування:

  • для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»);
  • для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: протягом перших 3 тижнів пацієнти повинні отримувати Ксарелто® по 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу. У випадку, якщо ризик розвитку кровотечі у пацієнта переважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання про зниження дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендація стосовно застосування дози 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрібна.

Хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда — П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії

Дозволяється розпочинати або продовжувати застосування Ксарелто® у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.

При проведенні кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, застосування Ксарелто® необхідно розпочати принаймні за 4 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Для всіх пацієнтів до проведення кардіоверсії потрібно отримати підтвердження того, що вони приймали Ксарелто® згідно з призначенням. Під час прийняття рішення про початок та тривалість лікування необхідно враховувати рекомендації усталених керівництв стосовно антикоагулянтної терапії у хворих, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стента

Наявний обмежений досвід застосування зниженої дози лікарського засобу Ксарелто® 15 мг 1 раз на добу [або лікарського засобу Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв)] в комбінації з інгібітором рецепторів P2Y12 максимум до 12 місяців пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які потребують застосування перорального антикоагулянту та перенесли ПКВ із встановленням стента (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетки лікарського засобу Ксарелто® 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто® 15 мг чи 20 мг у подрібненому стані лікарський засіб у вказаному вигляді необхідно приймати у безпосередньому зв’язку з введенням їжі.

Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонду у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто®. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто® 15 мг або 20 мг у подрібненому стані, лікарський засіб у вказаному вигляді необхідно ввести через зонд одразу після ентерального харчування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто® у дітей до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу дітям до 18 років.

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні лікарського засобу у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. коротку характеристику препарату андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Безпека застосування ривароксабану вивчалась в 13 дослідженнях фази ІІІ з участю 53103 пацієнтів, які отримували ривароксабан (див. таблицю 8).

Таблиця 8. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування у дослідженнях фази ІІІ

Показання Кількість пацієнтів* Загальна добова доза Максимальна тривалість лікування
Попередження венозного тромбоемболізму (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів 6 097 10 мг 39 днів
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих 3 997 10 мг 39 днів
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидивів 6 790 День 1–21: 30 мг

День 22 і надалі: 20 мг

Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг

21 місяць
Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь 7 750 20 мг 41 місяць
Попередження атеротромботичних явищ у пацієнтів після ГКС 10 225 5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або у комбінації з АСК та клопідогрелем чи тиклопідином 31 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА 18 244 5 мг одночасно з АСК або 10 мг 47 місяців

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побічних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5%) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8%).

Таблиця 9. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом дослідження фази ІІІ

Показання Будь-яка кровотеча Анемія
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів 6,8% пацієнтів 5,9% пацієнтів
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів 12,6% пацієнтів 2,1% пацієнтів
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидиву 23% пацієнтів 1,6% пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь 28 на 100 пацієнто-років 2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) 22 на 100 пацієнто-років 1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА 6,7 на 100 пацієнто-років 0,15 на 100 пацієнто-років**

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

Нижче у таблиці 10 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні лікарського засобу Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації систем органів (MedDRA). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000 — <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

Таблиця 10. Усі побічні реакції, відмічені у пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді*

Часто Нечасто Поодинокі Дуже рідко Частота невідома
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри) Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)A, тромбоцитопенія      
Порушення з боку імунної системи
  Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк   Анафілактичні реакції включаючи анафілактичний шок  
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення, головний біль Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан      
Порушення з боку органів зору
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)        
Серцеві порушення
  Тахікардія      
Судинні порушення
Артеріальна гіпотензія, гематома        
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітини
Носова кровотеча, кровохаркання        
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запорA, діарея, блюванняA Сухість у роті      
Гепатобіліарні порушення
Підвищення рівня трансаміназ Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази кровіA, підвищення рівня гаммаглутаміл-трансферази (ГГТ)A Жовтяниця, підвищення рівня кон’югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження)    
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи Кропив’янка   Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром  
Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини
Біль у кінцівкахA Гемартроз Крововиливи у м’язи   Компартмент-синдром внаслідок кровотечі
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)       Ниркова недостат-ність/ гостра ниркова недостатність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфузію
Системні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування лікарського засобу
ГарячкаA, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію) Погане самопочуття (включаючи нездужання) Локалізований набрякA    
Результати аналізів
  Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)A , підвищення рівня ліпазиA, підвищення рівня амілазиA      
Травми, отруєння, процедурні ускладнення
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з раниA   Судинна псевдо-аневризмаС    

А Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

В Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.

С Відзначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору побічних реакцій. Оскільки частота побічних реакцій не збільшилась та не було ідентифіковано нових побічних реакцій дані дослідження COMPASS не було включено для розрахунку частоти у даній таблиці.

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 15 мг:

по 14 таблеток у блістері, по 1 (14×1) або 3 (14×3) блістери у картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 20 мг:

по 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 (14×2) або 10 (10×10) блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Діагнози, при яких застосовують КСАРЕЛТО

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Ціни на КСАРЕЛТО в містах України

Вінниця 896.85 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, вул. Київська, 51, тел.: +380432550303814.95 грн./уп.

Дніпро 893.48 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Дніпро, вул. Артековська, 19, тел.: +380673347350814.95 грн./уп.

Житомир 880.69 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, вул. Велика Бердичівська, 95, тел.: +380412430045806.95 грн./уп.

Запоріжжя 870.82 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Запоріжжя, вул. Чумаченка, 34833.99 грн./уп.

Івано-Франківск 882.8 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Івано-Франківськ, вул. Січових Стрільців, 52, тел.: +380342559348822.95 грн./уп.

Київ 895.07 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, просп. Порика Василя, 13, тел.: +380444626078822.95 грн./уп.

Кропивницький 855.7 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кропивницький, вул. Добровольского, 22А, тел.: +380522596998822.95 грн./уп.

Луцьк 901.03 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Грушевського, 31844.99 грн./уп.

Львів 885.79 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Львів, вул. Петлюри, 2, тел.: +380322928619822.95 грн./уп.

Миколаїв 911.27 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, вул. Космонавтів, 62, тел.: +380630231669838.95 грн./уп.

Одеса 913.79 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Одеса, вул. Пантелеймонівська, 70830.95 грн./уп.

Полтава 894 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Степового Фронту, 48, тел.: +380532631263838.95 грн./уп.

Рівне 893.59 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Соборна, 135, тел.: +380445486670822.95 грн./уп.

Суми 872.98 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, просп. Курський, 105, тел.: +380542774403822.95 грн./уп.

Тернопіль 892.71 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Тернопіль, вул. Хмельницького Богдана, 11, тел.: +380632296447822.95 грн./уп.

Ужгород 882.38 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +380633431752841.90 грн./уп.

Харків 881.59 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, вул. Отакара Яроша, 21, тел.: +380577730479830.95 грн./уп.

Херсон 895.59 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Херсон, просп. Ушакова, 77, тел.: +380676575590874.00 грн./уп.

Хмельницький 886.14 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Хмельницький, вул. Свободи, 1А, тел.: +380682961252844.99 грн./уп.

Черкаси 896.67 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Черкаси, бульв. Шевченка Тараса, 345/10, тел.: +380676574229848.99 грн./уп.

Чернігів 873.63 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, просп. Мира, 193, тел.: +380462253352814.95 грн./уп.

Чернівці 873.43 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Чернівці, просп. Незалежності, 91, тел.: +380676944731823.99 грн./уп.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko