Гордокс (Gordox) (272511) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Апротинін - 10000 КІОД/мл

фармакодинаміка. Апротинін становить собою молекулу інгібітора протеаз широкого спектра дії, володіє антифібринолітичною активністю. Утворюючи оборотний стехіометричний комплекс фермент-інгібітор, апротинін у людини інгібує трипсин, плазмін, калікреїн у плазмі крові та тканинах, що призводить до інгібування фібринолізу.
Крім того, він інгібує контактну фазу активації згортання крові, яка є фактором запуску процесу коагуляції та стимуляції фібринолізу.
Апротинін застосовують під час операцій в умовах штучного кровообігу, оскільки він послаблює запальні реакції, що призводить до зниження потреби у трансфузії алогенної крові та зменшення крововтрати, а також до зменшення необхідності повторного дослідження середостіння з приводу кровотечі.
У пацієнтів, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, частота підвищення рівня креатиніну в плазмі крові на 0,5 мг/дл порівняно з початковим рівнем була достовірно вищою в осіб, які отримали повну дозу апротиніну, порівняно з групою плацебо. У більшості випадків післяопераційне порушення функції нирок мало оборотний характер і не було серйозним; частота підвищення рівня креатиніну в сироватці крові щодо початкового рівня на ≥2 мг/дл була однаковою у групі, яка отримала повну дозу апротиніну, і в групі плацебо.
Фармакокінетика. Після в/в введення апротинін швидко розподіляється по всьому позаклітинному простору, що супроводжується швидким зниженням концентрації апротиніну у плазмі крові, Т_½ становить від 0,3 до 0,7 год. Пізніше, зокрема через 5 год після введення, настає термінальна фаза елімінації, при якій Т_½ становить від 5 до 10 год.
Плацента, імовірно, не повністю непроникна для апротиніну, проте пенетрація, очевидно, відбувається вкрай повільно.
Метаболізм, елімінація та екскреція. Молекула апротиніну в нирках під дією лізосомальних ферментів розщеплюється на коротші пептиди або амінокислоти. У людини із сечею екскретується <5% введеної дози апротиніну. Після в/в введення здоровим добровольцям апротиніну з міткою ¹³¹I від 25 до 40% позначеної речовини виділяється протягом 48 год із сечею у формі метаболітів. Ці метаболіти не мали ніякої фермент-інгібуючої активністі.
Даних щодо застосування препарату пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності ще немає, проте в осіб із порушенням функції нирок не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних змін або очевидних побічних ефектів. У зв’язку з цим спеціальної корекції дози у таких випадках не потрібно.

апротинін показаний для профілактики з метою зниження післяопераційної крововтрати і потреби у гемотрансфузії у дорослих пацієнтів, які мають високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування (тобто шунтування коронарних артерій, яке не комбінується з іншими серцево-судинними втручаннями).
Апротинін слід використовувати тільки після ретельного вивчення переваг і ризиків, а також звернути увагу на доступні альтернативні методи лікування.

перед початком введення препарату всім пацієнтам необхідно провести тест на антитіла IgG, специфічні до апротиніну (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
За винятком випадків, коли характер призначень відрізняється, для дорослих пацієнтів рекомендуються такі дозування препарату:
Тестова доза
Унаслідок ризику розвитку алергічної (анафілактичної) реакції всім пацієнтам слід ввести в/в 10 000 КІОД (калікреїн-інгібуючих одиниць) апротиніну (1 мл) як мінімум за 10 хв до введення початкової дози. Якщо початкова доза 1 мл не спричинила алергічної реакції, то можна ввести терапевтичну дозу.
Антагоністи H₁- і H₂-рецепторів можна вводити за 15 хв до проведення тесту з апротиніном. Необхідно мати в наявності обладнання для проведення стандартного термінового лікування у разі виникнення анафілактичних та алергічних реакцій.
Під час операцій на відкритому серці (з апаратом штучного кровообігу) для зниження крововтрати і потреби в гемотрансфузії.
Дозування
Після введення в наркоз (але до проведення стернотомії) рекомендується ввести навантажувальну дозу від 1 000 000 до 2 000 000 КІОД шляхом повільної в/в інʼєкції або інфузії протягом 20–30 хв. Наступні 1 000 000–2 000 000 КІОД слід вводити після включення апарату штучного кровообігу. З метою уникнення фізичної несумісності апротиніну та гепарину, який додається до р-ну первинного заповнення насоса, кожен препарат слід додавати до р-ну первинного заповнення насоса у процесі рециркуляції, для того щоб забезпечити достатнє розведення обох препаратів до того, як вони змішуються один з одним. Після початкової болюсної інфузії у високій дозі слід вводити від 250 000 до 500 000 КІОД/год шляхом безперервної інфузії до закінчення операції.
У цілому загальна кількість апротиніну, введеного протягом лікувального циклу, не повинна перевищувати 7 000 000 КІОД, що пов’язано з вмістом бензилового спирту в ін’єкційному розчині (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Апротинін для в/в введення необхідно вводити через центральний венозний катетер, який не слід використовувати для введення будь-якого іншого лікарського препарату.
Препарат можна вводити лише пацієнтам, які перебувають у положенні лежачи; введення слід проводити повільно (максимальна швидкість — 5–10 мл/хв) шляхом в/в інʼєкції або короткострокової інфузії.
Пацієнтам із порушенням функції нирок: відповідно до накопиченого на сьогодні клінічного досвіду, корекція дози не потрібна.
Застосування у пацієнтів літнього віку: відповідно до наявного на сьогодні клінічного досвіду, пацієнтам літнього віку немає потреби змінювати режим дозування.
Діти. Ефективність та безпека застосування препарату у дітей не встановлені.

гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. У пацієнтів, у яких є антитіла IgG, специфічні до апротиніну, при лікуванні апротиніном спостерігається підвищений ризик анафілаксії. У зв’язку з цим терапія апротиніном цим пацієнтам протипоказана.
Якщо проведення тестування на специфічні антитіла IgG проти апротиніну перед початком лікування неможливе, але передбачається, що пацієнт отримував лікування апротиніном протягом попередніх 12 міс, введення апротиніну протипоказане.

профіль безпеки
Безпека апротиніну була оцінена в ході понад 45 досліджень II–III фази аз участю понад 3800 пацієнтів, які отримували апротинін. Загалом у 11% пацієнтів, які отримували апротинін, розвивалися побічні реакції. Найбільшою серйозною побічною реакцією був інфаркт міокарда. Побічні реакції слід оцінювати в контексті хірургічних втручань.
Алергічні/анафілактичні реакції. У пацієнтів, які отримують апротинін вперше, розвиток алергічних або анафілактичних реакцій малоймовірний. У разі повторного введення частота розвитку алергічних (анафілактичних) реакцій може досягати 5%. При ретроспективному аналізі алергічних (анафілактичних) реакцій встановлено, що їх частота підвищується у тому разі, якщо повторне введення виконують протягом 6 міс після первинного лікування (частота становить 5% при повторній експозиції протягом 6 міс і 0,9% — при повторній експозиції після закінчення 6 міс). Крім того, при ретроспективному аналізі показано, що частота тяжких анафілактичних реакцій додатково підвищується у пацієнтів, які протягом 6 міс отримували апротинін більше 2 разів. Навіть у тому разі, якщо пацієнт добре переніс повторне лікування апротиніном, наступне введення може спричинити тяжку алергічну реакцію або у вкрай рідкісних випадках — анафілактичний шок з летальним кінцем.
Симптоми алергічних або анафілактичних реакцій:
з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія;
з боку ШКТ: нудота;
з боку дихальної системи: БА (бронхоспазм);
з боку шкіри та її придатків: свербіж, кропивʼянка, висипання.
Якщо алергічна реакція розвивається під час ін’єкції або інфузії, введення препарату необхідно негайно припинити. Слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги, у тому числі введення адреналіну, кортикостероїдів, інфузійну терапію.
Серцево-судинна система. У пацієнтів, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, не вдалося продемонструвати істотних відмінностей щодо кількості випадків інфаркту міокарда порівняно з лікуванням плацебо. У деяких дослідженнях спостерігалася тенденція до підвищення частоти інфаркту міокарда під час введення апротиніну, у той час як в інших дослідженнях, навпаки, відзначене зменшення кількості випадків інфаркту міокарда.
Оскільки завданням вищезазначених досліджень не було виявлення відмінностей у частоті розвитку інфаркту міокарда, підвищення імовірності розвитку клінічно значущих побічних ефектів не може бути статистично достовірно виключено.
Небажані ефекти, що спостерігалися протягом постмаркетингового застосування, в таблиці відзначені курсивом.
У межах окремих частотних категорій небажані реакції зазначені у порядку зниження тяжкості.

апротинін не слід застосовувати при проведенні аортокоронарного шунтування у поєднанні з іншими серцево-судинними операціями, оскільки відношення користь/ризик застосування апротиніну при проведенні інших серцево-судинних операцій не встановлено.
Лікування апротиніном може супроводжуватися порушенням функції нирок, особливо у пацієнтів з наявними ураженнями нирок. У осіб, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, встановлено, що у групі, де застосовували апротинін, спостерігалося підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг/дл порівняно з нормою (див. Фармакодинаміка). Відповідно, перед призначенням апротиніну пацієнтам із порушенням функції нирок або тим, які мають ризик ураження нирок (наприклад при одночасному лікуванні аміноглікозидами) необхідна ретельна оцінка відношення користь/ризик.
У пацієнтів, які застосовували апротинін, відзначено підвищення частоти розвитку ниркової недостатності й летальності порівняно із зіставною за віком контрольною групою, яка характеризувалася аналогічним медичним анамнезом і в якій також проводили операції на грудному відділі аорти в умовах штучного кровообігу із зупинкою кровообігу на тлі глибокої гіпотермії. У таких випадках апротинін можна призначати лише з крайньою обережністю. Необхідно проводити відповідне антикоагулянтне лікування гепарином.
Препарат містить бензиловий спирт. Бензиловий спирт може спричинити анафілактоїдні реакції.
При застосуванні апротиніну необхідна ретельна оцінка відношення користь/ризик, особливо у пацієнтів, які раніше вже застосовували апротинін (у тому числі фібриновий пломбувальний матеріал, що містить апротинін), оскільки у них може розвинутися алергічна реакція (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Хоча у більшості випадків анафілаксія розвивається після введення дозволеної дози протягом 12 міс, є окремі повідомлення про випадки, коли анафілактична реакція виникла при повторній експозиції через 12 міс. При проведенні терапії апротиніном необхідно мати в наявності засоби екстреної допомоги для лікування у разі виникнення алергічних та анафілактичних реакцій.
Усім пацієнтам, які отримують лікування апротиніном, необхідно спочатку ввести тестову дозу, для того щоб оцінити наявність схильності до алергічних реакцій (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Тестову дозу слід вводити пацієнту в операційній.
Проведення моніторингу лабораторних показників антикоагуляції при проведенні аортокоронарного шунтування
Застосування апротиніну не зменшує кількості необхідного гепарину, тому дуже важливо, щоб адекватна антикоагулянтна активність, зумовлена застосуванням гепарину, підтримувалася під час терапії апротиніном. У пацієнтів, які отримували лікування апротиніном, під час проведення операції і протягом декількох годин після операції очікується підвищення часткового тромбопластинового часу і целітактивованого часу згортання крові.
Тому показник часткового тромбопластинового часу не слід використовувати для контролю підтримки адекватної антикоагулянтної активності за допомогою гепарину. У пацієнтів, які підлягають операції аортокоронарного шунтування із застосуванням апротиніну, для підтримки адекватної антикоагулянтної активності рекомендується використати один із трьох методів: активований час згортання крові (АЧЗ), введення фіксованих доз гепарину або титрування доз гепарину (див. нижче).
При використанні АЧЗ для підтримки адекватної антикоагулянтної активності мінімальна рекомендована тривалість AЧЗ-тесту з целітом-750 с або AЧЗ тесту з каоліном-480 с за наявності апротиніну, незалежно від ефектів гемодилюції та гіпотермії.
Додаткові зауваження щодо застосування препарату в умовах штучного кровообігу
Для підтримки адекватної антикоагулянтної активності на тлі штучного кровообігу при одночасному застосуванні апротиніну рекомендується використання будь-якого з таких методів:
1. АЧЗ: не може розглядатися як стандартний тест на коагуляцію; інтерпретація результатів цього тесту залежить від наявності апротиніну. Крім того, на результати тесту впливають відмінності, пов’язані з розведенням, і температура, яка використовується в умовах штучного кровообігу. Показано, що вплив апротиніну виражений меншою мірою щодо каолінового АЧЗ порівняно з АЧЗ з використанням діатомової землі (целіту). Незважаючи на різноманітність протоколів, рекомендується проводити 750-секундний тест АЧЗ з використанням діатомової землі або 480-секундний тест АЧЗ з використанням каоліну за наявності апротиніну, незалежно від ступеня гемодилюції та гіпотермії. За консультацією щодо інтерпретації результатів аналізу за наявності апротиніну необхідно звернутися до виробника реактивів для АЧЗ-тесту.
2. Введення постійних дозувань гепарину: стандартна навантажувальна доза гепарину, яка вводиться до катетеризації серця, а також кількість гепарину, яка додається до р-ну первинного заповнення апарату штучного кровообігу, мають становити не менше 350 МО/кг маси тіла. Додаткова доза гепарину визначається з урахуванням маси тіла пацієнта і тривалості втручання в умовах штучного кровообігу.
3. Титрування гепарин/протамін: на результати застосування цього методу не впливає наявність апротиніну, тому він прийнятний для вимірювання рівня гепарину. Взаємозвʼязок між дозою гепарину і відповіддю на неї слід оцінювати за допомогою титрування протаміну перед введенням апротиніну (для визначення навантажувальної дози гепарину).
Додаткову кількість гепарину можна вводити з урахуванням концентрації гепарину, яка виміряна за допомогою титрування з протаміном. Концентрація гепарину в умовах штучного кровообігу не має знижуватися нижче рівня 2,7 Од/мл (2 мг/кг) або нижче дози, визначеної при тестуванні залежності відповіді від дози гепарину, що проводився до введення апротиніну.
Після закінчення штучного кровообігу, якщо пацієнт отримував інʼєкції апротиніну, гепарин слід нейтралізувати введенням протаміну. Кількість протаміну необхідно розраховувати, виходячи з фіксованого співвідношення, яке визначається за кількістю введеного гепарину або розраховується за допомогою методу титрування протаміну.
Важливо: застосування апротиніну не знижує кількості необхідного гепарину; апротинін не можна застосовувати як гепаринзберігаючий засіб.
Кров із системи для введення апротиніну не слід використовувати для збереження трансплантата.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних не проводили. Застосування у період вагітності: результати досліджень на тваринах не свідчать про наявність тератогенного чи ембріотоксичного ефекту апротиніну. Апротинін протипоказаний у І триместр вагітності і його не слід застосовувати у ІІ та ІІІ триместр вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь перевищує очікуваний ризик. У разі розвитку серйозних небажаних реакцій (таких як анафілактичні реакції, зупинка серця тощо) і під час їх лікування при оцінці ризику і користі слід брати до уваги потенційну небезпеку нанесення шкоди плоду (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Невідомо, чи екскретується апротинін у грудне молоко. Інформація про застосування Гордоксу у період грудного годування відсутня. Однак оскільки апротинін не є біодоступним при пероральному застосуванні, будь-яка кількість препарату, що потрапила у грудне молоко, не впливатиме на організм дитини.
Адекватних і добре контрольованих досліджень, що стосуються фертильності у чоловіків або жінок, не проводили.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Препарат застосовувати лише в умовах стаціонару.

апротинін інгібує дію тромболітичних препаратів, у тому числі стрептокінази, урокінази і альтеплази (р-ТАП — рекомбінантний тканинний активатор плазміногену), причому ефект інгібування залежить від дози препарату. За необхідності можна розводити у 0,9% р-ні натрію хлориду або мінімум у 500 мл 5% р-ну глюкози. Препарат, розчинений у глюкозі, слід застосовувати у межах 4 год.
Застосування апротиніну може привести до порушення функції нирок — особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок. Застосування аміноглікозидів також підвищує ризик розвитку порушення функції нирок.
Несумісність. Апротинін слід вважати практично несумісним з іншими лікарськими засобами. Препарат не можна вводити у змішаних інфузіях. Через хімічну несумісність не можна застосовувати одночасно з кортикостероїдами, з живильними розчинами, які містять амінокислоти і жири.

симптоми передозування чи інтоксикації не описані. Специфічного антидоту не існує. Рекомендується проведення симптоматичного лікування.

при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Препарат зберігати у недоступному для дітей місці.